Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

..pdf
Скачиваний:
716
Добавлен:
14.06.2014
Размер:
5 Mб
Скачать

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 95

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

Глюкокортикоиды

Указатель описаний ЛС

Алклометазон Бетаметазон . . . . . . . . . . . . .634

Акридерм . . . . . . . . . . . . . .624 Будесонид Гидрокортизон . . . . . . . . . . .643 Гидрокортизона бутират

Латикорт . . . . . . . . . . . . . . .690 Локоид . . . . . . . . . . . . . . . .691 Дексаметазон . . . . . . . . . . . .652 Клобетазол . . . . . . . . . . . . . .684 Метилпреднизолон . . . . . . .709

Мометазон Элоком . . . . . . . . . . . . . . . .794

Мометазон/салициловая

кислота Элоком С . . . . . . . . . . . . . .795

Преднизолон . . . . . . . . . . . . .732 Триамцинолон . . . . . . . . . . .758 Флуоцинолона ацетонид . . .771 Флутиказон

Глюкокортикоиды — это наиболее часто используе мые в дерматологии препараты для базовой терапии тяжелых воспалительных заболеваний и иммуноаг рессивных состояний. В связи с подробным описанием глюкокортикоидов в других главах этой книги в дан ном разделе будет приведена информация, касающая ся только их иммуносупрессивного фармакологиче ского эффекта и относящихся к иммунной системе по бочных реакций.

Механизм действия

По механизму действия глюкокортикоиды можно от нести к низкоселективным иммуносупрессантам, т.к., помимо подавления функционирования иммунной си стемы, они также обладают противовоспалительным эффектом и плейотропным действием на различные пути метаболизма. Несмотря на это, сегодня глюко кортикоиды считаются «золотым стандартом» в им муносупрессивной терапии. Фармакодинамическая и клиническая эффективность препаратов глюкокор тикоидов служит эталоном, с которым сравниваются уже известные или вновь открываемые иммуноде прессанты.

Множественность эффектов глюкокортикоидов свя зана с широким распространением специфических ре цепторов для этих веществ в клетках различных орга нов и тканей. Как и для других стероидов, рецепторы для глюкокортикоидов являются внутриклеточными белками, обладающими способностью напрямую свя зываться с промоторными или ингибиторными регио нами генов и регулировать их экспрессию.

На молекулярном уровне иммуносупрессивное дейст вие глюкокортикоидов реализуется через прямое по давление транскрипции генов ряда цитокинов (ИЛ 1—6, ИЛ 8, ИЛ 11—13, ФНО α, ИФН, гранулоцитарно мак рофагальный колониестимулирующий фактор, хемо кины) и молекул адгезии (ICAM 1, Е селектин). Нару шение продукции регуляторных и эффекторных цито кинов, а также экспрессии молекул, обеспечивающих взаимодействие иммунокомпетентных клеток, приво дит к нарушению регуляции иммунного ответа и, как следствие, к его незавершенности или полной блокаде. Ингибирующее действие глюкокортикоидов распрост раняется на продукцию Тх1 (ИФН и ИЛ 2) и Тх2 ци токинов (ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 6), т.е. эти препараты способ ны угнетать как гуморальный, так и клеточный иммун

95

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 96

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ный ответ. Кроме того, за счет ингибирова ния продукции цитокинов, регулирующих различные фазы иммунного ответа, ГКС одинаково эффективно блокируют иммун ный ответ на любой стадии его развития.

Второй механизм, объясняющий имму носупрессивное действие глюкокортикои дов, это усиление продукции в клетках эн донуклеаз — специфических ферментов, способных фрагментировать нативные мо лекулы ДНК. Активация эндонуклеаз яв ляется центральным событием поздних этапов апоптоза, или физиологической за программированной гибели клеток. В соот ветствии с этим прямым следствием дей ствия глюкокортикоидов будет гибель большого количества клеток, и в частности лейкоцитов. Индуцированный глюкокор тикоидами апоптоз затрагивает мононук леарные клетки (лимфоциты и моноциты), базофилы, эозинофилы и тучные клетки. Клинически апоптогенный эффект глюко кортикоидов будет проявляться как соот ветствующие виды цитопений. Действие глюкокортикоидов на нейтрофилы имеет противоположный характер, т.е. под влия нием этих препаратов апоптоз нейтрофи лов угнетается, а продолжительность их жизни (циркуляции) возрастает (нейтро филез). Однако глюкокортикоиды вызыва ют резкое снижение функциональной ак тивности нейтрофилов. Например, под влиянием глюкокортикоидов нейтрофилы теряют способность покидать кровоток (угнетение миграции) и проникать в очаги воспаления. Необходимо отметить, что апоптогенный эффект глюкокортикоидов распространяется не только на активиро ванные иммунокомпетентные клетки, но и на покоящиеся клетки, не участвующие в данный момент в иммунном ответе.

Место в терапии

Глюкокортикоиды являются базовыми па тогенетическими средствами для терапии

атопических, аутоиммунных заболеваний и других видов иммуноагрессии. В дерма тологии высокая эффективность глюко кортикоидов как иммуносупрессантов до казана при лечении атопического дермати та, ревматоидных заболеваний с кожными проявлениями, псориазе, аутоиммунных болезнях соединительной ткани и т.д.

Глюкокортикоиды хорошо сочетаются с другими типами иммуносупрессантов. В частности, при низкой эффективности или неэффективности глюкокортикоидов иммуносупрессивная терапия может быть дополнена комбинацией глюкокор тикоидов с цитостатиками (азатиоприн, метотрексат) или с ЦсА.

Среди других областей применения, имеющих отношение к иммуносупрес сивному эффекту глюкокортикоидов, следует отметить трансплантологию, где они широко применяются для пре дотвращения реакции отторжения трансплантата.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения

С точки зрения иммунной системы од ним из основных побочных эффектов ГКС терапии являются вторичные имму нодефициты, которые клинически прояв ляются как предрасположенность к ви русным, бактериальным и паразитарным инфекциям. Кроме того, на фоне дли тельных курсов глюкокортикоидов в средних и высоких дозах часто наблюда ется хронизация инфекционных заболе ваний, прогрессирование оппортунисти ческих инфекций и активизация услов но патогенной флоры. В связи с этим од ним из важнейших противопоказаний при назначении глюкокортикоидов явля ется наличие системных бактериальных и в особенности вирусных (герпетиче ских) инфекций.

96

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 97

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

Цитостатики

Указатель описаний ЛС

Азатиоприн . . . . . . . . . . . . . .621 Метотрексат . . . . . . . . . . . . .713 Циклофосфамид . . . . . . . . . .787

Цитостатические препараты относятся к наиболее не селективным иммунодепрессантам. Они эффективны в отношении любых быстропролиферирующих клеток. В соответствии с этим использование цитостатиков для терапии иммунопатологических состояний сопровож дается многочисленными побочными эффектами. Сре ди всего имеющегося в настоящее время разнообразия цитостатиков в дерматологии прочно закрепились 3 препарата: азатиоприн (пуриновый аналог), мето трексат (антагонист фолиевой кислоты) и циклофос фамид (алкилирующий агент).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Как уже обсуждалось в «Физиологии иммунного отве та в коже», необходимым этапом при развитии иммун ного ответа является размножение Аг специфических лимфоцитов, которому предшествует значительная активация синтетического метаболизма в этих клет ках. Именно блокада этих процессов в течение иммун ного ответа обусловливает успешное применение ци тостатиков в качестве иммунодепрессантов. Все 3 вы шеупомянутых цитостатика обладают выраженным антипролиферативным эффектом в отношении раз множающихся лимфоцитов и, таким образом, препят ствуют формированию Аг специфических клонов клеток эффекторов.

Вместе с тем молекулярные мишени и механизмы действия для азатиоприна, метотрексата и циклофос фамида отличаются.

Азатиоприн относится к классу антиметаболитов. После биотрансформации образующийся из азатио прина 6 меркаптопурин выступает в роли «ложного основания» за счет структурного сходства с аденином, гипоксантином и гуанином. Он встраивается в нуклеи новые кислоты и блокирует репликацию, транскрип цию и трансляцию. Наиболее чувствительны к азатио прину Тэ. Угнетение гуморального иммунного ответа (В лимфоциты) происходит в основном за счет инак тивации Тх. Препарат подавляет активность киллер ных клеток.

Механизм действия метотрексата зависит от дозы препарата. В средних и высоких дозах (100— 200 мг/нед) он обладает выраженным антипролифера тивным действием на лимфоциты, в низких (5— 20 мг/нед) — иммуномодулирующим. В средних и вы

97

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 98

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

соких концентрациях метотрексат, явля ясь антагонистом фолиевой кислоты, специфически блокирует активность де гидрофолатредуктазы. В результате в клетках происходит нарушение метабо лизма пуриновых оснований и аминокис лот (серина и метионина). В свою очередь, это вызывает угнетение синтеза нуклеи новых кислот и белков, что в дальнейшем приводит к нарушению пролиферации клеток. Наиболее чувствительны к цито токсическому действию метотрексата Т лимфоциты.

При использовании низких доз концен трация метотрексата является явно не достаточной для полной блокады дегид рофолатредуктазы. Считается, что им муномодулирующий эффект препарата развивается за счет внутриклеточного метаболизма метотрексата, важнейшим этапом которого является полиглютами нирование. Мишенью для глютаминиро ванных производных метотрексата слу жат т.н. дистальные фолат зависимые ферменты (тимидилатсинтетаза, рибо нуклеотидтрансаминаза) и ферменты, контролирующие синтез полиаминов. На

уровне иммунной системы изменения активности ферментов проявляются в серии эффектов:

ингибирование ответа клеток на ИЛ 1, ИЛ 6 и ФНО при неизменном уровне продукции этих цитокинов (блокада ре цепторов или путей внутриклеточной передачи сигнала);

уменьшение продукции ИЛ 10;

индукция апоптоза лимфоцитов (пре имущественно Т клеток);

супрессия функций В клеток, и в част ности, угнетение синтеза Ig;

активация естественных киллеров. Кроме того, ряд низкодозовых эффектов метотрексата может рассматриваться как противовоспалительные. К ним отно сятся:

нарушение хемотаксиса нейтрофилов в очаг воспаления и их адгезии к эндоте лию;

ингибирование высвобождения про стагландина Е2;

снижение синтеза и высвобождения ги стамина.

Активные метаболиты циклофосфамида имеют 2 полифункциональные хлорэти ловые группы, которые способны соеди няться с различными боковыми группами в составе нуклеиновых кислот и белков с образованием ковалентных сшивок (ал килирование). Сшивки в нуклеиновых кислотах приводят к остановке деления и гибели клеток через нарушение процес сов трансляции, транскрипции и репли кации. Алкилирование белков циклофос фамидом вызывает угнетение функций покоящихся иммунокомпетентных кле ток, предотвращая их активацию и вхож дение в иммунный ответ. Этот второй эф фект проявляется при дозах препарата, более низких по сравнению с антипроли феративными. В лимфоциты чувстви тельнее к действию циклофосфамида, чем Тх. Самыми устойчивыми к цитоста тику являются Тэ.

Фармакокинетика

Все препараты имеют таблетированные формы и наиболее часто принимаются внутрь. Кроме того, метотрексат и цикло фосфамид могут вводиться парентераль но (в/в или в/м). Препараты хорошо вса сываются из ЖКТ, биодоступность зави сит от пути введения и составляет более 50% (табл. 7.3).

Все 3 препарата являются пролекарст вами и подвергаются пресистемному ме таболизму в печени. В результате из аза тиоприна и метотрексата образуется по одному активному метаболиту. Циклофо сфамид подвергается биотрансформации с образованием 7 продуктов, 4 из которых обладают алкилирующей активностью. Активирующий метаболизм цитостати ков проходит в несколько этапов. Первая порция препарата, попадающая при вса сывании из ЖКТ в портальный кровоток, метаболизируется сразу. Другая часть препарата, попавшая в системный крово ток, минуя печень, метаболизируется в течение следующих 24 ч.

Распределяются препараты и их метабо литы достаточно равномерно. Они хорошо проходят через цитоплазматические мем

98

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 99

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

Таблица 7.3. Некоторые фармакокинетические параметры иммуносупрессорных цитостатиков

Препарат

Активный

Био,

Связывание

Тmax, ч

Т1/2, ч

 

метаболит

доступность, %

с белками, %

 

 

 

 

 

 

 

 

Азатиоприн

6 меркаптопурин

30

1—2

5

Метотрексат

Полиглютаминовая

≈50

50

0,5—2

2—15

 

форма

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Циклофос

4 гидроксицикло

75—90

12—14

2—3

4—7

фамид

фосфамид, альдо

 

 

 

 

 

фосфамид, азотный

 

 

 

 

иприт, фосфамид иприта

браны и могут накапливаться внутри кле ток. Все 3 цитостатика проникают в груд ное молоко. Препараты в основном выво дятся почками в виде метаболитов. Неболь шая часть экскретируется с желчью.

Место в терапии

Долгое время в дерматологии основным показанием для цитостатиков считались опухолевые заболевания и псориаз, при котором эти препараты использовались в качестве антипролиферативных средств в отношении бесконтрольно раз множающихся кератиноцитов. По мере накопления данных об иммуносупрес сивном действии цитостатиков спектр патологий, где показано назначение этих препаратов, непрерывно расши ряется. Сегодня иммуносупрессивная активность цитостатиков используется для терапии иммунокомплексных и ау тоиммунных кожных заболеваний (пу зырчатка, некоторые заболевания со единительной ткани), ревматоидных заболеваний с кожными проявлениями (системная красная волчанка, склеро дермия, дерматомиозит), Т клеточных кожных лимфом, атопического дерма тита. Учитывая особую опасность, при менение этих препаратов ограничива ется особо тяжелыми случаями, когда имеется резистентность к другим ви дам патогенетической терапии, и в ча стности к лечению ГКС. По силе имму носупрессивный эффект цитостатиков

является равнозначным или превыша ет эффект ГКС.

Другие области применения:

онкология (стандартная курсовая хи миотерапия);

трансплантология (в комбинации с ГКС и ЦсА для предотвращения отторже ния трансплантата);

ревматология (лечение ГКС устойчи вых тяжелых форм заболеваний);

прочие (тяжелые формы хронических воспалительных заболеваний неауто иммунной природы).

Побочные эффекты

Большая часть серьезных побочных эф фектов цитостатиков связана с их анти пролиферативным действием, которое распространяется на все виды быстро размножающихся клеток. Как следствие, при терапии этими препаратами в тка нях, требующих постоянного обновления (костный мозг, эпителий ЖКТ, репродук тивная система и т.д.), происходят серьез ные нарушения. Со стороны ЖКТ типич ными побочными эффектами являются анорексия, тошнота, рвота, реже диарея. При длительных курсах дополнительно развиваются язвенный стоматит, гинги вит и другие виды воспалительных про цессов в слизистых оболочках. При тера пии цитостатиками со стороны системы кроветворения наблюдается миелосу прессия, которая проявляется в виде лей копении, тромбоцитопении и анемии, ме

99

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 100

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

галобластного эритропоэза, макроцитоза и гемолитической анемии (редко). В ре продуктивной системе терапия цитоста тиками приводит к олигоспермии, дисме норее и тератогенным эффектам в отно шении плода.

Со стороны иммунной системы побоч ные явления проявляются как абсолют ная Т и В клеточная лимфопения и вы раженный вторичный иммунодефицит. При пролонгированных курсах лечения цитостатиками клиническими проявле ниями иммунодефицитов будут прогрес сирующие вирусные, бактериальные и грибковые инфекции различной локали зации (пневмонии, фурункулез, герпес, гепатит). Высока вероятность возникно вения опухолей, в особенности резистент ных к данному цитостатику.

Вторая группа побочных эффектов свя зана с внутриклеточным накоплением метаболитов цитостатиков и проявляется в виде различной по интенсивности (дозо зависимой) токсичности. Первое место по частоте среди таких эффектов занимают аллергические реакции (анафилаксия, лихорадка, озноб, сыпь, крапивница). Кроме того, токсические проявления час то возникают со стороны печени (гепато токсичность, перипортальный некроз, цирроз и т.д.), почек (нефропатия, азоте мия, гематурия, цистит, почечная недо

статочность и т.д.) и ЦНС. Среди других часто встречающихся побочных эффек тов следует отметить алопецию.

При низкодозовой терапии метотрекса том большинство описанных побочных реакций не встречается. Наиболее серь езным нежелательным эффектом явля ется гепатотоксичность.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями при терапии цито статиками являются гиперчувствитель ность, печеночная или почечная недоста точность, беременность и тяжелые ин фекции.

Учитывая, что цитостатики относятся к высокотоксичным сильнодействующим препаратам, вызывающим множествен ные побочные эффекты, их назначение и проведение курса лечения возможно только под контролем врача, имеющего опыт иммуносупрессивной терапии. В процессе лечения необходимо прово дить мониторинг лабораторных показате лей крови и иммунной системы.

В промежутках между курсами цито статиков пациентам желательно прово дить иммунореабилитацию с использова нием иммуностимуляторов.

100

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 101

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

Фотосенсибилизаторы и иммуносупрессивная фотохимиотерапия

Указатель описаний ЛС

Метоксален** 5 метоксипсорален* 8 метоксипсорален*

Несмотря на более чем 5000 летнюю историю, имму носупрессивная фотохимиотерапия относится к са мым современным способам лечения в дерматологии. Наиболее популярным среди методов фотохимиоте рапии является ПУФА терапия. Принцип ПУФА те рапии заключается в пероральном (системном) или наружном (местном) введении лекарственных препа ратов (П псоралены) с последующим локальным об лучением кожи пациента длинноволновым УФ све том спектра А (УФА). Псоралены (фурокумарины) — это вещества растительного происхождения, пред ставляющие собой продукт конденсации фурана и кумарина. В настоящее время известно несколько со тен природных и синтетических фурокумаринов, 3 из которых применяются в дерматологической практи ке: метоксален, 5 метоксипсорален и 8 метоксипсо рален.

Механизм действия и фармакологические эффекты

При отсутствии воздействия УФ светом (320—400 нм) фурокумарины неактивны. В процессе облучения они подвергаются серии превращений с образованием ко роткоживущих высокореактогенных фотопродуктов, состав которых до настоящего времени неизвестен. Эф фекты фотопродуктов можно разделить на 2 категории.

Во первых, они способны взаимодействовать с нук леотидами в составе ДНК и индуцировать образование ковалентных сшивок. В этом отношении механизм действия фотопродуктов фурокумаринов аналогичен описанному ранее антипролиферативному действию иммуносупрессивных цитостатиков. Антипролифера тивный эффект фотопродуктов неспецифичен и за трагивает все пролиферирующие клетки в месте об лучения.

Во вторых, как было продемонстрировано в по следние 10 лет, фотопродукты фурокумаринов сни жают активность иммунокомпетентных клеток в ко же, включая АПК и в особенности Аг специфические Тэ. Точный молекулярный механизм этого эффекта остается неизвестным. Однако экспериментальные данные позволяют заключить, что иммуносупрессив ный эффект фурокумаринов реализуется, с одной стороны, за счет изменения баланса про (ИЛ 1,

101

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 102

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ФНО α) и противовоспалительных (ИЛ 10,

ная терапия. Решение о ее проведении

меланоцит стимулирующий гормон аль

принимается при снижении чувстви

фа, рецепторный антагонист ИЛ 1) цито

тельности к ГКС, в качестве альтернати

кинов, а с другой стороны, за счет индук

вы цитостатикам.

ции апоптоза в активированных Т лим

 

фоцитах.

 

 

Фармакокинетика

Основной путь введения фурокумари нов при ПУФА терапии — прием внутрь. Из ЖКТ препараты быстро и до статочно полно всасываются. В сосуди стом русле фурокумарины связываются с белками. Тmax в среднем составляет 0,5—4 ч, Т1/2 — около 2 ч. Фурокумарины являются высоколипофильными веще ствами, свободно проникающими через фосфолипидный бислой цитоплазмати ческой мембраны и накапливающимися

внутри клеток. В тканях фурокумарины распределяются равномерно, преиму щественное накопление в коже остается спорным. При отсутствии облучения препараты быстро расщепляются и вы водятся в виде метаболитов почками в течение 24 ч.

Побочные эффекты

Наиболее тяжелые побочные эффекты ПУФА терапии обусловлены контактом кожи пациента с большими дозами жест кого УФ облучения. Другой причиной возникновения побочных эффектов мо жет быть токсическое действие некото рых фотопродуктов.

Побочные явления клинически прояв ляются в виде тошноты и рвоты. Со сторо ны нервной системы возможны голово кружение, нервозность, бессонница и де прессия. В месте облучения в связи с мас сированной гибелью клеток возникают эритема (вплоть до лучевого ожога) и ощущение зуда. У больных, постоянно по лучающих ПУФА терапию, наблюдается ранняя прогерия (старение) кожи, мела нодермия, онко и параонкологические заболевания.

Место в терапии

Основными показаниями для фотохимио терапии являются псориаз, красный пло ский лишай, витилиго, кожная Т клеточ ная лимфома, гнездная алопеция, атопи ческий дерматит. В литературе есть от дельные сообщения об успешном лечении с помощью фурокумаринов экзематоз ных процессов.

Значительным преимуществом ПУФА терапии по сравнению с другими видами иммуносупрессивной терапии является ее локальный характер, что позволяет избежать системных побочных эффек тов. Вместе с тем данный вид лечения имеет некоторые ограничения из за не доступности глубоких слоев кожи для облучения и невозможности точного кон троля концентрации образовавшихся фо топродуктов. Наиболее часто ПУФА — это вспомогательная или альтернатив

Противопоказания и предостережения

Основными противопоказаниями для при менения фурокумаринов являются ги перчувствительность и состояния, сопро вождающиеся повышенной фоточувстви тельностью (системная красная волчанка, порфирия, пигментная ксеродермия, аль бинизм, меланома). ПУФА терапию не рекомендуется проводить беременным и кормящим матерям, а также детям до

12лет.

Всвязи с повышением чувствительно сти наружных покровов к УФ свету за

24ч до и в течение 24 ч после приема фу рокумаринов пациенты должны избе гать контакта с солнечным светом. На протяжении этого времени и в процессе ПУФА терапии больным необходимо носить темные очки во избежание по вреждения роговицы и развития ката ракты.

102

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 103

Глава 7. Иммунодепрессанты и иммуностимуляторы (иммунофармакотерапия в дерматологии)

Взаимодействия

Фурокумарины усиливают эффекты пре паратов, вызывающих фотосенсибилиза

цию (антралит, деготь и его дериваты, гризеофульвин, фенотиазины, налидик совая кислота, хинолоны, фторхинолоны, сульфаниламиды, тетрациклины и др.).

103

Glava 7.qxd 04.02.05 15:02 Page 104

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Циклоспорин А и иммуносупрессорные макролидные антибиотики

Указатель описаний ЛС

Сиролимус

Такролимус* Циклоспорин А

ЦсА, сиролимус (рапамицин) и такролимус (FK 506) являются продуктами микроорганизмов и по характе ру действия относятся к избирательным иммуносу прессантам. Основная область применения этих пре паратов — трансплантология, где они наряду с ГКС используются для предотвращения реакции отторже ния. Однако в последние два десятилетия ЦсА и имму носупрессорные макролиды находят все более широ кое применение в дерматологии.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Несмотря на различия в строении, основной фармако логический эффект всех 3 препаратов — иммуносу прессивный. Кроме того, сиролимус обладает выра женным противогрибковым и противоопухолевым (ан типролиферативным) действиями.

Главной мишенью для ЦсА и иммуносупрессорных макролидов являются активированные Т лимфоциты. Эти препараты свободно проникают через цитоплаз матическую мембрану и связываются в цитоплазме со специфическими для Т клеток белками, получивши ми название иммунофиллины.

В дальнейшем механизмы действия ЦсА и такроли муса совпадают, а эффект сиролимуса несколько от личается. В результате взаимодействия ЦсА и такро лимуса с иммунофиллинами происходит блокада кальций зависимого пути внутриклеточной передачи сигнала, идущего с Аг распознающих и/или вспомога тельных рецепторов Т клеток. В связи с тем, что каль ций зависимый путь передачи сигнала играет ключе вую роль в экспрессии гена ИЛ 2, конечный этап дей ствия препаратов этой группы состоит в практически полном угнетении синтеза ИЛ 2 и прерывании иммун ного ответа на ранней стадии (4—8 ч от момента полу чения Т клетками Аг). Помимо ИЛ 2, ЦсА, такроли мус оказывают угнетающее действие на продукцию ИЛ 3, ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 8, ФНО α и ИФН γ. По силе им муносупрессорного эффекта ЦсА сравним с ГКС, тогда как эффект такролимуса почти в 100 раз сильнее.

Сиролимус действует на активированные Т клетки на более поздних стадиях (24—72 ч после начала Аг стимуляции), предотвращая их переход из G1 в S фазу клеточного цикла. Этот эффект реализуется

104

Соседние файлы в предмете Фармакология