Рациональная фармакотерапия. Том 08. Заболевания кожи и инфекции, передаваемые половым путем. Кубанова А.А

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 145

Глава 9. Противогрибковые средства

Глава 9. Противогрибковые средства

Противогрибковые антибиотики . . . . . . . . . . .149 Азолы . . . . . . . . . . . . . . . . . .158 Аллиламины . . . . . . . . . . .169 Пиримидины . . . . . . . . . . .173 Препараты йода . . . . . . .176 Морфолины . . . . . . . . . . . .178 Другие противогрибковые

средства . . . . . . . . . . . . . . . .180

Существует более 400 видов патогенных грибов. Боль шинство из них относится к дейтеромицетам (несовер шенным грибам) или к несовершенным формам бази диомицетов (криптококки). По данным ВОЗ, микозами страдает от 1/5 до 1/3 населения Земли. Грибковые за болевания кожи и ее придатков (дерматомикозы) под разделяются на 4 группы.

Поверхностные микозы, или кератомикозы, при ко торых поражается лишь самый верхний роговой слой эпидермиса и волосы, являются относительно редкими заболеваниями (разноцветный, или отру бевидный, лишай — малассезиоз (питириаз), чер ный лишай — кладоспориоз, белая пьедра — три хоспороз и черная пьедра — пьедраиоз).

Эпидермомикозы, или дерматофитии (вызывае мые нитчатыми грибами), при которых в патологи ческий процесс вовлекаются эпидермис, волосы и ногти.

Кандидозы (вызываемые дрожжеподобными гри бами рода Candida), при которых возможно разви тие как поверхностного, так и инвазивного инфек ционного процесса.

Подкожные, или субкутанные, микозы, при кото рых поражаются кожа, подкожная клетчатка, фас

ции, кости (споротрихоз, хромомикоз, мадуроми коз), встречаются в сельской местности или тропи ческих странах.

При системных, или глубоких, микозах в инфекцион ный процесс вовлекаются внутренние органы (первично чаще всего поражаются легкие). В последние годы зна чительно возросла частота диссеминированных грибко вых инфекций, вызванных условно патогенными гри бами (кандидоз, аспергиллез и фикомикозы — мукор микоз и др.), особенно у больных с иммунодефицитами, которые составляют 70—80% пациентов с оппортуни стическими системными микозами. Генерализация грибковой инфекции является одним из наиболее тяже лых осложнений агрессивной антибактериальной и им муносупрессивной химиотерапии, часто приводящим к летальному исходу. Некоторые патогенные грибы, вы зывающие глубокие микозы у иммунокомпетентных субъектов, являются эндемичными микроорганизмами (возбудители кокцидиомикоза, паракокцидиомикоза, бластомикоза), распространенными в отдельных гео графических регионах, другие встречаются повсемест но (возбудители гистоплазмоза, криптококкоза).

37,8% микозов вызываются дрожжеподобными (ро да Кандида) и плесневыми грибками. За последние

145

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 146

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

20 лет частота инфекционно воспали тельных заболеваний кандидозной этио логии возросла в 15 раз.

Патогенные грибы рода Candida на считывают около 150 видов. Наиболее частые возбудители кандидамикозов: Candida аlbicans (80—95% случаев, ча ще при поражении кожи, слизистых оболочек и гениталий); Candida nonаlbi cans (от 5—6 до 38—46% случаев, чаще при глубоких микозах): С. krusei

(10,6%), C. tropicalis (5%), C. parapsilosis (2%), С. guilliermondii, C. glabrata, C. lusitaniae, С. seudotropicalis, C. toru lopsis, C. kefyr и C. stellatoidea (3%).

Дрожжеподобные грибы, как сапро фитная флора, обитают на коже, а также слизистых оболочках всех полых органов, сообщающихся с внешней средой. Грибки Сandida могут выявляться у здоровых людей, особенно часто в детском возрас те: на коже — в 5—20%, на слизистой обо лочке полости рта — в 15—50% случаев, на слизистой оболочке влагалища — у 3— 20% здоровых женщин и 14,5—80% бере менных, в кале — у 3% взрослых и 50% детей, в моче — у 1—5% здоровых лиц. У 15—20% молодых женщин отмечается бессимптомное влагалищное кандидано сительство.

При снижении местного или общего им мунитета развивается кандидоз. Этому способствуют частые инфекции, хрониче ские заболевания, витаминная недоста точность. Кандидоз нередко возникает у больных, получающих антибиотики широ кого спектра действия, ГКС, цитостатики, лучевую терапию. Он является частым ос ложнением диабета, лейкоза, лимфосар комы. Среди инфицированных ВИЧ у 90% имеется кандидоз полости рта и глотки.

Вагинальный кандидоз составляет 26— 45% в структуре инфекций нижнего отде ла половой системы. Кандидозный вуль вовагинит хотя бы 1 раз перенесли 75% женщин. Рецидивирующий кандидозный вульвовагинит наблюдается у 3—10% женщин.

По данным американского исследова ния NNIS, в США с 1980 по 1989 г. частота нозокомиальных инфекций, вызванных Сandida albicans, возросла с 2 до 5%, а в

отделениях интенсивной терапии — с 0,2 до 0,38%. За тот же период частота нозо комиальной фунгемии повысилась в 5 раз. У хирургических больных частота гриб ковых нозокомиальных инфекций увели чилась на 124%. В структуре грибковой внутрибольничной инфекции 78% состав ляют различные штаммы Сandida. Они занимают 4 е место среди микроорганиз мов, выделяемых у больных в отделениях интенсивной терапии. Почти у 40% здоро вого персонала этих отделений с рук вы севаются различные штаммы Сandida. По данным европейского исследования EPIC (1992), грибки Сandida являются причи ной 85% случаев грибковой инфекции в отделениях интенсивной терапии, среди них чаще всего встречается Сandida albi cans. В частности, при пневмонии Сandida выделялась в 14% случаев, при сепсисе — в 9,3% случаев. Летальность при госпи тальной грибковой инфекции составляет 6%, в т.ч. при кандидемии — 25—60% (в среднем 38—58%), при висцеральном кандидозе — 30—34%.

По данным ВОЗ (1992), микозами стоп страдает от 11,5 до 18% населения. Почти каждое 10 е обращение к дерматологу вызвано онихомикозом. Частота онихоми коза составляет 5—15%, а у лиц старше 60 лет — 30%. В Финляндии (1995) он встречается у 8,4% людей, в Канаде (1997) — у 9,1%, в Испании (1993) —

у2,6%, в Италии (1996) — у 26,3%, в Вели кобритании (1995) у лиц старше 55 лет —

у4,7%. Подобные данные получены и в США. В последние годы повсеместно на блюдается рост заболеваемости онихоми козом, в т.ч. у детей и подростков. Так, в Великобритании среди лиц 16 лет и стар ше онихомикоз встречается в 2,6—2,8% случаев. Чаще поражаются ногти на сто пах (в 80% случаях), реже на кистях.

Дерматофитии включают паховую эпи дермофитию — эпидермофитию больших складок (возбудитель — Epidermophyton floccosum), эпидермофитию стоп (возбу дитель — Trichophyton mentagraphytes, var. interdigitale), руброфитию — рубро микоз (возбудитель — Trichophyton rubrum), трихофитию, включая поверхно стную трихофитию гладкой кожи лица,

146

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 147

Глава 9. Противогрибковые средства

Таблица 9.1. Критерии NCCLS для системных антимикотиков

Препарат	МПК, мкг/мл
	Высокочувствительные	Штаммы с промежуточной Устойчивые
	штаммы	чувствительностью,	штаммы
		зависящей от дозы
Амфотерицин В	≤ 0,25	0,5—1	≥ 2
Кетоконазол	≤ 0,5	Около 1	≥ 2
Флуконазол	≤ 8	16—32	≥ 64
Итраконазол	≤ 0,125	0,25—0,5	≥ 1
Флуцитозин	≤ 4	8—16	≥ 32

туловища и волосистой части головы, ин фильтративно нагноительную трихофи тию (возбудители — антропофильные и зоофильные трихофитоны), микроспорию (возбудитель — Microsporum spp.), фавус (возбудитель — Trichophyton schoenleinii).

Инфицированию ногтей способствуют их травмы, переломы костей стоп, кистей, нарушение кровоснабжения конечностей (сердечная недостаточность, облитериру ющий эндартериит, болезнь Рейно, вари козное расширение вен и др.). Более под вержены заболеванию лица, страдающие тяжелыми соматическими и эндокринны ми заболеваниями, особенно сахарным диабетом, а также иммунными наруше ниями, аномалиями образования рогового слоя кожи, получающие ГКС, иммуноде прессанты и антибиотики. Частота мико зов стоп с поражениями ногтей почти в 3 раза выше у больных с сахарным диабе том, чем в общей популяции.

Основными возбудителями онихоми коза являются дерматофиты (в 80—94% случаев), среди них на 1 м месте стоит

Trichophyton rubrum (T. rubrum), вызы вающий поражение ногтей стоп, кистей и любого участка кожи, затем Т. menta grophytes, var. interdigitale (T. interdigi tale), в 10—20% поражающий ногти на I и V пальцах стоп и кожу III и IV меж пальцевых складок, боковых поверхно стей пальцев, верхней трети подошвы и свода стопы. Из трихофитонов поражение ногтей вызывают T. violaceum, T. ton surans, T. schoenleinii, T. mentagrophytes, var. gypseum, T. verrucosum. Имеются еди ничные сообщения о поражении ногтей грибами рода Microsporum. Онихомикоз

может быть обусловлен и Epidermophyton floccosum, намного реже — дрожжеподоб ными грибами Candida spp. (у 5—10% боль ных, но в 40% случаев поражения ногтей пальцев рук). Относительно редко он вы зывается плесневыми грибами (в 3—15% случаев). Из них чаще встречается

Scopulariopsis brevicaulis, вызывающий преимущественно поражение ногтей на I пальцах стоп у лиц старше 50—70 лет, затем различные виды Aspergillus spp.

(A. niger, A. versicolor, A. flavus, A. glaucus), Penicillium spp., Cephalosporium spp., Altornaris spp., Acremonium spp., Fusarium spp., Scitalidium spp. и др. Поражение ног тей антропофильными трихофитонами

(T. violaceum, T. tonsurans, T. schoenleinii)

наблюдается, как правило, при одновре менном поражении волосистой части голо вы и гладкой кожи. Поражение ногтей зоо фильными трихофитонами и микроспору мами (M. сanis) встречается крайне редко.

В настоящее время в клинической меди цине применяется около 50 природных и синтетических противогрибковых препа ратов, которые относятся к 14 фармаколо гическим группам (см. ниже классифика цию антимикотиков). Критерии чувст вительности и устойчивости грибков к ан тимикотикам устанавливаются исходя из концентраций препаратов, достижимых при назначении их больному (табл. 9.1).

Классификация антимикотиков

Противогрибковые антибиотики

Полиены

Тетраены:

— натамицин.

147

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 148

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Гептаены:

— амфотерицин В, нистатин, леворин,

микогептин, трихомицин.

Неполиеновые антибиотики

Гризаны:

—гризеофульвин.

Азолы

Имидазолы

—I поколение:

клотримазол, миконазол, изокона зол, бифоназол, амиказол.

—II поколение:

эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол.

—III поколение:

кетоконазол, оксиконазол, сулько назол.

Триазолы

—итраконазол, флуконазол, ворикона зол, терконазол, фторконазол.

Аллиламины

—нафтифин, тербинафин, бутенафин.

Пиримидины

—флуцитозин, циклопирокс.

Препараты йода

—йод, калия йодид, повидон йод.

Анилиновые красители

—бриллиантовый зеленый, генциано вый фиолетовый, метиленовый си ний, фукорцин.

Морфолины

—аморолфин.

Арены

Галогенизированные фенолы:

—галапрогин, нитрофенол.

Тиокарбонаты:

—толнафтат, толциклат.

Ингибиторы синтеза глюкана

—каспофунгин, микофунгин, анидула фунгин.

Бис четвертичные аммониевые соли

— декамин.

Производные ундециленовой кислоты

— ундециленовая кислота, ундецили нат меди, ундецилинат цинка.

Карбоновые кислоты

— октицил.

Производные борной кислоты

—борная кислота, тетраборат на трия.

Препараты растительного происхождения

— анмарин.

148

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 149

Глава 9. Противогрибковые средства

Противогрибковые антибиотики

Указатель описаний ЛС

Амфотерицин В Гризеофульвин . . . . . . . . . . .649 Леворин 7 Дигидро 5 дегидрокандидин1 Натамицин

Пимафуцин . . . . . . . . . . . . .730 Натамицин/неомицин/гидро кортизон

Пимафукорт . . . . . . . . . . . .729 Нистатин Трихомицин*

К противогрибковым антибиотикам, которые являют ся природными соединениями, относятся амфотерные полиены и неполиеновые антибиотики из группы гри занов (гризеофульвин). По химической структуре по лиены подразделяются на тетраены (натамицин) и гептаены (амфотерицин В, нистатин, леворин, мико гептин, трихомицин). Гризеофульвин продуцируется

Penicillium griseofulvum, Penicillium nigricans, Penicil lium patulum, Penicillium raistrickii, Penicillium janc zewski. Амфотерицин В, нистатин, леворин, микогеп тин и трихомицин продуцируются соответственно

Streptomyces nodosus, Streptomyces noursei, Strepto myces levoris, Streptomyces mycoheptinicum, Strepto myces halhijoensis. Системное действие оказывают ам фотерицин В, гризеофульвин и отчасти микогептин.

1ЛС, зарегистрированное в РФ: Микогептин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Полиены в низких концентрациях оказывают фунгис татическое действие, в высоких — фунгицидное. Так, фунгицидное действие амфотерицина В проявляется в концентрации более 3 мкг/мл при рН 4,0 и экспозиции больше 12 ч. Противогрибковый эффект обусловлен необратимым связыванием препаратов с эргостеролом грибковой мембраны (рис. 9.1), что ведет к нарушению ее целостности, повышению проницаемости, потере ионов и других низкомолекулярных водорастворимых веществ цитоплазмы, падению рН внутри клетки с 6,1 до 5,2, коагуляции цитоплазмы и гибели клетки. Зна чительно меньше полиены связываются с другими стеролами, в частности с холестеролом клеточных мембран человека. Кроме того, полиены активизируют реакции перекисного окисления, приводящие к по вреждению клеточной мембраны грибов.

Полиены обладают самым широким среди противо грибковых препаратов спектром активности in vitro (табл. 9.2). Кроме того, они действуют на лейшмании и амебы (N. fowleri). При системном применении (амфо терицин В) чувствительны Candida spp., Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporotrix schen sckii, Fusarium spp., возбудители мукормикоза (Mucor mucedo, Rhizopus nigricans, Rhizomucor spp. и др.), фе огифомикоза (Curvularia spp. и др.), эндемических ми козов (Blastomyces dermatitidis, Blastomyces bra siliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis). К полиенам устойчивы

149

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 150

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

2 молекулы Ацетил КоА

ацетоацетил КоА тиолаза

Ацетоацетил КоА

ГМГ КоА синтетаза

3 Гидрокси 3 Метилглутарил КоА

ГМГ КоА редуктаза

Мевалоновая кислота

мевалонат киназа

5 Фосфомевалоновая кислота

фосфомевалонат киназа

5 Пирофосфомевалоновая кислота

дифосфомевалонат декарбоксилаза

Изопентенилпирофосфат, 3,3 Диметилаллилпирофосфат, Геранилпирофосфат

фарнезилдифосфат синтетаза

Фарнезилпирофосфат

сквален синтетаза

Сквален

оксидоциклаза (скваленэпоксидаза) ← АЛЛИЛАМИНЫ

2,3 Оксидосквален

ланостерин синтетаза

Ланостерин

трансфераза C14 α диметилаза ← АЗОЛЫ

Холестерин 4,14 Диметилэргостатриенол

С14 D редуктаза ← МОРФОЛИНЫ

Фекостерин

С7,8 D изомераза ← МОРФОЛИНЫ

Эпистерин

С5 , С22 десатуразы

22,23 Дигидроэргостерин

С24 редуктаза

Эргостерин ← ПОЛИЕНЫ

Рис. 9.1. Синтез холестерина у человека и эргостерина у гриба, точки приложения противогрибковых препаратов

150

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 151

Глава 9. Противогрибковые средства

Таблица 9.2. Спектр противогрибкового действия некоторых полиенов

Микроорганизмы	МПК, мкг/мл
	Нистатин	Амфотерицин В
Aspergillus fumigatus	6,25	0,3—2,5
Blastomyces dermatitidis	1,6	Нет данных
Blastomyces brasiliensis	Нет данных	0,2—0,3
Candida аlbicans	1—3	0,5—1,25
Candida krusei	6,2	Нет данных
Candida parakrusei	Нет данных	1
Candida guilliermondii	3,1	Нет данных
Candida stellatoidea	3,1	Нет данных
Candida parapsilosis	Нет данных	От 0,62—1,25 до
		4 и более
Candida pseudotropicalis	Нет данных	15
Candida tropicalis	Нет данных	От 0,62—1,25 до
		40 и более
Coccidiodes immitis	1,5—6,2	Нет данных
Cryptococcus castellanii	3,1	Нет данных
Cryptococcus glutinis	1,5	Нет данных
Cryptococcus neoformans	0,5—4	0,03—1,25
Epidermophyton floccosum	1—10	0,9
Geotrichum lactis	6,2—15	Нет данных
Fusarium bulbigenum	Нет данных	2,5—40 и более
Histoplasma capsulatum	1,6—4	0,05—1
Microsporum spp.	2—20 и более	2
Monosporium apiospormum	Нет данных	> 40
Nocardia asteroides	Нет данных	> 40
Nocardia brasiliensis	Нет данных	> 40
Nocardia madurae	Нет данных	> 40
Nocardia mexicana	Нет данных	> 40
Penicillium claviforme	3,1	Нет данных
Penicillium notatum	3,1	Нет данных
Rhizopus nigricans	3,1	Нет данных
Saccharomyces cerevisiae	3,1	Нет данных
Schizosaccharomyces ostosporus	1,6	Нет данных
Sporotrichum schensckii	13	0,1—0,5
Trichophyton spp.	3—10 и более	5—40
Trichophyton mentagraphytes	6,25	15
Trichophyton gallinae	Нет данных	40
Trichophyton megninii	Нет данных	5
Trichophyton rubrum	Нет данных	30
Trichophyton tonsurans	Нет данных	40

дерматофиты, псевдоаллешерии (Pse	тиномицеты, нокардии, а также ряд
udallescheria boydii, МПК > 2 мкг/мл), ак	штаммов Candida lusitaniae, Candida

151

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 152

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

tropicalis и Aspergillus terreus. Описаны случаи устойчивости к амфотерицину В

Cryptococcus neoformans при длительном лечении больных СПИД. Антифунгаль ная активность in vitro обычного и липо сомального амфотерицина В одинакова. Однако in vivo липосомальный амфоте рицин В обладает более высоким сродст вом к богатой эргостеролом мембране клетки гриба. При местном применении полиены (нистатин, леворин, микогеп тин, трихомицин, натамицин) действуют преимущественно на Candida spp. Ната мицин, леворин и трихомицин активны также в отношении Trichomonas vagi nalis. В очень высокой концентрации (100 мкг/мл) нистатин оказывает бакте риостатическое действие на грамполо жительные микроорганизмы, в концент рации 0,5—1,5 мкг/мл трихомицин по давляет рост некоторых анаэробов. При обретенная устойчивость к полиенам развивается медленно, но является пол ной перекрестной. Она связана с измене нием наружной мембраны — уменьше нием содержания в ней эргостерола.

Неполиеновый фунгистатический анти биотик из группы гризанов гризеофульвин активен в отношении нитчатых грибов: трихофитонов (Trichophyton spp.) всех ви дов (T. mentagraphytes, T. rubrum, T. galli nae, T. concentricum, T. violaceum, T. ton surans, T. quinckeanum, T. ferrugineum, T. equinum, T. verrucosum, T. megninii), многих видов Microsporum spp. (M. udo uinii, M. canis, M. gypseum), а также Epi dermophyton floccosum, Epidermophyton achorionum. Фунгистатическая концент рация гризеофульвина составляет 0,2— 0,5 мкг/мл. К нему устойчивы грибы Кан дида, актиномицеты, а также большинство возбудителей глубоких микозов (крипто кокки, кокцидии, гистоплазмы и др.). На растания устойчивости в процессе лече ния гризеофульвином практически не на блюдается. Перекрестной резистентности с другими противогрибковыми антибиоти ками не установлено. Механизм действия препарата состоит в связывании с протеи нами (димерами тубулина) в микротрубоч ках клеточных ядер грибов, нарушении веретена деления, подавлении реплика

ции ДНК, что приводит к угнетению мито за грибковых клеток на стадии метафазы. Кроме того, препарат подавляет синтез белка в грибковой клетке из за нарушения связи с матричной РНК. Связываясь с ми кротрубочками цитоплазмы, антибиотик нарушает внутриклеточный транспорт компонентов клеточной стенки гриба. Ог раниченность спектра действия объясня ется тем, что проникновение гризеофуль вина внутрь клетки обеспечивается специ альной транспортной системой, имеющей ся только у дерматофитов. МПК для них находится в пределах 0,1—5 мкг/мл.

Фармакокинетика

Полиены практически не всасываются с поверхности кожи и из ЖКТ. Например, при пероральном приеме нистатина био доступность составляет 3—5%, а фунгис татическая концентрация в крови обна руживается лишь при использовании очень больших доз (не менее 10 млн. ЕД, что в 10—20 раз больше средней разовой дозы). При приеме внутрь полиены почти полностью выводятся с калом в неизме ненном виде. Исключение составляет ам фоглюкамин (смесь N метилглюкамино вой соли амфотерицина В с N метилглю камином) — водорастворимый таблети рованный препарат амфотерицина В, предназначенный для приема внутрь и хорошо всасывающийся из кишечника. Частично всасывается также микогептин, но он плохо проникает в ткани, выводится почками.

В/в применяются амфотерицин в ком плексе с натриевой солью дезоксихолевой кислоты, коллоидная дисперсия амфоте рицина В (холестерилсульфат амфотери цина В), липидный комплекс амфотери цина В и липосомальный амфотерицин В (табл. 9.3). В настоящее время для в/в вве дения при системных микозах создан так же липосомальный нистатин. (Липосо мы — субмикроскопические липидные пузырьки, внутри которых находится ле карственное вещество. При инкубации в человеческой плазме в течение 72 ч из ли посом диссоциирует менее 5% амфотери

152

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 153

Глава 9. Противогрибковые средства

Таблица 9.3. Клиническая фармакокинетика амфотерицина В и его липидных форм

	Формы амфотерицина В	Доза,	Сmax,	AUC,	Cl,
		мг/кг	мкг/мл	мг/л/ч	л/кг/ч
	Амфотерицина В дезоксихолат	1	1—2	8—9	0,02—0,04
	Амфотерицин В липосомальный	1	7,3	69	0,03—0,04
		3	10—35	211 (158—419)	0,02—0,04
		4	11—35	419	Нет данных
		5	25—59	523—713	0,011
	Амфотерицина В липидный комплекс	5	1,7	7—21	0,43
	Амфотерицина В коллоидная дисперсия	1	2,19	Нет данных	0,08
		3	2,6	29	0,105
		4	2,9	36	0,112
	цина В.) При в/в введении 0,5—1 мг/кг ам		уровень препарата в ликворе повышается
	фотерицина В концентрация его в крови		до 0,1—0,5 мкг/мл. Значительная часть до
	достигает 1,5—3 мкг/мл, сохраняется на		зы липосомального амфотерицина В не
	данном уровне 6—8 ч, затем медленно сни		подвергается немедленному захвату рети
	жается. (Для создания такой же концент		кулоэндотелиальной системой, что прояв
	рации пероральная доза амфотерицина В		ляется увеличением площади под кривой.
	должна была бы быть в 100 раз больше.)		AUC липидного комплекса амфотерицина
	Липосомальный амфотерицин В при в/в		В, наоборот, меньше.
	введении создает более высокую пиковую		Т1/2 амфотерицина В — 24—48 ч, но
	концентрацию (10—35 мкг/мл — при вве		при регулярном применении может уве
	дении 3 мг/кг, 25—60 мкг/мл — при введе		личиваться до 15 сут за счет освобожде
	нии 5 мг/кг), чем обычная лекарственная		ния из тканей. Т1/2 липосомального амфо
	форма, и обладает большей способностью		терицина В составляет 4—6 сут, но при
	к кумуляции. При введении липидного		длительном применении возможно уве
	комплекса амфотерицина В концентрация		личение до 49 дней. Предполагается, что
	в сыворотке ниже, чем дезоксихолата ам		амфотерицин В подвергается биотранс
	фотерицина В, в связи с быстрым проник		формации в тканях, однако метаболиты
	новением препарата в ткани.		не обнаружены. Амфотерицин В медлен
	Амфотерицин В на 90—95% связывается		но экскретируется почками в неизменен
	с β липопротеинами крови. Объем распре		ном виде: за сутки выводится 2—10%
	деления 1,59—4 л. Объем распределения		(в среднем 5%) дозы, 20—40% дозы выво
	липидного комплекса амфотерицина В не		дится в течение 7 сут. Клиренс 20—
	сколько больше. Липосомальный амфоте		25 мл/мин/кг. Концентрация антибиоти
	рицин В имеет меньший объем распреде		ка в моче не превышает 1—5 мкг/мл. Ам
	ления (0,37 л), т.е. он дольше циркулирует в		фотерицин В в липосомах не проходит
	сосудистом русле. Амфотерицин В хорошо		через гломерулярный фильтр и проника
	проникает в легкие, селезенку, печень,		ет в ткань почек в 5 раз меньше, чем
	почки, надпочечники, мышцы, значитель		обычный. Амфотерицин В в форме кол
	но меньше — в плевральную, перитоне		лоидной дисперсии также меньше накап
	альную, синовиальную и внутриглазную		ливается в почках. Амфотерицин В про
	жидкости. Плохо проходит через ГЭБ.		ходит через плаценту, но не проникает в
	В спинномозговой жидкости обнаружива		материнское молоко.
	ется в минимальных количествах (0,01—		Активность полиенов наиболее высокая
	0,07 мкг/мл, или 2—5% от уровня в плазме		в слабокислой среде.
	крови). При менингитах вследствие повы		Гризеофульвин при приеме внутрь хо
	шения проницаемости мозговых оболочек		рошо всасывается. Пищевые жиры повы

153

G_9.QXD 08.02.05 15:30 Page 154

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

шают абсорбцию. Биодоступность 70— 90%. Из микронизированной (мелкодис персной) формы антибиотик всасывается лучше. Максимальная концентрация в крови при приеме 500 мг составляет 0,5— 2 мкг/мл и достигается через 4—5 ч. Уро вень в плазме крови выше, если суточная доза делится на 4 приема, а не на 2. С бел ками плазмы связывается на 80%. Гризе офульвин избирательно откладывается в роговом слое эпидермиса, матриксе ног тей, прикорневой зоне волос, защищая вновь образующийся кератин от пораже ния грибами. В нижней части рогового слоя антибиотик обнаруживается в тера певтической концентрации через 3 дня,

всредней — через 10—15 дней, в верх ней — через 33—56 дней. После отмены препарата через 48—72 ч он уже не опре деляется в роговом слое. Гризеофульвин накапливается также в печени, жировой ткани, скелетной мускулатуре, проходит через плаценту. В другие ткани и биоло гические жидкости проникает в незначи

тельных количествах. Т1/2 — 15—20 ч, при почечной недостаточности не изменя ется. Подвергается биотрансформации в печени. Выделяется с мочой в виде 6 ди метилгризеофульвина (27,5—85% дозы) и

внеизмененном виде (1% дозы за сутки), а также с калом (16% дозы в виде метабо лита, до 36% — в активной форме). Кон центрация активного антибиотика в моче составляет 1—2 мкг/мл.

Место в терапии

Полиены применяются наружно (натами цин, нистатин, леворин, микогептин, три хомицин, амфотерицин В) для лечения кандидоза кожи, при других дерматоми козах они недостаточно эффективны. Ам фотерицин В в мази применяется также для лечения подкожного аспергиллеза, феогифомикоза, осложняющего раны и ожоги, натамицин — для лечения разно цветного (отрубевидного) лишая. Внутрь назначаются нистатин, леворин, трихо мицин, натамицин для лечения кандидоза кишечника. Пероральное назначение по лиенов, кроме амфоглюкамина и микогеп

тина, для лечения микозов другой лока лизации неэффективно. Для лечения кан дидоза полости рта и глотки рекоменду ется защечное применение нистатина или леворина. Вагинальные формы нистатина назначаются для лечения кандидозных вульвовагинитов и кольпитов, а леворина, трихомицина — также для лечения три хомониаза. Водорастворимые натриевые соли нистатина и леворина иногда ис пользуются для инстилляций при канди дозном цистите. Возможно применение полиенов ингаляционно при кандидозном трахеобронхите. Натамицин использует ся также при отомикозе. Средняя продол жительность лечения полиенами местно го действия — 1—3 нед.

Микогептин внутрь назначается для лечения глубоких микозов (висцерально го кандидоза, аспергиллеза, фикомикоза, криптококкоза, кокцидиомикоза, гисто плазмоза, бластомикоза) и подкожных микозов (споротрихоза, хромомикоза).

Амфотерицин В в/в (капельно) почти всегда применяется по жизненным пока заниям. Он назначается для лечения сис темных микозов (аспергиллез, мукорми коз, фузариоз, феогифомикоз, бластоми коз, пенициллиоз), а также подкожных микозов (трихоспороза, споротрихоза), висцерального и некоторых форм кожно слизистого лейшманиоза, первичного амебного менингоэнцефалита. Кроме того, амфотерицин В является альтернативным препаратом в случае неэффективности азолов системного действия при инвазив ном и генерализованном кандидозе, крип тококкозе, глубоких эндемических мико зах (кокцидиомикозе, паракокцидиомико зе, гистоплазмозе) и споротрихозе. Амфо терицин В липосомальный применяется по тем же показаниям, особенно у больных с заболеваниями почек или почечной недо статочностью, при неэффективности или плохой переносимости стандартного пре парата. Включение антибиотика в липосо мы позволяет повысить его дозу без увели чения токсичности. Эффективность его при инвазивном аспергиллезе легких со ставляет 41—90% (в среднем 67%), при ин вазивном кандидозе — 79—84%, при кан дидемии у новорожденных — 93—100%,

154