ПРОЕКТ

Клинические рекомендации по ведению и терапии новорожденных

с нарушением полового развития

2016

Коллектив авторов:

Д.О.Иванов,Т.К.Мавропуло

Список сокращений

АД — артериальное давление ВГКН — врожденную гиперплазию надпочечников КТ— компьютерная томография ЛГ — лютеинизирующий гормон

МРТ — магнитно-резонансная томография НГ — неделя гестации НПР — нарушение полового развития

УЗИ — ультразвуковое исследование

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрейновскую библиотеку, базы данных MEDLINE и EMBASE. Глубина поиска составляла 15–60 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

•Консенсус экспертов.

•Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1–2).

Рейтинговая схема для оценки уровней доказательности рекомендаций представлена в таблице 1.

Таблица 1

Рейтинговая схема для оценки уровней доказательств

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные 2+ исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических

ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким 2– риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней

вероятностью причинной взаимосвязи

3Неаналитические исследования, например описания отдельных клинических случаев, серии случаев

4Мнение эксперта

* РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

Методы, использованные для анализа доказательств:

•обзоры опубликованных метаанализов;

•систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что, в свою очередь, влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников, используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т. е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Рейтинговая схема оценки степени обоснованности («силы») рекомендаций представлена в таблице 2.

Таблица 2

Рейтинговая схема оценки силы рекомендаций

АНе менее одного метаанализа, систематического обзора или РКИ, оцененного как 1++ и непосредственно применимого к целевой популяции; или доказательная база, состоящая преимущественно из исследований, оцененных как 1+, непосредственно применимых к целевой популяции и демонстрирующих одинаковые результаты

ВДоказательная база, включающая исследования, оцененные как 2++, непосредственно применимые к целевой популяции и демонстрирующие одинаковые результаты; или экстраполированные данные исследований, оцененных как 1++ или 1+

СДоказательная база, включающая исследования, оцененные как 2+, непосредственно применимые к целевой популяции и демонстрирующие одинаковые результаты; или экстраполированные данные исследований, оцененных как 2++

DУровень доказательности 3 или 4; или экстраполированные данные исследований, оцененных как 2+

Индикаторы доброкачественной практики Good Practice Points — GPPs):

рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

При наличии отечественных данных по эффективности затрат на анализируемые вмешательства в рекомендованных для селекции/сбора доказательств базах данных, они учитывались при принятии решения о возможности рекомендовать их использование в клинической практике.

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались

Методы валидизации рекомендаций:

•внешняя экспертная оценка;

•внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов из нескольких регионов РФ (гг. Москва, Санкт-Петербург, Ростов, Краснодар, Нальчик, Московская область, Ленинградская область, Ставрополь, Ярославль, Якутск, Хабаровск, Казань, Челябинск и др.) в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка

Предварительные версии были размещены для обсуждения в сети Интернет для того, чтобы широкий круг лиц имел возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций. Дополнения утверждены на заседании Профильной комиссии.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Основные рекомендации

Силы рекомендаций (A-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1–, 2++, 2+, 2–, 3, 4) и индикаторы доброкачественной практики — good practice points (GPPs) приводятся в ходе изложения текста рекомендаций.

Некоторыеисторические вехи

На протяжении многих веков пациенты с неопределенной половой принадлежностью (дифференцировкой) находились вне пределов компетенции врачей. Семьи, где рождались дети с двойственным строением наружных половых органов, старались ограничить их взаимодействие со сверстниками, избегали обращения к специалистам. Социальный конфликт пациентов определялся аномальным анатомическим строением наружных половых органов, гормональной недостаточностью, невозможностью воспроизводства потомства, что вело к формированию тяжелых психологических расстройств. Первое упоминание о случаях гермафродитизма может быть найдено у Аристотеля (384–322 годы до н. э.). «Гермафродитизм» — дословно переводится как «двуполость», мифологический сын богов Гермеса и Афродиты, Гермафродит, обладал признаками и мужского, и женского пола [1–3].

Первое полное описание «гермафродитизма» и возможное хирургическое лечение данных пациентов дано у Пауля с Эгины. Он ссылается на Леонидаса из Александрии (II век н. э.) и утверждает, что это очень унизительный дефект для обоих полов. Определение Пауля и его описание хирургического лечения перешло к арабским врачам. Оно было дословно переведено Аббасом (930–994 гг.). Авиценна по этому поводу писал: «Гермафродит не имеет ни женских, ни мужских половых органов. Тем не менее некоторые из них имеют и женские, и мужские половые органы, но одни из них более скрытые и недоразвитые, нежели другие, и наоборот… Лечение заключается в иссечении более скрытых гениталий и лечении раны». Как указывает S. Musitelli (2004) эти постулаты передавались от хирурга к хирургу (от Брунуса с Калабрии (XIII век) к Ланфранкусу из Милана (умер в 1315 году), Гайю Д’Альяку (1300–1368 гг.) и Пьетру Дель’Аргелатту (умер в 1423 году)) [1].

В середине 70-х годов XVI века Амбруаз Паре, знаменитый французский хирург, приступил к изданию общего свода своих работ, в который вошел трактат «О монстрах». Проблема появления гермафродитов также находит свое место в трактате. По мнению Паре, они рождаются из-за того, что при зачатии было поровну мужского и женского семени (формообразующая сила создает по подобию). Из нескольких разновидностей гермафродитов Паре особенно подробно описывает тех, у которых хорошо сформированы анатомические признаки обоих полов [4].

Термин «псевдогермафродитизм» был предложен Эдвином Клебсом в 1876 году, задолго до того как, генетическая роль X и Y хромосомы, а также социальные компоненты гендерной идентичности были описаны.

М. А. Жуковский и соавт. (1989), рассматривая истинный гермафродитизм, также указывают, что он был впервые описан в 1876 г. Термин «интерсексуальность» был внедрен в мировую практику Ричардом Гольдшмидтом в 1923 году [4, 5].

Тестикулярная феминизация (синдром тестикулярной феминизации; ложный мужской гермафродитизм, гиноидная форма; ложный мужской гермафродитизм у больных с женскими наружными гениталиями; «безволосая псевдоженщина»; «феминизирующиеся лабиальные яички») была впервые описана в 1817 г. Е. Steglehner (при вскрытии трупа 23-летней женщины были найдены яички, а матка и придатки отсутствовали), а в 1893 г. — С. И. Благоволиным. Описание дифференциального диагноза тестикулярной феминизации с другими формами мужского псевдогермафродитизма принадлежит А. Goldberg, Т. Maxwell (1948). Заболевание тщательно было изучено в 1953 г. F. Morris. Этот же автор предложил термин «тестикулярная феминизация». В 1957 г. А. Рrader, в 1958 г. М. Grumbach, J. Barr выделили полную и неполную формы тестикулярной феминизации [4, 5].

«Чистая» дисгенезия гонад (синдром Свайера) была впервые описана Sawyer в 1955 г. [4, 5].

В 1953 г. впервые было проведено изучение полового хроматина у пациентов с клиническими признаками гермафродитизма. В результате этих исследований разработан новый диагностический клинико-лабораторный тест. Первоначально для определения полового хроматина применяли биопсию кожи, но вскоре был описан метод его определения по мазкам, полученным из ротовой полости [4, 5].

Первые попытки систематизировать патологию полового развития опирались на данные общеклинического обследования больных, имеющих указанную патологию. Так, классификация 1873 года предлагала подразделять гермафродитов на «наружных» и «внутренних». Наибольшее распространение получила классификация, предложенная Уилкинсом в 1963 году. Он классифицировал всех больных, имеющих признаки гермафродитизма на «истинных» и «ложных». В 1950-е годы проведение масштабных исследований у больных, имеющих врожденную гиперплазию надпочечников (ВГКН), синдром андрогенной нечувствительности, смешанную дисгенезию гонад, другие аномалии, открытие кортизона, гормональных тестов и кариотипирования позволило более уверенно устанавливать диагноз в младенчестве и прогнозировать будущее развитие ребенка. Хирурги начали разрабатывать методы коррекции аномалии половых органов [4–6].

J. Money et al. предположили, что наиболее существенные аспекты половой принадлежности формируются скорее в процессе воспитания, нежели под действием регуляторных биологических механизмов. В результате проведенных ими исследований, стало понятно, что определение пола у пациента в трудных для диагностики случаях должно базироваться не только на строении наружных половых органов, но и на строении внутренних половых органов, ожидаемом ответе на тестостерон и потенциальной способности к деторождению (цит. по [6]).

С развитием цитогенетической и молекулярной диагностики был сделан следующий шаг в понимании этиологии и патогенеза заболеваний, приводящих к нарушению полового развития. С возникновением детской пластической хирургии появилась возможность ранней феминизирующей и маскулинизирующей коррекции наружных половых органов с последующим воспитанием ребенка в едином гражданском и фенотипическом поле. Наконец, были расширены возможности гормонотерапии, обеспечивающей формирование вторичных половых признаков и социальное поведение пациентов согласно выбранному полу. Многие аспекты как медицинского, так и социального сопровождения детей, имеющих нарушения полового развития коренным образом изменились в последние десятилетия [4, 6, 7].