Лекции / Лекция 15 - Гормональные средства (продолжение). Глюкортикоиды

Лекции по Фармакологии на осенний семестр

Лекция № 15:

Гормональные средства (продолжение). Глюкортикоиды

Кортикостероиды:

1. минералокортикоиды

• альдостерон

• дезоксикортикостерон

глюкокортикоиды

• гидрокортизон

половые горомоны

• андростерон

• андростендион

• эстрон

• прогестерон

Лекарственные средства, обладающие глюкокортикоидной активностью:

1. препараты глюкокортикоидных гормонов

• гидрокортизон (ацетат, гемисукцинат – внутривенно)

лекарственные вещества, являющиеся синтетическими веществами

• преднизолон

• преднизон

• дексаметазон (содержит F)

По способу применения:

1. для системного применения

2. для местного применения

• мази

• пудры

• ингаляции

Механизм действия глюкокортикоидов (метаболический эффект):

Глюкортикоиды→клетка→цитоплазматические рецепторы→ядро→действие на ДНК→изменение транскрипции→трансляция белков-медиаторов

Эффекты:

1. влияние на метаболизм, водно-солевой баланс, органы и ткани мишени

2. противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

3. угнетение продукции АКТГ и гипоталамических факторов

Влияние на белковый обмен:

• снижение синтеза

• повышенный распад

• катаболическое действие-атрофия мышц

Углеводный обмен:

• повышение [глк] в крови («стероидный диабет»)

• повышение секреции инсулина

• повышенный синтез гликогена

Жировой обмен:

катехоламины→цАМФ↑→
глюкокортикоиды→

Водно-солевой балланс:

Совместно с минералокортикоидами:

1)

повышение реабсорбции Na^+ и H2O
повышение выделения K^+ в почках

2)

снижение всасывания Ca^2+ в ЖКТ
повышение выделения Ca^2+ почками

Регуляторное действие:

• снижение вазодилятации и экксудации жидкости

• в очаге острого воспаления – снижение входа и активности лимфоцитов

• в очаге хронического воспаления – снижение активности мегакариоцитов, снижение пролиферации сосудов, снижение фиброза

• в лимфатических тканях – снижение клональной экспансии T- и B-лимфоцитов, снижение активности цитокино-секретирующих T-лимфоцитов.

Механизм:

• угнетение транскрипции генов для Cox-2, цитокинов, молекул адгезии клеток и iNOS (индуцибельной NO-синтазы), снижение продукции IgG и гистамина в базофилах

• блокада опосредованной витамином D₃ индукции гена остеокальцина в остеобластах и модификация транскрипции генов коллагеназы

• повышение синтеза липокортина (противовоспалительный эффект)→опосредованное воздействие на фосфолипазу А₂

• снижение концентрации компонентов комплемента в плазме

Ранние этапы воспаления:

ГКС

• сужение сосудов

• снижение экксудации

• снижение количества и активности лимфоцитов

• снижение концентрации медиаторов воспаления

Поздние этапы:

ГКС

• снижение активности мегакариоцитов и фибробластов – снижение регенерации

• снижение иммунных реакций (см. действие на лимфатические ткани)

• снижение образования и высвобождения O₂ из макрофагов и нейтрофилов

• снижение активности остеобластов, повышение активности остеокластов – остеопороз

Остеопороз развивается сначала в плоских костях, у пожилых – во всех костях.

Антиаллергическое действие:

• тучные клетки – снижение числа

• эффекторные клетки – снижение числа клеток, снижение секреции медиаторов

• эндотелий – снижение повышенной проницаемости

• гладкие мышцы – повышение экспрессии β-АР

• слизистые клетки – снижение секреции

ГНТ:

• снижение пролиферации и дифференцировки B-лимфоцитов и продукции IgE

• снижение выделения БАВ из сенсибилизированных клеток

• снижение взаимодействия БАВ с рецепторами

Клеточный иммунитет (ГЗТ):

ГКС:

• снижение продукции IL-1,2

• снижение пролиферации T-лимфоцитов

• снижение высвобождения БАВ

• снижение общего числа лимфоцитов

• снижение взаимодействия с АГ

• подавление миграции макрофагов и их накопления

Показания к применению ГКС:

1. заместительная терапия (болезнь Аддисона)

2. противоспалительное и иммунодепрессивное действие

• -БА

• -местное воспаление (кожа, глаза, ЛОР)

• -аллергические реакции, тяжелый зуд

• -аутоиммунные реакции, системные заболевания соединительной ткани

• -реакции отторжения

-онкология

• сочетают с противоопухолевыми ЛВ (применяют при болезни Ходжкина, лимфолейкозе)

• снижение внутричерепного давления при опухолях

4. шок

5. вирусный гепатит

6. острые лейкозы

7. ГКС способны вызывать нейтрофилёз (повышение нейтрофилов)→используется при лейкопениях с агранулоцитозом

8. повышает количество ретикулоцитов→используется при гемолитической анемии

Длительность действия:

• 8-12 ч – гидрокортизон

• 12-36 ч преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон

• 36-72 ч – дексаметазон, бетаметазон

Препараты	Аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам	Противоспалительное действие	Способность задерживать Na^+, H2O	Длительность действия
Гидрокортизон	1	1	1	8-12ч
Преднизолон	2.2	4	0.8	12-36ч
Преднизон (пролекарство)	0.05	4	0.8	12-36ч
Метилпреднизолон	11.9	5	Min	12-36ч
Триамцинолон	1.9	5	Jncen	12-36ч
Дексаметазон	7.1	30	Min	36-72ч
Бетаметазон	5.4	30	-	36-72ч

Побочные эффекты:

• обострения язвенной болезни (вниз PGI₂, PGE₂ – гастропротекторы)

• снижение иммунитета (снижение продукции ИФН-γ, снижение числа NK); в т.ч. местного (может развиваться кандидоз)

• повышение свертываемости крови

• синдром Иценко-Кушинга

• стероидный диабет

• остеопороз, снижение мышечной массы

• снижение процессов регенерации

• нарушения менструального цикла

• ожирение

• психические расстройства, внутричерепная гипертензия

• катаракта, глаукома

• доброкачественная внутричерепная гипертензия

• некроз головки бедренной кости

• истончение кожи конечностей, голосовых связок

• артериальная гипертензия, отеки

• атрофия надпочечников (применение ГКС вызывает снижение выделения кортиколиберина и АКТГ, что вызывает снижение выделения эндогенного ГКС)

Предупреждение побочных эффектов:

• постепенное прекращение лечения

• одновременное введение кортитропина

Целестон

• препарат бетаметазона

• быстрое развитие эффекта и высокая скорость выведения

Местнодействующие ЛВ

лечение тяжелых форм бронхиальной астмы

• будесонид

• флутиказон

Мифепристон антагонист ГКС.

Метирапол – блокирует синтез ГКС.

Минералокортикоиды:

Альдостерон

Спиронолактон – конкурентный антагонист альдостерона