Лекции / Лекция 14 - Гормональные средства

Лекции по Фармакологии на осенний семестр

Лекция № 14:

Гормональные средства

Гормоны – вещества, продуцируемые железами внутренней секреции. Обладают ШСД

Гормональные вещества:

1. белковой и пептидной структуры (гипоталамо-гипофизарной системы, поджелудочной железы, кальцитонин)

2. производные аминокислот (гормоны щитовидной железы)

3. стероиды (глюкостероиды, минералокртикоиды, половые гормоны)

Регуляция деятельности желез внутренней секреции:

1. рилизинг-факторы гипоталамуса

2. тропные гормоны гипофиза

3. отрицательная обратная связь периферических ЖВС с гипоталамогипофизарной системой

Взаимодействие гормонов с рецепторами ЦПМ:

1. гормоны→рецепторы→аденилатциклаза→далее 2 пути: →повышение концентрации цАМФ→активация киназ →движение Ca²⁺→активация киназ

2. гормон→внеклеточные рецепторы→ядро, регуляция транскрипции РНК в ядре→образование специфических белков (например глюкокортикоиды вызывают выработку кортинов, в частности, липокортина)

Гормональные вещества, использующиеся для лечения сахарного диабета:

История:

• Л.В. Соболев в 1900-01 годах сформулировал принципы получения инсулина; открыл двойственную функцию поджелудочной железы

• Бантини в 1921 г открыл способность инсулина снижать уровень глюкозы в крови

Инсулин:

Две полипептидные цепочки, соединенные двумя дисульфидными связями. Недостаточность инсулина вызывает сахарный диабет – заболевание, характеризующееся нарушением всех видов обмена, глюкозоурией, полиурией, жаждой, ретинопатией, нефропатией, нейропатией, атеросклеротическим поражением сосудов гловного мозга, сердца.

Основные формы сахарного диабета:

1. сахарный диабет I (инсулин-зависимый)

• IА-аутоиммунный

• IВ-идиопатический

СД II (инсулин-независимый)

• без ожирения

• с ожирением

СД при различных эндокринопатиях (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия)

СД при заболеваниях поджелудочной железы (хронический панкреатит)

СД при иммунодепрессии

СД при генетических нарушениях (диабет зрелого типа у молодых – MODY; синдром Prader-Willi)

СД, вызванный лекарственными средствами (β-АБ, некоторые НПВП, антагониста АПФ, Li⁺, теофиллин и др.)

инсулинопотребный СД II

Транспортеры глюкозы:

• GLUT-1 – все ткани, особенно ЭЦ, головной мозг (базальный захват глк, транспорт через ГЭБ, 1-2 мМ)

• GLUT-2 – β-клетки, печень, почки, кишечник (стимуляция высвобождения инсулина, 15-20 мМ)

• GLUT-3 – головной мозг, плацента (<1мМ)

• GLUT-4 – скелетные мышцы, жировая ткань, инсулин-опосредованный транспорт (5мМ)

• GLUT-5 – всасывание фруктозы в кишечнике + почки (1-2 мМ)

Глюкагон:

• повышает концентрацию глюкозы в крови

• секреция зависит от уровня глюкозы в крови (примерно обратно пропорционально)

• стимулирует гликогенолиз, снижает синтез гликогена

• повышает концентрацию глюкозы в крови

• повышает ЧСС, силу сердечных сокращений, проводимость, автоматизм (как β-АР)

• снижение тонуса бронхов

Соматостатин:

• Рилизинг фактор гипоталамуса, регулирующий выработку СТГ (снижает).

Амилин:

• в больших количествах повышает концентрацию глюкозы в крови, повышает метболизм гликогена до жирных кислот

Влияние инсулина на обмен веществ.

Клетки	Гепатоциты	Адипоциты	Скелетные мышцы
Обмен	глюконеогенез↑ гликогенолиз↑ гликолиз↑ гликогенез↑ липогенез↑ липолиз↓ распад белка↓	захват глюкозы↑ синтез глицерина↑ синтез ТАГ↑ синтез жирных кислот↑ липолиз↓	захват глюкозы↑ гликолиз↑ гликогенез↑ захват АК↑ синтез белка↑

Некоторые эффекты гормонов.

Гормон	Основное действие	Основной эфект
Инсулин	захват глюкозы клеткой синтез гликлгена гликогенолиз глюконеогенез	↑ ↑ ↓ ↓
Глюкагон	гликогенолиз глюконеогенез	↑ ↑
Катехоламины

гликогенолиз↑Глюкортикоидыглюконеогенез↑Инсулин:

Печень: устранение катаболических проявлений недостаточности инсулина.

Анаболизм: активация гликогенсинтазы, ТАГ↑, ЛОНП↑.

Мышцы: синтез белков и гликогена↑.

Жирные кислоты: депонирование ТАГ↑.

Препараты инсулина (опасность развития аллергии увеличивается снизу вверх):

• свиного происхождения

• полусинтетического (обработка свиного инсулина)

• рекомбинантный человеческий

Продолжительность действия:

• быстрого действия (латентное время 20-30 мин, время максимальное 1-4 ч., общее время действия 4-8 часов)

• среднего действия (1-3ч, 6-12ч, 18-24 ч)

• длительного действия (4-8ч, 12-18ч, 24-40ч)

Лечение сахарного диабета:

1. средства заместительной терапии (препараты инсулина)

2. средства, стимулирующие высвобождение инсулина (пероральные гипогликемические средства) – производные сульфонилмочевины

3. средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани – бигуаниды

4. средства снижающие резистентность к инсулину – тиазолиддионы

5. средства, снижающие всасываемость глюкозы в тканях – арабиноза, мигмитол

Производные сульфонилмочевины:

1. повышение высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы

2. снижение глюкагона в сыворотке крови

3. повышенние чувствительности тканей-мишеней к инсулину

Бутамид (время действия 6-12 ч, активность =1)

Хлорпропамид (12-24 ч, активность=4)

Глибенкламид (12-24 ч, активность=150)

Глипизид (16-24 ч, активность=100)

Механизм действия производных сульфонилмочевины:

Блок АТФ-зависимых K⁺-каналов β-клеток→деполятизация мембран β -клеток→открытие потенциалзависимых Ca²⁺-каналов→вхождение Ca²⁺ в клетки→стимуляция высвобождения инсулина из β-клеток

Отрицательные черты

• гипогликемия

• диспепсия (тошнота, рвота)

• холестаз – желтуха

• агранулоцитоз

• анемия (апластическая, гемолитическая)

• аллергические реакции

Бигуаниды

1. стимуляция гликолиза в периферических тканях с активацией процессов «удаления» глюкозы из крови

2. снижение глюконеогенеза в печени

3. снижение поглощения глюкозы в ЖКТ

4. снижение уровня глюкагона

5. повышение связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами

Отрицательные черты:

• диспепсия (диарея, тошнота, анорексия)

• не действует на нормальный уровень глюкозы

Тиазолидины:

(пиоглитазон, розгиметазон)

• вызывают повышенную экспрессию инсулин-зависимых генов

• снижается резистентность к инсулину

• снижается глюконеогенез

• повышается транспорт глюкозы в мышцы и жировую ткань

• повышенная экспрессия генов, ответственных за метаболизм жирных кислот периферическими тканями

• необходимо наличие инсулина.

Могут применятся при почечной недостаточности (метаболизируются в печени), назначаются 1 раз в день.

Акарбоза, милитол.

• снижается активность кишечной α-глюкозидазы

• сижается всасываемость глюкозы

• снижается постпрандиальный уровень глюкозы («постпрандиальный» уровень - сразу после приема пищи)

Лекарственный вещества для борьбы с постпрандиальным повышением [глк] в крови:

Репаглимид – производное бензойной кислоты

Натеглипид – производной фенилаланина

• действует как производные сульфонилмочевины

• t_1/2=1ч, метаболизируется в печени, применяется после приема пищи

• t_1/2=10-15 мин, применяется непосредственно перед приемом пищи

• регулирует изменения концентрации глюкозы, связанной с приемом пищи

↓

захват глюкозы

↓

захват глюкозы