МОНОГРАФИЯ Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 под редакцией Кулакова В.И

		признаками вирилизации у девочек с гетеросексуальным ППС необ-
		ходимо уточнить тип ферментативного дефекта. При классической
		форме ВГКН, связанной с недостаточностью 21-гидроксилазы, по-
		вышается базальный уровень 17-ОП и надпочечниковых андрогенов,
		особенно андростендиона, при нормальном или повышенном уровне
		тестостерона и ДГЭАС и низком уровне кортизола. Выраженный
		дефицит 21-гидроксилазы приводит к существенному ограничению
		синтеза как дезоксикортизола, так и дезоксикортикостерона, что в
		свою очередь обусловливает развитие клинических проявлений дефи-
		цита альдостерона. Недостаток минералкортикоидов вызывает раннее
		развитие сольтеряющей формы ВГКН, обусловленной существенной
		недостаточностью 21-гидроксилазы (синдром Дебре–Фибигера).
		Для своевременного выявления подобной формы ВГКН у девочек
		с гетеросексуальным ГТ-независимым ППС необходимы измерение
		АД, а при его повышении — исследование содержания калия, натрия
		и хлора в плазме крови. Одним из первых клинических симпто-
		мов неклассических вариантов ВГКН служит ускоренное пубархе.
		Эхографическое обследование позволяет обнаружить двустороннее
		увеличение надпочечников, незначительное при неклассической
		форме либо существенное при классическом варианте, превышающее
		возрастные нормативы. При затруднениях в интерпретации базаль-
		ного уровня стероидных гормонов (умеренное повышение уровня
		17-ОП и ДГЭАС в сыворотке крови) у больных с предполагаемым
		неклассическим вариантом ВГКН проводят пробу с синтетическим
		АКТГ (тетракозактидом). Углубленное генетическое обследование с
		HLA-типированием позволяет уточнить генетический пол ребенка,
		подтвердить диагноз ВГКН, выявить принадлежность девочки к ге-
	созревание	тероили гомозиготным носителям дефекта и прогнозировать риск
		повторения заболевания у потомков.
		■ ППС на фоне андрогенпродуцирующей опухоли яичника (арреноблас-
		тома, тератома) или надпочечника. Особенностью подобной формы
		ППС признают неуклонное прогрессирование симптомов гиперанд-
	половое	рогенемии (преждевременное адренархе, сальность кожи и волосистой
		части головы, множественные простые угри на лице, спине; бари-
		фония, выраженный запах пота). Андрогенпродуцирующую опухоль
		яичников или надпочечников следует в первую очередь исключить у
	Преждевременное	больных с ППС, имеющих быстрое увеличение клитора при отсутствии
		продукцию стероидов надпочечниками. Гормональное исследование
		симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность
		появления вторичных половых признаков нарушена, менархе, как
		правило, отсутствует. При УЗИ и МРТ забрюшинного пространства
		и органов малого таза обнаруживают увеличение одного из яич-
		ников или надпочечников. Сохраненный суточный ритм секреции
		стероидов (кортизола, 17-ОП, тестостерона, ДГЭАС), определяемый
		в сыворотке крови (в 8 ч и 23 ч), позволяет исключить автономную

300

свидетельствует о том, что уровень андрогенных стероидов (тестостерона, андростендиона, 17-гидроксипрогестерона, ДГЭАС) в десятки раз превышает возрастные нормативыC [22].

ЛЕЧЕНИЕ

Цель лечения ГТ-зависимого ППСA [4]

■Регресс вторичных половых признаков, подавление менструальной функции у девочек.

■Подавление ускоренных темпов костного созревания и улучшение

прогноза роста.

Медикаментозная терапия при ГТ-независимых формах ППС, обусловленных персистирующими более 3 мес фолликулярными кистами либо гормонпродуцирующими опухолями яичников или надпочечников, а также при интракраниальных опухолях (кроме гипоталамической гамартомы) не разработана. Основным методом терапии служит оперативное лечение.

Показания к госпитализации

■Для оперативного лечения объемных образований головного мозга в специализированном стационаре нейрохирургического профиля.

■Для оперативного лечения объемных образований надпочечников, гормонально-активных образований яичников и печени.

■Для проведения пробы с тетракозактидом (АКТГ).

Немедикаментозное лечение

Данные, подтверждающие целесообразность немедикаментозной терапии при выявлении объемных образований ЦНС (кроме гипоталамической гамартомы), гормонально-активных опухолей надпочечников, яичников, а также фолликулярных кист яичников, персистирующих более 3 мес, отсутствуют.

Медикаментозное лечение

ГТ-зависимое ППС

Основным патогенетически обоснованным видом медикаментозной терапии ГТ-зависимого ППС признано использование длительно действующих аналогов ГнРГ, способствующих быстрой десенситизации гонадотрофов гипофиза, снижению уровня гонадотропинов и в конечном счете снижению уровня половых стероидовA [5]. Терапию аналогами ГнРГ проводят у детей с ГТ-зависимым ППС при быстром прогрессировании клинических проявлений заболевания (ускорение костного возраста более 2 лет и ускорение скорости роста более 2 SD), при появлении других признаков полового созревания у детей с частичными формами ГТ-независимого ППС, при наличии повторных менструаций у девочек в возрасте до 7 летB [16].

Преждевременное половое созревание

301

Преждевременное половое созревание

Использование агонистов ГнРГ для улучшения конечного прогноза роста целесообразно при костном возрасте не старше 11,5–12 летB [1]. Влияние терапии агонистами после окостенения зон роста (12–12,5 лет) не только слабо выражено, но и может оказаться неблагоприятным.

У детей с массой тела свыше 30 кг применяют полную дозу — 3,75 мг, при массе тела ниже 30 кг — половинную дозу трипторелина или бусерелина. Препарат вводят в/м 1 раз в 28 дней до возраста 8–9 лет. Возможно трансназальное использование короткоживущего аналога ГнРГ — бусерелина. Суточная доза составляет 900 мкг для детей с массой свыше 30 кг или 450 мкг с массой ниже 30 кг (по 1 впрыскиванию 3 раза в сутки); если симптомы ППС не купируются, то возможно увеличение суточной дозы до 1350 мкг или 900 мкг (по 2 впрыскивания 3 раза в сутки) соответственно массе тела ребенкаA [5]. Достоверную положительную динамику клинических симптомов заболевания отмечают

втечение первых 6 мес терапииB [7]. Контроль эффективности терапии проводят через 3–4 мес после ее начала путем повторного проведения пробы с агонистами ГнРГA [5]. Терапия обратима. Повышение уровня гонадотропинов и половых гормонов до исходных значений происходит спустя 3–12 мес после последней инъекции, восстановление менструальной функции у девочек — через 0,5–2 года после прекращения лечения. При длительном использовании в редких случаях возможно повреждение эпифизов бедренных костейC [16].

Прогестагены (медроксипрогестерон, ципротерон) применяют для предупреждения маточных кровотечений на фоне прогрессирующего ГТ-независимого ППС. Терапевтический эффект обусловлен антиэстрогенным действием на эндометрий при слабом влиянии на симптомы полового созревания. При терапии истинного полового созревания эффективность низкаяB [5]. Медроксипрогестерон в суточной дозе 100–200 мг/м2 вводят в/м 2 раза в неделю. При длительном использовании возможно развитие симптомов гиперкортицизма, что обусловлено некоторой глюкокортикоидной активностью прогестагена. Суточная доза ципротерона составляет 70–150 мг/м2. Длительное применение препарата способствует лишь задержке костного созревания, не влияя на конечный прогноз роста, но может привести к ослаблению устойчивости к стрессам в результате угнетения секреции глюкокортикоидов

вкоре надпочечников.

ГТ-независимое ППС (изосексуальное)

Преждевременное изолированное телархе

Данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при преждевременном телархе, отсутствуют. Показаны ежегодное наблюдение и временное воздержание от прививок у девочек с преждевременным телархе, учитывая возможность увеличения молочных желез после их выполнения.

302

При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, при синдроме Ван-Вика–Громбаха показана патогенетическая заместительная терапия тиреоидными гормонамиB [5]. Согласно международному стандарту, расчет суточной дозы проводят с учетом площади поверхности тела (ППТ), которую рассчитывают по формуле:

ППТ = М0,425×Р0,725×71,84×10-4,

где М — масса тела, кг; Р — рост, см. При таком расчете суточная доза левотироксина натрия у детей до 1 года составляет 15–20 мкг/м2, старше 1 года — 10–15 мкг/м2. Левотироксин натрия применяют в непрерывном режиме — утром натощак за 30 мин до еды под контролем уровня ТТГ и свободного тироксина (Т4) в сыворотке крови не реже 1 раза в 3–6 мес. Критериями адекватности лечения служат нормальные показатели ТТГ и Т4, нормальная динамика роста и торможение костного возраста, исчезновение кровяных выделений из половых путей, обратное развитие вторичных половых признаков, отсутствие запоров, восстановление пульса и нормализация психического развития.

Преждевременное пубархе

Данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при преждевременном пубархе, отсутствуют. Проводят профилактические мероприятия, направленные на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение прибавки массы тела:

■сокращение в рационе питания продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов и насыщенных жиров. Общее количество жиров в суточном рационе не должно превышать 30%;

■борьба с гиподинамией и поддержание нормального массо-ростового соотношения с помощью регулярных физических упражнений;

■исключение умственных и физических нагрузок в вечерние часы, соблюдение продолжительности ночного сна не менее 8 ч.

Синдром Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева

Патогенетическая терапия не разработана. При частых и массивных кровотечениях возможно применение ципротерона. Суточная доза ципротерона ацетата составляет 70–150 мг/м2. Ципротерона ацетат оказывает антипролиферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций, но не предотвращает формирование кист яичниковC [16]. При рецидивирующих фолликулярных кистах яичников используют тамоксифен в суточной дозе 10–30 мг, который способен связывать ядерные рецепторы и контролировать содержание эстрогенов у больных с синдромом Мак-Кьюна–Олбрайта–БрайцеваB [2]. Использование препарата более 12 мес способствует развитию лейкопении, тромбоцитопении, гиперкальциемии, изменениям тонуса мелких сосудов и, как следствие, развитию ретинопатии. Альтернативным медикаментозным воздействием является использование ингибитора ароматазы I поколения тестолактона. Однако этот препарат не зарегистрирован на территории Российской Федерации и опыта его применения отечественные специалисты не имеют. Тем не менее механизм действия

Преждевременное половое созревание

303

препарата сводится к угнетению ароматазы и, как следствие, снижению конверсии андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол. Препарат отличает высокая токсичность, поэтому его применение у детей ограниченоC [9, 16].

ГТ-независимое ППС (гетеросексуальное)

		При гетеросексуальном типе ППС на фоне ВГКН без признаков по-
		тери соли наиболее эффективно лечение, начатое до 7-летнего возраста.
		При лечении детей с ВГКН следует избегать применения препаратов
		с длительным сроком действия (дексаметазон) и рассчитывать дозу
		используемого препарата, эквивалентную гидрокортизону. Начальные
		суточные дозы глюкокортикоидов должны в 2 раза превышать дозу
		кортизона, обеспечивающую полноценное подавление продукции
		АКТГ. Для девочек до 2 лет начальные суточные дозы преднизолона
		составляют 7,5 мг/м2, в возрасте 2–6 лет — 10–20 мг/м2, старше 6 лет —
		20 мг/м2. Поддерживающая суточная доза преднизолона для девочек
		до 6 лет составляет 5 мг/м2, старше 6 лет — 5–7,5 мг/м2. В настоящее
		время препаратом выбора при лечении вирильной формы ВГКН у де-
		вочек старше 1 года служит гидрокортизон. Его назначают в суточной
		дозе 15 мг/м2 в 2 приема у девочек до 6 лет и 10 мг/м2 у девочек старше
		6 летA [2]. Для максимального подавления секреции АКТГ глюкокор-
		тикоиды следует принимать после еды, обильно запивая жидкостью,
		2/3 суточной дозы утром и 1/3 дозы перед сном пожизненно. Дозу
		глюкокортикоидов уменьшают постепенно только после нормализации
		лабораторных показателей. Контроль минимально эффективной поддер-
		живающей дозы глюкокортикоидов осуществляют по уровню 17-ОП
		и кортизола в крови, взятой в 8 ч утра, а минералокортикоидов — по
	созревание	активности ренина плазмы крови. При закрытых зонах роста следует
		заменить гидрокортизон преднизолоном (4 мг/м2) или дексаметазоном
		(0,3 мг/м2). Важно обратить особое внимание родственников девочки,
		что на фоне стресса, острого заболевания, оперативного вмешательства,
		смены климата, при переутомлении, отравлении и других нагрузочных
	половое	для организма ситуациях следует принимать удвоенную дозу препарата.
		Необходимо предложить родственникам приобрести для девочки браслет
		с указанием диагноза и максимально эффективной дозы гидрокортизона,
		которую следует вводить в угрожающих жизни случаях.
	Преждевременное	При гетеросексуальном типе ППС на фоне врожденной гиперплазии
		дозу уменьшают до 0,05–0,1 мг. Поддерживающая суточная доза для
		коры надпочечников с признаками потери соли в младенческом возрасте
		и при сольтеряющей форме ВГКН рекомендуют использовать флудро-
		кортизон, являющийся единственным синтетическим глюкокортикоидом
		для замещения минералокортикоидной недостаточности. Терапию про-
		водят с учетом активности ренина плазмы крови. Начальная суточная
		доза препарата составляет 0,3 мг. Всю суточную дозу следует принимать
		в первую половину дня. Затем в течение нескольких месяцев суточную

304

детей до 1 года составляет 0,1–0,2 мг, старше 1 года — 0,05–0,1 мг. При заболевании средней и тяжелой степени рекомендуют комбинированное назначение утром гидрокортизона в таблетках по 15–20 мг вместе с 0,1 мг флудрокортизона, а после обеда — только гидрокортизон в дозе 5–10 мг. В суточный рацион девочек с сольтеряющей формой ВГКН необходимо включить 2–4 г поваренной соли.

При гетеросексуальном типе ППС на фоне врожденной гиперплазии коры надпочечников с вторичной активацией гипоталамо-гипофизарно- яичниковой системы следует сочетать глюкокортикоиды с аналогами ГнРГ — трипторелина или бусерелина в дозе 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней до возраста 8–9 летC [16].

Хирургическое лечение

Хирургические методы лечения применяют у детей с ППС, развивающемся на фоне гормонально-активных опухолей надпочечников, яичников, а также объемных образований ЦНС, однако удаление новообразования не приводит к регрессу ППСB [16]. Гипоталамическую гамартому удаляют только по строгим нейрохирургическим показаниямB [3, 16]. Обязательному оперативному удалению подлежат эстрогенпродуцирующие фолликулярные кисты яичников, персистирующие более 3 мес. Хирургическое лечение применяют при необходимости коррекции строения наружных половых органов у девочек с гетеросексуальным ППС на фоне ВГКН. Пенисообразый или гипертрофированный клитор следует удалить сразу после установления диагноза независимо от возраста ребенка. Рассечение урогенитального синуса более целесообразно провести после появления признаков эстрогенизации половых органов — в 10–11 лет. Длительный прием глюкокортикоидов и естественные эстрогенные влияния способствуют разрыхлению тканей промежности, что значительно облегчает операцию формирования входа во влагалище.

Показания к консультации других специалистов

■Консультация нейрохирурга в случае обнаружения объемных образований ЦНС для решения вопроса о целесообразности хирургического лечения.

■Консультация эндокринолога для уточнения функционального состояния щитовидной железы у больных с клиническими признаками гипотиреоза, гипертиреоза, диффузного увеличения щитовидной железы; кроме того, всем больным с синдромом Мак-Кьюна–Олбрай- та–Брайцева для исключения сопутствующей патологии эндокринной системыB [28].

■Консультация невролога для уточнения неврологического статуса больных с центральными формами ППС при отсутствии органической патологии ЦНС.

■Консультация онколога при подозрении на малигнизацию объемного образования яичников или надпочечников.

Преждевременное половое созревание

305

Преждевременное половое созревание

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО

Вне зависимости от вида препаратов непременным условием успешного лечебного воздействия истинного или вторичного полного ГТнезависимого ППС признают соблюдение принципа непрерывности и продолжительности терапии, так как отмена лечения уже через 3–4 мес вызывает исчезновение гонадотропной супрессии и возобновление процессов полового созревания. Терапию необходимо проводить до возраста не моложе 8–9 лет. После отмены лечения девочки должны состоять на диспансерном учете у детского гинеколога до окончания полового развития. Все дети с диагнозом ППС нуждаются в динамическом наблюдении (не реже 1 раза в 3–6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертатного периода. Определение костного возраста проводят у девочек с любой формой ППС 1 раз в год. Девочек, получающих ГнРГB [5, 16, 30], нужно наблюдать 1 раз в 3–4 мес до полной остановки полового созревания (нормализация скорости роста, уменьшение или остановка развития молочных желез, угнетение синтеза ЛГ, ФСГ). Пробу с ГнРГ следует проводить в динамике наблюдения первый раз после 3–4 мес терапии, затем 1 раз в годB [29].

ПРОГНОЗ

Отмечено значительное улучшение прогноза роста у больных с любой формой ППС при раннем начале терапииB [5]. Поздняя диагностика и несвоевременно начатое лечение существенно ухудшают прогноз роста у больных с ГТ-зависимым ППСB [10] и провоцируют трансформацию заболевания в полную форму при частичном ГТ-независимом ППС.

У больных с новообразованиями прогноз для жизни неблагоприятный, что обусловлено высоким процентом малигнизации герминативно-кле- точных опухолей. Облучение опухолей интракраниальной локализации может привести к развитию гипофизарной недостаточности с последующими эндокринными нарушениями, требующими соответствующих методов эндокринной реабилитации.

Преждевременное телархе лишь в 10% случаев трансформируется в истинное ППС.

Отсутствуют достоверные данные относительно фертильности и репродуктивного здоровья у женщин с ППС в анамнезе.

Рекомендуемая литература

Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. — М. : МИА, 2000. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей:

норма и патология. — М. : Колор Ит Студио, 2002.

Кулаков В.И., Уварова Е.В. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и

306

нарушениями полового развития. — М. : Триада-Х, 2004. — С. 40, 41, 64–68.

Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М. : МИА, 2001.

Полный список литературы к клинической рекомендации «Преждевременное половое созревание» размещен в сети Интернет по адресу: www. klinrek.ru.

Преждевременное половое созревание

307

ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ

Задержка полового созревания

Задержка полового созревания (ЗПС) — отсутствие увеличения молочных желез до стадии Ма2 по Таннеру к 13 годам и менархе к 15,5–16 годам жизни девочки, а также остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 мес или запаздывание менархе на 5 лет и более после своевременного начала роста молочных железA [13].

МКБ-10: • Е30.0 Задержка полового созревания • Е.30.9 Нарушение полового созревания неуточненное • Е45 Задержка полового созревания, обусловленная белково-энергетической недостаточностью • Е23.0 Гипопитуитаризм, в том числе гипогонадотропный гипогонадизм, изолированная гонадотропная недостаточность, синдром Каллманна (Kallmann), пангипопитуитаризм и пр. • Е23.1 Медикаментозный гипопитуитаризм

•Е89.3 Гипопитуитаризм, возникший после медицинских процедур

•Е28.3 Первичная яичниковая недостаточность • Q50.0 Врожденное отсутствие яичников (кроме синдрома Тернера) • Q87.1 Синдромы

врожденных аномалий, проявляющиеся преимущественно карликовостью • Q96 Синдром Тернера и его варианты • Q97 Другие аномалии половых хромосом и женский фенотип, не классифицированные в других рубриках (в том числе женщина с кариотипом 46,XY).

Эпидемиология

Впопуляции белого населения около 2–3% девочек в возрасте 12 лет

и0,4% девочек в возрасте 13 лет не имеют признаков полового созревания. В структуре причин ЗПС лидирующее место занимает гонадная недостаточность (48,5%), затем в порядке убывания частоты располагаются гипоталамическая недостаточность (29%), ферментативный дефект синтеза гормонов (15%), изолированная недостаточность передней доли гипофиза (4%), опухоли гипофиза (0,5%), из которых 85% составляют пролактиномыB [24].

Этиология

Конституциональная форма ЗПС

Конституциональная ЗПС, как правило, имеет наследственный характер. Позднее менархе у матери и других ближайших родственниц, запоздалое и замедленное половое оволосение и развитие наружных

308

гениталий у отцов отмечены у большинства девочек. Возможно спорадическое возникновение идиопатической ЗПСA [32].

ЗПС при гипогонадотропном гипогонадизме

В основе ЗПС при гипогонадотропном гипогонадизме лежит дефицит секреции гонадотропных гормонов в результате врожденных или приобретенных нарушений центральной нервной системы (ЦНС)A [17].

ЗПС отмечена у больных с кистами и опухолями ЦНС (кисты кармана Ратке, краниофарингиомы, герминомы, глиомы зрительного нерва и гипоталамуса, астроцитомы, опухоли гипофиза, в том числе пролактиномы, кортикотропиномы, соматотропиномы, аденомы гипофиза у больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий типа 1).

ЗПС возникает у больных с аномалиями развития мозговых сосудов, гипоплазией септооптической области и передней доли гипофиза, постинфекционными (туберкулез, сифилис, саркоидоз и пр.) и пострадиационными (облучение зоны опухолевого роста) поражениями ЦНС, травмами головы (во время родов и нейрохирургических операций).

Среди семейных и спорадических врожденных заболеваний, сопровождающихся ЗПС, известны синдромы Прадера–Вилли и Лоренса– Муна–Барде–Бидля, Расселла, синдром Хенда–Шюллера–Крисчена, или гистиоцитоз X (гистиоцитоз гипофиза и гипоталамуса клетками Лангерганса и их предшественниками), и лимфоцитарный гипофизит. К развитию гипогонадотропного гипогонадизма приводит врожденное отсутствие или снижение способности гипоталамуса секретировать го- надотропин-рилизинг-гормон вследствие мутации генов KAL1 (синдром Каллманна)A [25], FGFR1, GPR54, гена рецептора гонадотропин-рили- зинг-гормона (ГнРГ) и гена лептинаB [15], а гипофиза — гонадотропины (дефицит многих тропных гормонов вследствие мутации генов PROP1B [26], HESX1 и PIT1, изолированный дефицит ФСГ вследствие мутации гена β-субъединицы ФСГ, прогормон конвертазы-1).

ЗПС сопровождает тяжелые хронические системные заболевания. В их числе некомпенсированные пороки сердца, бронхолегочная, почечная и печеночная недостаточность, гемосидероз при серповидноклеточной анемии, талассемии и болезни Гоше, заболевания желудоч- но-кишечного тракта (целиакия, панкреатиты, колиты с признаками мальабсорбции, болезнь Крона, муковисцидоз), некомпенсированные эндокринные заболевания (гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь и синдром Иценко–Кушинга, врожденная лептиновая и соматотропная недостаточность, гиперпролактинемия), хронические инфекции, включая синдром приобретенного иммунодефицита.

ЗПС может возникнуть у девочек при неполноценном питании или нарушении пищевого поведения (вынужденное или искусственное голодание, нервная и психогенная анорексия или булимия, избыточное питание)A [28], повышенных физических нагрузках, не соответствующих индивидуальным физиологическим возможностям (балет, гимнастика,

Задержка полового созревания

309