МОНОГРАФИЯ Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 под редакцией Кулакова В.И

ГОРМОНАЛЬНАЯ

КОНТРАЦЕПЦИЯ

Гормональная контрацепция

Наиболее эффективный метод предупреждения нежелательной беременности в настоящее время — гормональная контрацепция, основанная на использовании синтетических аналогов женских половых гормонов [19].

Эпидемиология

Гормональная контрацепция пользуется большой популярностью в странах Западной Европы: например, в Англии данный вид контрацепции применяют 22%, во Франции — 36%, в Германии — 48%, в Италии — 23% женщин репродуктивного возраста, в то время как в России гормональную контрацепцию используют 8,6% женщин репродуктивного возраста [41].

Классификация

В зависимости от состава и способа использования современные гормональные контрацептивы подразделяются на группы (табл. 1).

Таблица 1. Группы гормональных контрацептивов

Комбинированные эстроген-гестагенные		Чисто гестагенные контрацептивы
контрацептивы
пероральные	парентеральные	пероральные	парентеральные
Монофазные	Вагинальное коль-	Мини-пили	Импланты (нор-
	цо «НоваРинг»	(левоногестрел,	плант, импланон)
		линэстренол, дезо-	Инъекции «Депо-
Двухфазные		гестрел)	Провера»
Трехфазные	Трансдермальная		Внутриматочные:
	контрацептивная		гормональная сис-
	система ЕВРА		тема «Мирена»

КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Каждая таблетка комбинированного орального контрацептива (КОК) содержит эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента КОК применяется синтетический эстроген — этинилэстрадиол (ЭЭ), в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены (синоним — прогестины) [17].

340

В настоящее время КОК пользуются большой популярностью во всем мире благодаря преимуществам, которые перечислены ниже.

■Высокая контрацептивная надежность.

■Хорошая переносимость.

■Доступность и простота применения.

■Отсутствие связи с половым актом.

■Адекватный контроль менструального цикла.

■Обратимость (полное восстановление фертильности в течение 1– 12 мес после прекращения приема).

■Безопасность для большинства соматически здоровых женщин.

■Лечебные эффекты:

регуляция менструального цикла;

устранение или уменьшение дисменореи;

уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактика железодефицитной анемии;

устранение овуляторных болей;

уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза;

лечебное действие при предменструальном синдроме;

лечебное действие при гиперандрогенных состояниях.

■Профилактические эффекты:

снижение риска развития рака эндометрия и яичников, колоректального рака;

снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы;

снижение риска развития железодефицитной анемии;

снижение риска внематочной беременности.

■Снятие «страха нежелательной беременности».

■Возможность «отсрочки» очередной менструации, например, во время экзаменов, соревнований, отдыха.

■Экстренная контрацепция.

Виды и состав современных комбинированных оральных контрацептивов

По суточной дозе эстрогенного компонента КОК делятся на высокодозированные, низкодозированные и микродозированные [26]:

■высокодозированные — 50 мкг ЭЭ/сут;

■низкодозированные — не более 30–35 мкг ЭЭ/сут;

■микродозированные, содержащие микродозы ЭЭ, 15–20 мкг/сут.

Взависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена КОК подразделяются на:

■монофазные — 21 таблетка с неизменной дозой эстрогена и прогестагена на 1 цикл приема;

■двухфазные — два вида таблеток с различным соотношением эстрогена и прогестагена;

Гормональная контрацепция

341

Гормональная контрацепция

■трехфазные — три вида таблеток с разным соотношением эстрогена

ипрогестагена. Основная идея трехфазности — снижение суммарной (цикловой) дозы прогестагена за счет трехступенчатого увеличения его дозы в течение цикла. При этом в первой группе таблеток доза прогестагена очень низкая — примерно от таковой в монофазном КОК; в середине цикла доза несколько увеличивается и лишь в последней группе таблеток соответствует дозе в монофазном препарате. Надежность подавления овуляции при этом достигается за счет увеличения дозы эстрогена в начале или середине цикла приема. Количество таблеток разных фаз различается в разных препаратах (табл. 2);

■многофазные — 21 таблетка с вариабельным соотношением эстрогена

ипрогестагена в таблетках одного цикла (одна упаковка).

В настоящее время с целью контрацепции следует использовать низко- и микродозированные препараты. Высокодозированные КОК можно применять в целях плановой контрацепции только кратковременно (в случае необходимости увеличения дозы эстрогена). Кроме того, их используют в лечебных целях и для экстренной контрацепции [63].

Механизм контрацептивного действия комбинированных оральных контрацептивов

■Подавление овуляции.

■Сгущение шеечной слизи.

■Изменения эндометрия, препятствующие имплантации.

Механизм действия КОК в целом одинаков у всех препаратов, он

не зависит от состава препарата, дозы компонентов и фазности [27]. Контрацептивное действие КОК обеспечивается главным образом за счет прогестагенного компонента. ЭЭ в составе КОК поддерживает пролиферацию эндометрия и тем самым обеспечивает контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приеме КОК). Кроме того, ЭЭ необходим для замещения эндогенного эстрадиола, поскольку при приеме КОК нет роста фолликула и, следовательно, эстрадиол в яичниках не секретируется.

Сравнительная характеристика прогестагенов,

входящих в состав современных комбинированных оральных контрацептивов

Основные клинические различия между современными КОК: индивидуальная переносимость, частота побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты и пр. — обусловлены свойствами входящих в их состав прогестагенов.

Классификация и фармакологические эффекты

Химические синтетические прогестагены являются стероидами и классифицируются по происхождению (табл. 3). В табл. 3 приведены только прогестагены, входящие в состав зарегистрированных в России гормональных контрацептивов.

342

Таблица 2. КОК, зарегистрированные в РФ
Перепарат			Состав
		этинилэстрадиол		гестаген
		Монофазные
Высокодозированные
Нон-Овлон	50	мкг		Норэтистерона ацетат 1 мг
Овидон	50	мкг		Левоноргестрел 0,25 мг
Низкодозированные
«Микрогинон»	30	мкг		Левоноргестрел 0,15 мг
«Ригевидон»	30	мкг		Левоноргестрел 0,15 мг
«Минизистон»	30	мкг		Левоноргестрел 0,125 мг
«Фемоден»	30	мкг		Гестоден 0,075 мг
«Марвелон»	30	мкг		Дезогестрел 0,15 мг
«Регулон»	30	мкг		Дезогестрел 0,15 мг
«Силест»	35	мкг		Норгестимат 0,25 мг
«Диане-35»	35	мкг		Ципротерона ацетат 2 мг
«Жанин»	30	мкг		Диеногест 2 мг
«Ярина»	30	мкг		Дроспиренон 3 мг
«Белара»	30	мкг		Хлормадинона ацетат 2 мг
Микродозированные
«Мерсилон»	20	мкг		Дезогестрел 0,15 мг
«Новинет»	20	мкг		Дезогестрел 0,15 мг
«Логест»	20	мкг		Гестоден 0,075 мг
«Линдинет»	20	мкг		Гестоден 0,075 мг
«Мирелль»	15	мкг		Гестоден 0,060 мг
		Многофазные
«Антеовин»	50	мкг — 11 таблеток		Левоноргестрел 0,05 мг
	50	мкг — 10 таблеток		Левоноргестрел 0,125 мг	контрацепция
«Триквилар»	30	мкг — 6 драже		Левоноргестрел 0,05 мг
	40	мкг — 5 драже		Левоноргестрел 0,075 мг
	30	мкг — 10 драже		Левоноргестрел 0,125 мг
«Три-регол»	30	мкг — 6 драже		Левоноргестрел 0,05 мг
	40	мкг — 5 драже		Левоноргестрел 0,075 мг
	30	мкг — 10 драже		Левоноргестрел 0,125 мг	Гормональная
«Тризистон»	30	мкг — 6 драже		Левоноргестрел 0,05 мг
	40	мкг — 5 драже		Левоноргестрел 0,075 мг
	30	мкг — 9 драже		Левоноргестрел 0,125 мг
«Три-Мерси»	35	мкг — 7 драже		Дезогестрел 0,05 мг
	40	мкг — 7 драже		Дезогестрел 0,1 мг
	30	мкг — 7 драже		Дезогестрел 0,15 мг

343

Гормональная контрацепция

Таблица 3. Классификация прогестагенов

Производные тестостерона	Производные	Производные
	прогестерона	спиронолактона
Содержащие этинильную группу у	Ципротерона ацетат	Дроспиренон
С-17:	Хлормадинона аце-
Норэтистерон	тат
Норгестрел	Медроксипрогесте-
Левоноргестрел	рона ацетат
Гестоден
Дезогестрел
Норгестимат
Не содержащие этинильную группу:
Диеногест

Подобно естественному прогестерону, синтетические прогестагены вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект обусловлен взаимодействием синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Помимо влияния на эндометрий, синтетические прогестагены действуют также и на другие органы-мишени прогестерона. Отличия синтетических прогестагенов от естественного прогестерона заключаются в следующем [64].

■Более высокое сродство к прогестероновым рецепторам и, как следствие, более выраженный прогестагенный эффект. Благодаря высокому сродству к прогестероновым рецепторам гипоталамо-гипофизарной области синтетические прогестагены в низких дозах вызывают эффект отрицательной обратной связи и блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию. Это лежит в основе их применения для пероральной контрацепции.

■Взаимодействие с рецепторами к некоторым другим стероидным гормонам: андрогенам, глюко- и минералокортикоидам — и наличие соответствующих гормональных эффектов. Эти эффекты выражены относительно слабо и поэтому называются остаточными (парциальными или частичными). Синтетические прогестагены различаются по спектру (набору) этих эффектов; некоторые прогестагены блокируют рецепторы и оказывают соответствующее антигормональное действие (табл. 4).

Для оральной контрацепции благоприятны антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты прогестагенов, нежелателен андрогенный эффект.

Клиническое значение отдельных фармакологических эффектов прогестагенов

Выраженный остаточный андрогенный эффект является нежелательным, так как может вызывать [30]:

■ андрогензависимые симптомы — акне, себорею;

344

Таблица 4. Фармакологические эффекты некоторых прогестагенов

Прогестаген			Эффект
	гестагенный	андрогенный		антиандро-	антиминерало-
				генный	кортикоидный
Натуральный прогес-	+	–		+/–	+
терон
Ципротерона ацетат	+	–		+++	–
Норэтистерона ацетат	+	+		–	–
Левоноргестрел	+	+		–	–
Дезогестрел	+	(+)		–	–
Гестоден	+	(+)		–	+
Норгестимат	+	(+)		–	–
Дроспиренон	+	–		+	++
Хлормадинон	+	–		+	–
Диеногест	+	–		++	–

Примечание. (+) – Нет клинически значимого эффекта.

■изменение спектра липопротеинов в сторону преобладания фракций низкой плотности: липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности, так как в печени тормозятся синтез аполипопротеинов и разрушение ЛПНП (эффект, противоположный влиянию эстрогенов);

■ухудшение толерантности к углеводам;

■увеличение массы тела вследствие анаболического действия.

По выраженности андрогенных свойств прогестагены можно разделить

на следующие группы.

■Высокоандрогенные прогестагены (норэтистерон, линэстренол, этинодиол диацетат).

■Прогестагены с умеренной андрогенной активностью (норгестрел, левоноргестрел в высоких дозах — 150–250 мкг/сут).

■Прогестагены с минимальной андрогенностью (левоноргестрел в дозе не более 125 мкг/сут, гестоден, дезогестрел, норгестимат, медроксипрогестерон). Андрогенные свойства этих прогестагенов обнаруживаются только в фармакологических тестах, клинического значения в большинстве случаев не имеют. ВОЗ рекомендует использовать

преимущественно пероральные контрацептивы с низкоандрогенными прогестагенами.

Антиандрогенный эффект ципротерона, диеногеста и дроспиренона, а также хлормадинона имеет клиническое значение. Клинически антиандрогенное действие проявляется в уменьшении андрогензависимых симптомов — акне, себореи, гирсутизма. Поэтому КОК с антиандро-

Гормональная контрацепция

345

генными прогестагенами применяют не только для контрацепции, но и для лечения андрогенизации у женщин, например при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), идиопатической андрогенизации и некоторых других состояниях [29, 34].

Выраженность антиандрогенного эффекта (по данным фармакологических тестов):

■ципротерона — 100%;

■диеногеста — 40%;

■дроспиренона — 30%;

■хлормадинона — 15%.

Таким образом, все прогестагены, входящие в состав КОК, можно расположить в ряд в соответствии с выраженностью их как остаточного андрогенного, так и антиандрогенного действия [32].

Побочные эффекты комбинированных оральных контрацептивов

Побочные эффекты чаще всего незначительно выражены, возникают в первые месяцы приема КОК (у 10–40% женщин), в последующем их частота снижается до 5–10% [31, 32].

Побочные эффекты КОК принято разделять на клинические и зависящие от механизма действия гормонов. Клинические побочные эффекты КОК в свою очередь подразделяют на общие и вызывающие нарушения менструального цикла [7, 10, 28, 33, 46, 50, 58, 61, 62].

Общие:

		■ головная боль;
		■ головокружение;
		■ нервозность, раздражительность;
		■ депрессия;
		■ дискомфорт в желудочно-кишечном тракте;
		■ тошнота, рвота;
		■ метеоризм;
	контрацепция	■ дискинезия желчевыводящих протоков, обострение желчнокаменной
		■ лейкорея;
		болезни;
		■ напряжение в молочных железах (мастодиния);
		■ АГ;
		■ изменение либидо;
		■ тромбофлебит;
	Гормональная	■ хлоазма;
		■ судороги ног;
		■ прибавка массы тела;
		■ ухудшение переносимости контактных линз;
		■ сухость слизистых оболочек влагалища;
		■ повышение общего коагуляционного потенциала крови;

346

■увеличение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды;

■изменение толерантности к глюкозе;

■гипернатриемия, повышение осмотического давления плазмы крови. Нарушения менструального цикла:

■межменструальные мажущие кровянистые выделения;

■прорывные кровотечения;

■аменорея во время или после приема КОК.

Сходные симптомы могут развиваться вследствие разных механизмов

(табл. 5).

Таблица 5. Характер побочных эффектов КОК

Избыточное влияние эстрогенов	Избыточное влияние прогестагенов
Головная боль	Головная боль
Повышение АД	Депрессия
Раздражительность	Утомляемость
Тошнота, рвота	Угревая сыпь
Головокружение	Снижение либидо
Мастодиния	Сухость слизистой оболочки влагалища
Хлоазма	Ухудшение состояния варикозных вен
Ухудшение состояния варикозных вен	Увеличение массы тела
Ухудшение переносимости контактных
линз
Увеличение массы тела
Недостаточный эстрогенный эффект	Недостаточный прогестагенный эффект
Головная боль	Обильные менструации
Депрессия
Раздражительность	Межменструальные кровотечения во
Уменьшение размера молочных желез	второй половине цикла
Снижение либидо
Сухость слизистой оболочки влагалища	Задержка менструации
Межменструальные кровотечения в на-
чале и середине цикла
Скудные менструации

Если побочные эффекты сохраняются дольше 3–4 мес после начала приема и/или усиливаются, следует сменить или отменить контрацептивный препарат.

Серьезные осложнения при приеме КОК крайне редки. К ним относятся тромбозы и тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) [4, 18, 22, 44, 46, 48]. Для здоровья женщин риск этих осложнений при приеме КОК с дозой ЭЭ 20–35 мкг/сут очень мал — ниже, чем при беременности. Тем не менее хотя бы один фактор риска развития тромбозов (курение, сахарный диабет, высокая степень ожирения, гипертония и т.д.) — относительное противопоказание к приему КОК. Сочетание двух и более перечисленных факторов риска

Гормональная контрацепция

347

(например, сочетание ожирения с курением в возрасте старше 35 лет) вообще исключает применение КОК.

Тромбозы и тромбоэмболии как при приеме КОК, так и при беременности могут быть проявлениями скрытых генетических форм тромбофилии (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S, антифосфолипидный синдром). В связи с этим следует подчеркнуть, что рутинное определение протромбина в крови не дает представления о системе гемостаза и не может быть критерием назначения или отмены КОК. При подозрении на латентные формы тромбофилии следует проводить специальное исследование гемостаза.

Противопоказания к применению комбинированных оральных контрацептивов

Абсолютные противопоказания ■ Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в том числе

в анамнезе), высокий риск тромбоза и тромбоэмболии (при обширном оперативном вмешательстве, связанном с длительной иммобилизацией, при врожденных тромбофилиях с патологическими уровнями факторов свертывания).

■ Ишемическая болезнь сердца, инсульт (наличие в анамнезе цереброваскулярного криза).

■ АГ с систолическим АД 160 мм рт. ст. и выше и/или диастолическим АД 100 мм рт. ст. и выше и/или с наличием ангиопатии.

■ Осложненные заболевания клапанного аппарата сердца (гипертензия малого круга кровообращения, фибрилляция предсердий, септический эндокардит в анамнезе).

■ Совокупность нескольких факторов развития артериальных сердеч- но-сосудистых заболеваний (возраст старше 35 лет, курение, диабет,

			гипертензия).
		■ Болезни печени (острый вирусный гепатит, хронический активный
			гепатит, цирроз печени, гепатоцеребральная дистрофия, опухоль
	контрацепция		печени).
		■	Мигрень с очаговой неврологической симптоматикой.
		■ Сахарный диабет с ангиопатией и/или длительностью заболевания
			более 20 лет.
		■ Рак молочной железы, подтвержденный или подозреваемый.
		■ Курение более 15 сигарет в день в возрасте старше 35 лет.
	Гормональная	■ Лактация.
			при повышении АД до 159/99 мм рт. ст. при трех визитах к врачу).
		■	Беременность.

Относительные противопоказания ■ АГ с систолическим АД ниже 160 мм рт. ст. и/или диастолическим

АД ниже 100 мм рт. ст. (однократное повышение АД не основание для постановки диагноза АГ — первичный диагноз можно установить

348

■ Подтвержденная гиперлипидемия.

■ Головная боль сосудистого характера или мигрень, появившаяся на фоне приема КОК, а также мигрень без очаговой неврологической симптоматики у женщин старше 35 лет.

■ Желчнокаменная болезнь с клиническими проявлениями в анамнезе или в настоящее время.

■ Холестаз, связанный с беременностью или приемом КОК. ■ Системная красная волчанка, системная склеродермия.

■ Рак молочной железы в анамнезе.

■ Эпилепсия и другие состояния, требующие приема антиконвульсантов и барбитуратов — фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и их аналогов (антиконвульсанты снижают эффективность КОК, индуцируя микросомальные ферменты печени).

■ Прием рифампицина или гризеофульвина (например, при туберкулезе) в связи с их влиянием на микросомальные ферменты печени.

■ Лактация от 6 нед до 6 мес после родов, послеродовой период без лактации до 3 нед.

■ Курение менее 15 сигарет в день в возрасте старше 35 лет. Состояния, требующие особого контроля на фоне приема КОК

■ Повышение АД во время беременности.

■ Семейный анамнез тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, смерти от инфаркта миокарда в возрасте до 50 лет (I степень родства), гиперлипидемии (необходима оценка наследственных факторов тромбофилий и липидного профиля).

■ Предстоящее оперативное вмешательство без длительной иммобилизации.

■ Тромбофлебит поверхностных вен.

■ Неосложненные заболевания клапанного аппарата сердца.

■ Мигрень без очаговой неврологической симптоматики у женщин моложе 35 лет, головная боль, начавшаяся на фоне приема КОК.

■ Сахарный диабет без ангиопатии с длительностью заболевания менее

	20 лет.	контрацепция
	■ Желчнокаменная болезнь без клинических проявлений; состояние
	после холецистэктомии.
	■ Серповидно-клеточная анемия.
	■ Кровотечения из половых путей неясной этиологии.
	■ Тяжелая дисплазия и рак шейки матки.
	■ Состояния, затрудняющие прием таблеток (психические заболевания,	Гормональная
	связанные с нарушением памяти, и т.п.).
	■ Возраст старше 40 лет.
	■ Лактация более 6 мес после родов.
	■ Курение в возрасте до 35 лет.
	■ Ожирение при индексе массы тела более 30 кг/м2.

349