Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

265.Virus-induced neuronal apoptosis as pathological and protective responses of the host / I. Mori, Y. Nishiyama, T. Yokochi, Y. Kimura // ReV. Med. Virol. – 2004. – V. 14, №4. – P. 209–216.

266.Whitley, R. J. Herpesviruses in: Baron's Medical Microbiology (Baron S et al., eds.) / R.J. Whitley. – 4th. – UniV.of Texas Medical Branch, 1996. – ISBN 0–9631172–1–1.

267.Whitlow Z. Recruitment of the transcriptional coactivator HCF-1 to viral immediate-early promoters during initiation of reactivation from latency of herpes simplex virus type 1 / Z. Whitlow, T.M. Kristie // J. Virol. – 2009. – V. 11, s. 1. – P. 24–35.

268.Zinc ionophores pyrithione inhibits herpes simplex virus replication through interfering with proteasome function and NF-κB activation / M. Qiu, Y. Chen, Y. Chu et al. // J. Antiviral. Research. – 2013. –

V. 100, №1. – P. 44-53.

Глава II

ГЕРПЕСВИРУСНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ

Клинический спектр герпетических поражений при ВИЧ-инфекции

В большинстве случаев инфицирование вирусами герпеса происходит раньше, чем ВИЧ, и при развитии иммунного дефицита герпетическая инфекция рецидивирует и часто служит первым признаком ВИЧ-инфекции. По наблюдениям у больных ВИЧ-инфекцией [10, 14]: •  в стадии 4А герпетическая инфекция являлась второй по частоте

среди вторичных заболеваний после дерматомикозов; •  в стадии 4Б во всех случаях имели место трудно поддающиеся тера-

пии поражения кожи и слизистых грибковой инфекцией и вирусом простого герпеса (ВПГ);

•  в стадии 4В и терминальной среди вторичных заболеваний на первое место выходили цитомегаловирусная инфекция с органными поражениями и простой герпес, который протекал в распространенной форме и имел упорное рецидивирующее течение.

Актуальность проблемы герпеса на фоне ВИЧ-инфекции объясняется еще и тем, что, по данным целого ряда исследований, ВПГ и ВИЧ способны взаимодействовать на клеточном и молекулярном уровнях [4, 29]. Итогом этого взаимодействия становится прогрессирование ВИЧ-инфекции. Этот процесс осуществляется посредством двух механизмов: активации латентных ВИЧ-провирусов и увеличения клеточного тропизма ВИЧ. Пути реализации этих механизмов различны, они сложны, и в настоящее время их продолжают изучать (табл. 17). Нужно заметить, что различным герпесвирусам присущ тот или иной

Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция

91

путь взаимодействия с ВИЧ [28, 29]. Указанное обстоятельство диктует необходимость проведения детального клинического и вирусологического обследования ВИЧ-инфицированных с целью своевременного проведения противогерпетической терапии.

Таблица 17

Механизмы взаимодействия вирусов герпеса и ВИЧ, способствующие прогрессии ВИЧ-инфекции [29]

Вирус	Трансакти-	Продукция	Альтерна-	АГ-	Образование	Регуляция
	вация	цитокинов	тивные ВИЧ-	стимуляция	псевдотипов	СD4-
			рецепторы			рецепторов
ВПГ	+	+			+
ВЭБ	+	+
ЦМВ	+	+	+	+	+	+
HHV-6	+					+

Примечание. ВЭБ – вирус Эпштейна–Барр; HHV-6 – вирус герпеса типа 6; ЦМВ – цитомегаловирус.

Для пациентов с ВИЧ-инфекцией характерна атипичная клиническая картина герпетической инфекции, частые рецидивы герпеса лица и полости рта, половых органов и перианальной области [34, 40]. Например, герпес лица и полости рта может протекать с большими поверхностными эрозиями или глубокими язвами, а не классическими мелкими везикулами на гиперемированном основании. По мере снижения числа лимфоцитов CD4+ частота и тяжесть рецидивов возрастают. У обследованных нами 159 пациентов с ВИЧ-инфекцией, с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 в 1 мкл наблюдались наиболее тяжелые и разнообразные проявления оппортунистических инфекций [13]. Так, ВПГ-инфекция типов 1 и 2 вызывала кожно-слизистые поражения в привычной локализации (крылья носа, красная кайма губ, кожа подбородка, половые губы, лобковая, паховая область, область полового члена, ягодичная область), которые носили часто рецидивирующий, распространенный характер, с длительными незаживающими (более 1 месяца) эрозиями. Эти процессы характеризовались язвенно-некротическими изменениями, когда на месте герпетических везикул образовывались глубокие язвы с неровными краями, диаметром 2 см и более. Обратное их развитие с отторжением корок и эпителизацией, процессом рубцевания происходило очень медленно. У подавляющего большинства больных (70%) высыпания локализовались на лице, у 30% наблюдалась распространенная форма с поражением нескольких анатомических областей. Частота рецидивов ВПГинфекции у больных рассматриваемой группы была до 20 раз в год, т.е. практически – это непрерывно-рецидивирующая форма. Обострению заболевания сопутствовали жалобы на общее недомогание,

92

Глава II

головную боль, слабость, лихорадку. Клиническое ухудшение сопровождалось негативной иммунологической динамикой: резким снижением CD3+, CD4+ Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, угнетением их функциональной активности. Поражения кожи и слизистых оболочек при ВПГ-инфекции у ВИЧ-инфицированных имели тенденцию к распространению, атипичной локализации, зачастую носили некротический характер и регрессировали медленнее, чем у иммунокомпетентных лиц (рис. 4).

			При ВИЧ-инфекции герпес-
		вирусная		инфекция	отличается
		обилием		высыпных	элементов
		вплоть до диссеминации процес-
		са,	частыми рецидивами, порой
		перманентным, без ремиссий, те-
		чением,		склонностью	к эрозиро-
		ванию и изъязвлению, что сопро-
		вождается длительным болевым
	Рис. 4. Хроническая ВПГ-инфекция	синдромом. В отпечатках с эрозив-
		ной	поверхности обнаруживали
	с атипичной локализацией у пациента
	с ВИЧ-инфекцией 4Б стадии.	акантолитические клетки (клетки

Тцанка). Часто рецидивы простого герпеса в полости рта становятся причиной образования торпидно текущих, незаживающих эрозий. Особенно склонны к изъязвлению герпетические высыпания на половых органах и перианальной области. Поражение перианальной области обычно приводит к проктиту и образованию трещин заднего прохода. Герпетический проктит у ВИЧ-инфицированных пациентов в основном крайне болезненен, пораженные участки кожи имеют ярко-красный цвет, особенно часто они локализуются глубоко в межъягодичной складке (приложение 1).

При долго незаживающих, болезненных язвах в перианальной области у ВИЧ-инфицированных пациентов герпес исключают в первую очередь. При генитальном герпесе, который наблюдался нами у большинства больных с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мкл (69,7%), у 10,5% пациентов, наряду с поражением перианальной области с болью и зудом, процесс распространялся на дистальную часть прямой кишки, что сопровождалось болью при дефекации, выделениями и запорами [13]. При этом наблюдалась лихорадка, увеличение паховых лимфатических узлов и симптомы крестцовой нейропатии, что сопровождалось неврастеническими (44,5%) и депрессивными расстройствами (39,7%).

Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция

93

У многих пациентов с ВИЧ-инфекцией отмечают частые рецидивы герпетического панариция, который протекает более тяжело, чем у лиц с нормальным иммунитетом, и проявляется болезненным поражением кожи с появлением везикул или обширных эрозий [18, 35]. Возможен герпетический эзофагит, которому часто сопутствует герпес лица и полости рта. Для герпетического эзофагита характерны множественные мелкие язвы. Вирус простого герпеса изредка вызывает двусторонний острый ретинит с обширным некрозом сетчатки [1, 19]. Для ретинита, вызванного этим вирусом, характерна боль в глазах, поскольку он сопровождается иритом и кератитом. Ретиниту часто сопутствует герпес лица и полости рта или опоясывающий лишай с поражением тройничного нерва. При офтальмоскопии обнаруживают обширные очаги поражения, имеющие сероватый цвет и расположенные по периферии сетчатки. Заболевание часто осложняется отслойкой сетчатки. Герпетический энцефалит при ВИЧ-инфекции развивается гораздо реже, чем при других иммунодефицитах [14, 30]. Вирус на фоне ВИЧ-инфекции при повторном применении ацикловира довольно быстро приобретает резистентность к этому препарату. А у больных с количеством СD4+-клеток менее 0,5х109/л отсутствует самостоятельное заживление эрозивно-язвенных дефектов [2, 10].

Герпес опоясывающий нередко служит ранним и единственным признаком ВИЧ-инфекции [14, 40]. Достоверность клинического предположения о связи опоясывающего герпеса с ВИЧ-инфекцией возрастает, если эти условия дополняются наличием у больного стойкой лимфаденопатии. При появлении этого заболевания у лиц моложе 50 лет необходимо обследование на иммунодефицит, особенно на ВИЧинфекцию. Опоясывающий лишай – одно из ранних проявлений иммунодефицита у пациентов с ВИЧ-инфекцией. В одном исследовании, проведенном в Африке, показано, что 91% больных опоясывающим лишаем инфицированы ВИЧ [40]. Опоясывающий лишай у большинства больных на фоне ВИЧ-инфекции проявляется выраженной болью и поражением кожи, обширным и затрагивающим несколько анатомических областей. У больных с поздней стадией ВИЧ-инфекции опоясывающий лишай может протекать с диссеминированным поражением кожи, напоминающим ветряную оспу (приложение 2).

По нашим данным, больные с опоясывающим герпесом преобладали в группе больных с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мкл (86,5%) [13]. Из них почти 86% были моложе 40 лет. У 43% больных высыпания локализовались на лице (тройничный нерв) с частым распространением на волосистую часть головы, шею,

94

Глава II

верхний плечевой пояс (рис. 5) и у 35,7% – в области грудной клетки и поясницы. Лишь у 3% пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов от 200 до 500 в 1 мкл заболевание протекало без осложнений. У большинства (87,3%) заболевание осложнялось ганглионевритами. При локализации герпетических высыпаний на лице отмечалось поражение глаз, парезы лицевого нерва. Опоясывающий лишай изредка протекает в виде острого ретинита с обширным некрозом сетчатки, обычно в сочетании с поражением тройничного нерва. Возможны диссеминированные формы. Рецидивы опоясывающего герпеса свидетельствуют

	о переходе заболевания в последнюю стадию.
		Цитомегаловирус				при	ВИЧ-
		инфекции – частая причина раз-
		нообразных		поражений			различ-
		ных органов, тканей и систем [10,
		40]. Кожные покровы и слизистые
		оболочки	при		цитомегаловирус-
		ной инфекции			вовлекаются редко
		и представляют собой плохой про-
		гностический признак. При ВИЧ-
		инфекции	антитела			к цитомегало-
	Рис. 5. Опоясывающий лишай в стадии	вирусу обнаружены				в сыворотке
		более чем у 95% больных, а призна-
	высыпаний, распространенная форма
	у пациента с ВИЧ-инфекцией 4В стадии.	ки реактивации цитомегаловируса
		выявлены	на	аутопсии примерно

у 90% умерших [28]. Клинически выраженная цитомегаловирусная инфекция обычно развивается при падении числа лимфоцитов CD4+ ниже 50 мкл [6, 14]. Однако репродукция цитомегаловируса, о которой свидетельствует его обнаружение в моче и смывах из носоглотки, может происходить и на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции. У больных на поздних сроках ВИЧ-инфекции, а именно на 4В или 5 стадии, цитомегаловирусная инфекция чаще всего проявляется ретинитом, эзофагитом и колитом. Наиболее тяжелое и частое проявление цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных – ретинит, который развивается у 25–30% больных и сопровождается прогрессирующим снижением остроты зрения [3, 25]. Ретинит протекает безболезненно; больные часто жалуются на плавающие пятна перед глазами. Опытный офтальмолог способен поставить диагноз на основании осмотра глазного дна. При офтальмоскопии на сетчатке видны экссудаты и периваскулярные кровоизлияния (рис. 6). Поражение обычно двустороннее, но один глаз страдает сильнее.

Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция

95

Потеря зрения необратима, поскольку она происходит в результате воспаления и некроза сетчатки.

Кроме того, возможна регматогенная (первичная) отслойка сетчатки вследствие ее атрофии в участках воспаления.

Рис. 6. ЦМВ-инфекция сетчатки.

Собственное наблюдение. Больная К., 1977 г.р. впервые поступила в стационар СПИД-центра ГБУЗ ККБ №2 г. Владивостока с диагнозом: ВИЧ-инфекция (впервые выявленная в 2010 г.), 4В стадия, фаза прогрессирования на фоне отсутствия антиретровирусной инфекции (АРВТ). Анемия смешанной этиологии, легкой степени тяжести. Приобретенная ЦМВ-инфекция, генерализованная форма с поражением органов зрения (увеит OD, ретиноваскулит), ПЦР ДНК-ЦМВ в крови «+». Кахексия. Энцефалопатия смешанной этиологии. Результаты обследования: СД4+ – 6 кл/мкл, ВН ВИЧ 197236 коп/мл, АЛТ 20,8 Е/л, АСТ 54,4 Е/л. Гемоглобин 95 г/л. По клинико-иммунологиче- ским показаниям назначена антиретровирусная терапия (стаг по 300 мг х 2 раза в день, эпивир по 150 мг х 2 раза в день, стокрин по 600 мг на ночь, фузеон по 90 мг х 2 раза в день п/к ежедневно) и прием с профилактической целью флуконазола 150 мг в сутки, бисептола 480 мг в сутки). По клинико-лабораторным критериям было назначено специфическое лечение ЦМВ-инфекции: цимевен (ганцикловир) в/в по 250 мг 2 раза в день 7 дней, затем валганцикловир (вальцид) 900 мг х 2 раза/сут. 2 недели и по 900 мг 1 раз/сут. 2 недели. Контроль лечения через месяц позволил определить положительную динамику, а именно повышение уровня Т-лимфоцитов CD4+ до 60 кл/мкл, снижение уровня вирусной нагрузки ВИЧ почти в 3 раза и негативацию ДНК ЦМВ в крови, однако, улучшения со стороны органа зрения не последовало, сохранялись изменения на сетчатке глаз и слепота.

96

Глава II

При цитомегаловирусном эзофагите глотание становится болезненным, появляется боль за грудиной [14, 28]. Диагноз обычно ставят с помощью эндоскопии: в типичном случае выявляют обширную поверхностную язву на слизистой дистального отдела пищевода. При биопсии видны внутриядерные и цитоплазматические включения (рис. 7). Поражение может захватывать и другие отделы желудочно-

	кишечного тракта, например, же-
	лудок или тонкую кишку, но чаще
	всего возникает колит (у 5-10%
	больных	с терминальной стадией
	ВИЧ-инфекции). При цитомега-
Колит	ловирусном		колите	наблюдаются
	понос (обычно без примеси крови),
	боль в животе, похудание и потеря
	аппетита. Диагноз ставят при вы-
	явлении	с помощью		эндоскопии
	множественных язв на слизистой
Эзофагит	толстой кишки, а также с помощью
	биопсии. Ирригоскопия неинфор-
	мативна. Цитомегаловирусный ко-
	лит чреват таким тяжелым ослож-
	нением,	как	перфорация кишки.
	Поражение		ЖКТ, обусловленное
Склероз послизистого слоя	цитомегаловирусной  инфекци-
Рис. 7. Гистология биоптатов органов	ей, может привести к кахексии.
при ЦМВ-инфекции (объяснения в тексте).	Другие	клинические		проявления

цитомегаловирусной  инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией наблюдаются редко. Так, при гистологическом исследовании печени у 33-50% больных с цитомегаловирусной инфекцией обнаруживают гепатит, однако чаще всего он протекает бессимптомно [28, 40]. Исключение составляют случаи первичной цитомегаловирусной инфекции, которая обычно встречается у детей.

По данным анализа биохимических показателей функции печени примерно у 33% больных наблюдается поражение желчных путей, которое может проявляться стенозом фатерова соска или первичным склерозирующим холангитом. Стеноз фатерова соска зачастую приводит к расширению общего желчного протока, что можно определить с помощью УЗИ. Хотя цитомегаловирус часто обнаруживают в мокроте, вызванные им заболевания легких встречаются довольно редко. Цитомегаловирусная пневмония, в отличие от других форм

Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция

97

Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»

инфекции, с трудом поддается лечению как у ВИЧ-инфицированных, так и у больных, незараженных ВИЧ [3, 28]. Среди других проявлений цитомегаловирусной инфекции можно отметить восходящий миелит и полинейропатию (или полирадикулопатию) с подострым течением, которые довольно хорошо поддаются лечению. Возможны также адреналит, эпидидимит, цервицит и острый панкреатит. Поставить диагноз даже клинически выраженной цитомегаловирусной инфекции иногда нелегко. Выделение цитомегаловируса в культуре клеток неинформативно, поскольку он присутствует в смывах из носоглотки, в моче, крови и биоптатах у большинства больных ВИЧ-инфекцией. Для подтверждения диагноза необходимо выявить цитоплазматические и крупные внутриядерные включения в клетках пораженных органов (рис. 8). Только диагноз цитомегаловирусного ретинита ставят

на основании клинической картины.
Известно,  что  взаимодей-
ствие между двумя вирусами ЦМВ
и ВИЧ приводит к дополнитель-
ной иммуносупрессии, диссемина-
ции возбудителей и генерализации
инфекционного	процесса [8, 33].
Наши  исследования  свидетель-
ствуют, что у 81 (51%) пациента
с количеством CD4+-лимфоцитов
менее 200 клеток в 1 мкл реги-
стрировалась манифестная форма
цитомегаловирусной  инфекции
(ЦМВИ), подтверждением которой
являлось обнаружение ДНК ЦМВ
в крови, ликворе и наличие спец-
ифических клеток в аутоптатах по-
раженных органов [13]. При этом,
кроме высокой лихорадки, грану-
лоцитопении,	интерстициальной	Рис. 8. Цитоплазматические и крупные
пневмонии, энцефалита, язвенных		внутриядерные включения в клетках
		пораженных органов.
поражений желудочно-кишечного

тракта наблюдались поражения кожи в виде тромбоцитопенической пурпуры и макулопапулезной сыпи. Из оппортунистических заболеваний для ВИЧ-инфекции характерны смешанные вирусные поражения, обусловленные цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса, в связи с чем представляем клинический случай такого поражения.

98

Глава II

Больная З. 28 лет госпитализирована в стационар СПИД-центра ГБУЗ ККБ №2 в октябре 2010 года с диагнозом: впервые выявленная ВИЧ-инфекция. Генерализованная ЦМВ–инфекция. Хроническая герпетическая инфекция с поражением кожных покровов перианальной складки. Кахексия. Предъявляла жалобы на повышение температуры тела до 39,5°С, сопровождающуюся ознобом, наличие язв в перианальной области, половой губе, там же чувство жжения, боли, выраженную слабость, сонливость, снижение аппетита. Из анамнеза заболевания: ухудшение состояния с июля 2010 г., когда появилась кровоточивость из геморроидальных узлов, повышение температуры тела до фебрильных цифр. В сентябре пациентка обратилась к проктологу, которым было назначено лечение (детролекс, мазь Вишневского и т.д.). На фоне проводимого лечения состояние – без положительной динамики. В октябре госпитализирована в больницу по месту жительства на оперативное лечение геморроя, где впервые обследована на ВИЧинфекцию. Выписана на дообследование к инфекционисту по месту жительства по поводу сохраняющейся лихорадки. Из анамнеза жизни: 2008 г. – в ревматологическом отделении ГКБ №2 выставлен диагноз: ЦМВ-инфекция. Узловатая эритема. Эпидемиологический анамнез: предположительный путь передачи – половой. Половые контакты незащищенные. Наркотики не употребляла, алкоголем не злоупотребляет; в местах лишения свободы не находилась. При объективном осмотре состояние средней степени тяжести. Дефицит массы тела. Рост 180 см, вес 50 кг. Кожные покровы и видимые слизистые бледные. Кандидозные налеты на языке, слизистой щек. Локально: гиперемия кожи в перианальной складке, эрозии округлой формы с четкими ровными краями в диаметре от 0,7 до 1,2 см. Результаты лабораторного обследования: гем. – 89 г/л, эр-3,66х1012, СОЭ – 10 мм/ч, гипохромия+, микроцитоз+. ПЦР крови: обнаружена ДНК ЦМВ, ВЭБ. ИФА крови: а/т ЦМВ IgM не обнаружены, а/т ЦМВ IgG 1:640, ИА – 46%. А/т ВПГ IgM не обнаружены, а/т ВПГ IgG обнаружены в титре 1:3200. СD4+ 24 кл/мл. Вирусная нагрузка ВИЧ в крови – 194 727 коп/мл. Из язвенных элементов выделена ДНК (ПЦР) ЦМВ, ВПГ 1,2. После проведенного обследования был выставлен диагноз: ВИЧ-инфекция, 4В стадия, фаза прогрессирования на фоне отсутствия АРВТ. Хроническая герпетическая инфекция (ЦМВ, ВЭБ, ВПГ), активация (ДНК в ПЦР крови, отделяемого язв перианальной области «+») с эрозивно-язвенным поражением кожи перианальной складки. Кандидоз ротовой полости. Синдром истощения. Анемия средней степени тяжести. Назначено лечение: бисептол 480 мг по 1 таб. х 1 раз, флюконазол 150 мг по 1 таб. х

Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция

99