42. Острые лейкозы: этиология, патогенез, классификация, роль иммунофенотипирования в диагностике ол, клиника. Лечение лимфобластных и нелимфобластных лейкозов, осложнения, исходы, втэ.

Острые лейкозы - гетерогенная группа опухолевых заболеваний системы крови, характеризующаяся первичным поражением красного костного мозга морфологически незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением его нормальных элементов и инфильтрацией различных тканей и органов.

Этиопатогенез. развивается вследствие мутации клоногенной кроветворной клетки, приводящей к нарушению контроля за клеточным циклом, изменению транскрипции и продукции ряда ключевых белков. В результате бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. В опухолевых клетках, как правило, выявляют различные хромосомные аберрации (транслокации, делеции, инверсии и т.д.). При нелимфобластных острых лейкозах более чем в 90% случаев выявляют хромосомные изменения. Клоны клеток с анеуплоидным количеством хромосом или их структурными изменениями исчезают во время ремиссии и вновь появляются при рецидиве заболевания. В большинстве случаев конкретная причина возникновения острого лейкоза остаётся неизвестной, но существует несколько предрасполагающих факторов: вирусы, синдром Дауна, врожден заболевания крови и т.д.,

КЛАССИФИКАЦИЯ острых лейкозов франко-американо-британской группы (FAB-классификация). Определение принадлежности лейкозных клеток тому или иному типу производится на основании морфологического, цитохимического исследований и иммунологического фенотипирования. • Острый миелобластный недифференцированный (М₀).• Острый миелобластный без созревания (М₁).• Острый миелобластный с созреванием (М₂).• Острый промиелоцитарный (М₃).• Острый миеломонобластный (М₄)• Острый монобластный (М₅).• Острый эритробластный (М₆).• Острый мегакариобластный (М₇)• Острый лимфобластный Т-клеточный.• Острый лимфобластный В-клеточный

В течение острых лейкозов выделяют первый острый период (дебют или манифестация), ремиссии и рецидивы.

• Клиническая манифестация опухоли происходит, когда её масса составляет 10¹² клеток и более. Продолжительность доклинического периода заболевания неизвестна • ◊ Полной ремиссией принято называть состояние кроветворения, при котором в красном костном мозге обнаруживают не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении всех других ростков кроветворения, содержание гранулоцитов в периферической крови не менее 1х 10⁹/л, тромбоцитов не менее 100х10⁹/л, отсутствуют экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения.(Если у больного после 2 мес терапии ремиссию достигнуть не удаётся, констатируют первично резистентную форму острого лейкоза).• Рецидивом острого лейкоза считают появление более 10% бластных клеток в пунктате красного костного мозга независимо от изменений в анализе периферической крови /либо появление внекостномозговых поражений (нейролейкоз, поражение яичек, увеличение селезёнки и т.д.), даже при отсутствии изменений в крови и красном костном мозге.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА различных форм острого лейкоза достаточно стереотипны и обусловлены выраженным угнетением нормального кроветворения вследствие лейкемической инфильтрации красного кост ного мозга (анемия, тромбоцитопения с геморрагическим синдромом, нейтропения с различными инфекционными осложнениями), инфильтрацией опухолевыми клетками различных органов и продукцией цитокинов. Дебют заболевания может быть внезапным, с высокой лихорадкой, выраженной слабостью и интоксикацией. Внекостномозг. поражение - нейролейкоз, обусловленный метастазированием опухолевых клеток в оболочки головного и спинного мозга.Клинически нейролейкоз характеризуется менингеальным синдромом и признаками повышения ВЧД: постоянная головная боль, рвота, вялость, отёк дисков зрительных нервов, признаки поражения черепных нервов. К экстрамедуллярным проявлениям острого лейкоза также относят поражения кожи в виде лейкемидов (багрово-синюшных уплотнений), сетчатки, дёсен, яичек, яичников, описаны случаи поражения лимфатических узлов, лёгких, кишечника, миокарда.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Цитохимическое исследование. • Реакция на пероксидазу положительна в клетках миелоидного ряда (от миелобластов до зрелых нейтрофилов).• Реакция на липиды положительна в клетках миелоидного ряда и моноцитах.• ШИК-реакция (на гликоген) в клетках миелоидного ряда имеет диффузный вид, в моноцитах - диффузный или диффузно-гранулярный, в клетках лимфоидного ряда - гранулярный.• Реакция на неспецифическую -нафтилацетатэстеразу положительна в клетках моноцитарного ряда.

Иммунологическое фенотипирование. На поверхности и в цитоплазме гемопоэтических клеток выявлено более 150 специфических Аг, сгруппированных в так называемые кластеры дифференцировки (CD), к которым созданы моноклональные АТ. Хотя Аг, строго специфичных для лейкозных клеток, обнаружить не удалось, характеристика гемопоэтических клеток на основании совокупности Аг CD позволяет определять их линейную принадлежность и этап дифференцировки.

Цитогенетическая характеристика. В настоящее время практически у 90% больных с острыми лейкозами выявляют различные дефекты хромосом - транслокации, делеции, инверсии, исчезновение одной из пар хромосом и т.д.

ЛЕЧЕНИЕПри всех острых лейкозах терапия включает несколько основных этапов - индукции ремиссии, консолидации, поддерживающей терапии и, при некоторых вариантах, профилактики нейролейкоза.Основная цель лечения острых лейкозов - эрадикация лейкозного клона, восстановление нормального кроветворения и, как следствие, - достижение длительной безрецидивной выживаемости больных. «7 + 3» — 7 дней Алексан( (120 мг/(м² • сут) внутривенно капельно в течение 2 ч, 2 раза в день ежедневно); Циклофосфан (200 мг/(м² • сут) внутривенно или внутримышечно 2 раза в день через день) • Принципиальный этап лечения некоторых вариантов острого лейкоза (лимфобластных, миеломоно- и монобластных) - профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкоза. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения - индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающую терапию. Основной метод - интратекальное введение метотрексата (15 мг), цитарабина (30-45 мг), дексаметазона (4 мг). При специфическом поражении оболочек и/или вещества головного мозга интратекальное введение препаратов сочетают с краниоспинальной лучевой терапией в дозе 18-24 Гр.

+ В качестве вспомогательных ЛС в программы терапии острых лейкозов включают ростковые гемопоэтические факторы. Они не влияют на пролиферацию лейкозных клеток и в то же время существенно уменьшают продолжительность периода миелотоксического агранулоцитоза, что приводит к снижению частоты инфекционных осложнений.

+лечение нелимфобластных лейкозов: схема "7+3" (ежедневное введение цитарабина в течение 7 дней и даунорубицина в течение первых 3 дней). Для консолидации и поддерживающей терапии используют те же курсы, что и для индукционной терапии.

43. Эритремия: этиология, патогенез. Классификация, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика с вторичными эритроцитозами. Особенности терапии, профилактика сосудистых осложнений. Исходы.

Эритремия (истинная полицитемия) - заболевание, относящееся к опухолям системы крови и характеризующееся нерегулируемой пролиферацией всех ростков кроветворения, особенно эритроцитарного.

Этиология заболевания неизвестна.

Патогенез определяется усиленным эритропоэзом (который приводит к эритроцитозу в периферической крови и развитию вторичных реологических и коагуляционных нарушений), миелоидной метаплазией в селезенке и печени, финальным истощением кроветворения с аплазией и миелофиброзом. Вследствие эритроцитоза повышается вязкость крови, снижается кровоток в тканях, увеличивается сердечный выброс. Застой крови в сосудах может приводить к образованию микротромбов.

Клинические проявления. Заболевание развивается постепенно, может быть обнаружено случайно, при очередном исследовании крови, однако с развитием болезни постепенно усиливаются признаки плеторы (наличия в сосудистом русле увеличенного ОЦК).

Нарастают симптомы, связанные с нарушением микроциркуляции, особенно в сосудах головного мозга (головная боль, головокружение, слабость, нарушение концентрации внимания). Возникают покраснение кожных покровов (рис. 54, см. цв. вклейку), АГ, часто - кожный зуд, носовые кровотечения, диспепсия. Склеры инъецированы, селезенка пальпируется в 75% случаев. Возможны тромбозы артерий различного калибра с развитием инсульта, ИМ, инфаркта легкого, некрозов пальцев рук и ног. Возникают эритромелалгии - жгучие боли в кончиках пальцев и их покраснение в результате своеобразных вазомоторных нарушений.

Лабораторные данные Общий анализ крови: увеличение содержания эритроцитов и концентрации Hb, повышение гематокрита. Возможно увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Костный мозг: эритроидная гиперплазия, активный гранулоцитопоэз, увеличение содержания мегакариоцитов.

Диагностические критерии. Используют диагностические критерии Группы по изучению истинной полицитемии (США) и А.В. Демидовой (РФ). 

Категория А: • A1 - увеличение массы циркулирующих эритроцитов.• A2 - нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%).• A3 - увеличение селезенки. 

Категория В • B1 - лейкоцитоз >12•10⁹/л (при отсутствии температурной реакции, инфекций).• B2 - тромбоцитоз >400•10⁹/л.• B3 - увеличение ненасыщенной витамин-В₁₂-связывающей способности сыворотки крови.

Диагноз истинной полицитемии достоверен при наличии 3 признаков категории А или 2 признаков категории А и 1-го признака категории В.

Дифференциальную диагностику проводят с вторичными эритроцитозами, которые могут возникнуть при гипоксемии вследствие обструктивных заболеваний легких, врожденных пороков сердца, различных опухолей (почек, печени, надпочечников, гипофиза, яичников), локальной ишемии почек (кисты, стеноза почечных артерий). Диагноз эритремии подтверждают данные трепанобиопсии.

Лечение Наиболее доступное и достаточно эффективное средство - повторные кровопускания с извлечением до 500 мл крови (снижение гематокрита до 45%). При данном заболевании используют также химиотерапию.

Прогноз. Истинная полицитемия при отсутствии лечения приводит к летальному исходу через 1,5-2 года от начала заболевания. Продолжительность жизни при адекватной терапии составляет 8-10 лет.