СЛАЙД 3

Долгосрочная регуляция тонуса артериальных сосудов

В регуляции уровня кровяного давления в соответствии с текущими потребностями организма осуществляют две взаимосвязанные системы: ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и калликреин-кининовая (ККС).

Участие почек в реакциях, определяющих величину кровяного давления, было давно известно клиницистам, которые наблюдали развитие артериальной гипертензии при различных почечных заболеваниях. Однако механизмы этого участия были вскрыты только в тридцатых годах двадцатого столетия Гольдблаттом, который показал, что при сужении их артерий почки начинают выделять вещество, вызывающее повышение артериального давления.

Начальным звеном функционирования почечной гипертензивной системы является образование ренина в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) нефрона.

Ренин представляет собой простой мономерный фермент с относительной молекулярной массой 38 kDa и нейтральным рН. Попав в кровь, ренин взаимодействует с субстратом – ангиотензиногеном, представляющим собой состоящий из 14-ти аминокислот фрагмент синтезируемого в печени альфа 2 –глобулина, и превращает его в декапептид ангиотензин-I. Полупериод жизни активного ренина плазмы составляет 10 – 12 мин. Ангиотензин-I под влиянием ангиотензин превращающего фермента (АПФ) теряет нейтрализующие его два радикала и превращается в октапептид – ангиотензин-II, который обладает мощным гипертензивным действием, являясь наиболее сильным из прессорных веществ, известных в настоящее время: его сосудосуживающая активность в 50 раз выше, чем у адреналина. Будучи столь сильным вазоконстриктором, ангиотензин II повышает артериальное давление не только непосредственно за счет влияния на гладкую мускулатуру сосудов и секрецию альдостерона, но и опосредованно – через ЦНС и симпатическую нервную систему, а также путем высвобождения катехоламинов из мозгового слоя надпочечников. Кроме того, ангиотензин II стимулирует выработку гипоталамусом и, в дальнейшем, секрецию нейрогипофизом сильного прессорного гормона вазопрессина.

Установлена и прямая зависимость продуцирования корой надпочечников альдостерона от концентрации ангиотензина-II, поскольку последний, а также его активные метаболиты – ангиотензин-III и IV стимулируют синтез альдостерона, который в свою очередь увеличивает реабсорбцию натрия в почечных канальцах и через стимуляцию выработки антидиуретического гормона, приводит к задержке воды и увеличению объема циркулирующей крови.

Система ренин – ангиотензин реализует свое действие через клеточные рецепторы, которые и опосредуют ее следующие физиологические эффекты: сужение сосудов и рост их гладкомышечных клеток, освобождение альдостерона, простациклинов и катехоламинов, секрецию пролактина и адренокортикотропина, активацию глигогенолиза. Рецепторы ангиотензина-II – это молекулы, находящиеся на поверхности клетки, которые связывают ангиотензин-II и превращают экстрацеллюлярный сигнал в дискретный интрацеллюлярный сигнал. В настоящее время можно выделить, по меньшей мере, два подтипа этих рецепторов, которые обозначаются как АТ₁ и АТ₂. Они имеют различную степень сродства к ангиотензину-II и ангиотензину-III и селективно блокируются различными химическими веществами. Физиологический эффект активации этих рецепторов также не одинаков. Через активацию рецепторов АТ₁ ангиотензин II вызывает сокращение гладкомышечных клеток сосудов (ГМК), их пролиферацию и гипертрофию, повышает секрецию альдостерона и частоту сердечных сокращений, что увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление и минутный объем крови и вызывает подъем артериального давления. Выраженность этих реакций зависит от ряда факторов – концентрации ангиотензина-II в плазме, количества и чувствительности рецепторов АТ₁, а также фенотипа клетки. Через рецепторы типа АТ₂ инициируются физиологические реакции противоположные тем, которые возникают в ответ на стимуляцию рецепторов АТ₁. Хотя у взрослых людей рецепторов типа АТ₂ достаточно мало (их много больше у плода человека), при применении лекарственных веществ – блокаторов рецепторов типа АТ₁ ангиотензин, связывающийся в избыточном количестве с рецепторами типа АТ₂, будет вызывать вазодилатацию, снижение пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток.

Сосудосуживающее действие ангиотензина II распространяется практически на все резистивные сосуды и носит генерализованный характер.

К депрессорным факторам относится каллекреин-кининовая система, действие которой осуществляется через специфические клеточные рецепторы. Установлено, что резкое снижение артериального давления, обусловленное брадикинином, осуществляется через посредство В-кининовых рецепторов, которые имеют два подтипа – В₁ и В₂. Введение в эксперименте антагониста В₂ рецептора приводило к устранению гипотензивного эффекта брадикинина.

Депрессорный механизм кининов опосредован простагландинами клетки. Между кининами и простагландинами существует сложное взаимодействие. Кинины через В₂ рецепторы клетки стимулируют образование клеточных простагландинов, что, в свою очередь, приводит к расширению сосудов, повышению диуреза и выведения натрия с мочой, а также сопровождается антигипертрофическим и антигиперпластическим эффектом в отношении гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Предполагают, что нарушение деятельности кининовой системы является одним из патогенетических механизмов развития артериальной гипертензии.

РААС и ККС разнонаправленно влияют на водно-электролитный обмен: в результате усиления функции первой происходит задержка воды и натрия в организме (в то время как калийурез возрастает), а активация второй ведёт к усилению натрийуреза и диуреза.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая и кинин-калликреиновая системы регуляции уровня артериального давления связаны между собой. Калликреин, с одной стороны, стимулирует процесс возрастания количества ренина в плазме крови, а с другой, – активирует превращение кининогена в кинины.

В целом эти системы представляют собой две чаши весов: ренин-ангиотензин-альдостероновая система обеспечивает повышение артериального давления, а кинин-калликреиновая – его снижение. Связь этих двух систем позволяет адаптировать колебания интенсивности их функционирования применительно к необходимому для организма в данный конкретный момент уровню артериального давления.

Проренин

Проренин образуется и накапливается в виде гранул в комплексе Гольджи и цистернах эндоплазматического ретикулума клеток ЮГА почки. Под влиянием ряда ферментов (калликреин, катепсин) превращается в ренин. Считается, что проренин является биологически неактивным соединением, однако, в последнее время появились исследования, в которых доказана вазодилататорная функция проренина.

Вазопрессин

Вазопрессин – пептидный нейрогормон, вырабатывающийся в гипоталамусе, накапливающийся и секретируемый задней долей гипофиза (нейрогипофизом).

Альдостерон, образующийся в результате активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Повышение концентрации натрия в тканях вызывает рефлекторное выделение вазопрессина (антидиуретического гормона) с последующей задержкой воды в организме и увеличение объема крови и внеклеточной жидкости. Кроме того, вазопрессин обладает и мощным сосудосуживающим действием. Таким образом, этот гормон повышает уровень артериального давления двумя путями: за счет непосредственного сосудосуживающего действия, и за счет увеличения ОЦК.

Брадикинин

Брадикинин – биологически активное вещество, пептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков, образуется в тканях из кининогена (2-глобулина плазмы крови) под влиянием фермента калликреина. Брадикинин выполняет в организме множество функции, среди которых участие в реализации воспалительного процесса («плазменный» медиатор воспаления), аллергических реакциях, регуляции тонуса и проницаемости микрососудов.

Кроме того, брадикинин участвует в образовании таких вазодилататоров как оксид азота (NO) и эндотелиальный гиперполяризующий фактор (ЭГПФ). Следует иметь в виду, что образование брадикинина эндотелием сосудов усиливается при активации ангиотензином ангиотензиновых рецепторов типа АТ₂ . Таким образом, при применении в лечебных целях блокаторов ангиотензиновых рецепторов типа АТ₁ удается достичь нескольких позитивных результатов: предупредить вазоконстрикцию коронарных сосудов под воздействием ангиотензина (предупреждение соединения ангиотензина с рецепторами типа АТ₁ ) и обеспечение их дилатации за счет выделения брадикинина (соединение ангиотензина с рецепторами типа АТ₂) и, в последующем, образование NO и ЭГПФ.

СЛАЙД 4

Функции эндотелия. Эндотелинрелаксирующий фактор (оксид азота – NO)

О том, что открытый ранее эндотелинрасслабляющий (эндотелинрелаксирующий) фактор и радикал оксид азота – NO это одно и то же вещество стало известно в 1987 году из работ группы английских ученых под руководством профессора С. Монкады.

Как известно, оксид азота образуется из L-аргинина под воздействием NO-синтазы. Имеется несколько изоформ NO-синтазы: эндотелиальная NO-синтаза, нейрональная NO-синтаза и индуцированная NO-синтаза (иNO-синтаза). Если оксид азота, образующийся под влиянием первых двух изоформ синтазы, участвует в передаче сигналов в нервной системе и обеспечивает расширение периферических сосудов (например, что нас особенно интересует, – коронарных артериол), то оксид азота, образующийся под влиянием индуцированной NO-синтазы, обладает цитостатическим и цитотоксическим действием. Не останавливаясь подробно на всех функция (физиологических и патологических) оксида азота, отметим, что его образование эндотелием коронарных сосудов усиливается под влиянием таких биологически активных веществ как ацетилхолин, гистамин, брадикинин, субстанция Р, а также при физической нагрузке. Уже указывалось, что эндотелий неповрежденных коронарных сосудов вырабатывает оксид азота под влиянием и небольших, физиологических доз эндотелина. Вазодилататорные эффекты оксида азота связаны с тем, что под его влиянием активируется фермент гуанилатциклаза, в результате чего происходит повышенное образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который, влияя на ионные каналы мембраны гладкомышечных клеток артериол, препятствует накоплению Са⁺⁺ в протоплазме этих клеток и, вследствие этого, способствует их расслаблению. Описано так же и прямое действие оксида азота на сократительные белки гладкомышечных клеток артериол, так как NO способен снижать их кальциевую чувствительность.

Кроме того, оксид азота уменьшает активность тромбоцитов и лейкоцитов, тормозит пролиферативную активность гладкомышечных клеток артериол. Все эти свойства оксида азота позволяют считать его одним из важнейших факторов, обеспечивающих вазодилатацию коронарных сосудов при адекватных нагрузках на миокард, обладающий нормальными, неповрежденными атеросклерозом, коронарными сосудами. Весьма важно и антитромботическое действие этого радикала.