ВВЕДЕНИЕ
Создание инновационных технологий и оборудования, получение высокоэффективных лекарственных препаратов нового поколения, обладающих избирательным, направленным или пролонгированным действием находится в фокусе пристального внимания специалистов. Особое значение имеет развитие и совершенствование такой отрасли, как фармацевтическая промышленность.
Несмотря на то, что лицензии на производственную фармацевтическую деятельность в РФ имеют более 700 предприятий, реально осуществляют выпуск не более 180 компаний. Из них лишь 30 можно назвать серьезными участниками рынка и еще около 20 – перспективными (поскольку они разрабатывают инновационные препараты). Остальные – это небольшие предприятия, выпускающие лекарственные препараты, которые никогда не находились под патентной защитой и всегда производились в СССР
(линименты синтомицина, Вишневского, мази: серная, борная и др.) и старые дженерики, вышедшие из-под патентной защиты 20–30 лет назад (срок защиты патента составляет 20 лет). При этом, на долю 20 наиболее крупных заводов (таких как ООО
«Фармстандарт», ЗАО «Отечественные лекарства», ЗАО «Верофарм», ОАО «Акрихин», ОАО «Нижфарм») приходится более 50% выпускаемых лекарственных препаратов.
Только четыре компании из функционирующих 180 имеют рыночную долю свыше 1%. Причем одна из них – это немецкий концерн «Stada», который приобрел два российских предприятия – «Нижфарм» и «МакизФарма». И только четыре производителя в России имеют объем продаж свыше 100 млн. долларов: «Фармстандарт», «Stada», «Отечественные лекарства» и «Верофарм». Если в стоимостном выражении импорт занимает 80% рынка, а отечественная продукция – 20%, то в физическом выражении ситуация отражается почти зеркально: 65% занимает отечественная продукция, 35% – импорт. Причем с каждым годом часть отечественной продукции на внутреннем рынке неуклонно сокращается.
12
На сегодня большая часть высокоэффективной фармацевтической продукции, поставляемой на российский рынок, – это импортные поставки. Причем при всей динамике роста рынка доля импорта стабильно доминирует: это означает, что предложение со стороны российских производителей не обеспечивает растущий спрос. Очевидными слабостями конкурентных позиций российских предприятий, выпускающих фармацевтическую продукцию, являются высокие издержки производства, недостаточное качество и устаревший ассортимент. Зарубежные и отечественные компании работают в разных ценовых сегментах и практически не пересекаются на рынке: дорогие лекарственные препараты (современные дженерики и инновационные препараты) преимущественно поставляют иностранные производители, дешевые препараты – российские производители.
При этом Российский фармацевтический рынок представляет собой один из наиболее динамичных и перспективных специализированных мировых рынков. В течение последних лет показатель ежегодного прироста потребления составлял около 30%. Темпы роста фармацевтического рынка в 2005-2006 годах позволили России войти в ТОП-10 стран по емкости розничного рынка готовых лекарственных средств. Вместе с тем объем лекарственного потребления в денежном выражении значительно уступает аналогичному показателю в странах ЕС и Северной Америки. Так, в указанных странах потребление лекарственных средств в 2007 году в денежном выражении не опускалось ниже 240 долларов США, тогда как в России этот показатель не превысил 80 долларов США. Объем фармацевтического рынка Российской Федерации по экспертным данным в 2008 году составил около 13,5 млрд. долларов США.
Одним из главных вопросов развития современной фармацевтической технологии в России на новом
13
качественном уровне и решением задачи обеспечения лекарственными препаратами населения является расширение ассортимента лекарственных препаратов российского производства. Увеличение доли отечественных лекарственных препаратов на российском фармацевтическом рынке, особенно инновационных разработок, невозможно без введения в эксплуатацию новейшего оборудования и современных фармацевтических технологий. Россия обладает огромным научным потенциалом, имеет очень хорошие школы химии, фармакологии, фармации и биологии, без которых развитие современной фармацевтической науки невозможно. Сочетание различных вышеупомянутых факторов, а также совершенствование системы государственной поддержки развития фармацевтической отрасли будут в полной мере способствовать выходу России на современный уровень производства.
В связи с вышеизложенным представляется актуальным знакомство студентов соответствующих вузов, работников российских фармацевтических предприятий, научных сотрудников с современными технологиями мазей и оборудованием для фармацевтических производств. В настоящем пособии рассмотрены основные определения, понятия, классификации мазей, рассмотрены классические и инновационные технологии, показана перспективность новых технологий для производства оригинальных мазей, уделено внимание контролю качества и стандартизации.
Подробно описаны основные этапы производства и представлено соответствующее оборудование мазей. Наряду с общими принципами производства большой объем информации посвящен новым современным вспомогательным веществам, применяемым в отечественной и зарубежной фармацевтической технологии для получения мазей. Кроме того, авторы пытались объяснить основные явления, механизмы воздействий, связать технологические параметры ведения процесса с физико-химическими,
14
механическими и другими свойствами используемого сырья, получаемых промежуточных продуктов и конечных лекарственных форм.
Учебноепособие соответствует программе, разработанной на кафедре биомедицинской и фармацевтической технологии Московского университета тонкой химической технологии (МИТХТ) имени М.В. Ломоносова и предназначено для студентов учреждений высшего профессионального образовия, обучающихся по специальности «Химическая технология и биотехнология» (специализация «Биомедицинские и фармацевтические технологии»), а также для подготовки магистров по программе «Фармацевтический инжиниринг» и «Промышленная фармация».
Пособие может представлять интерес для студентов фармацевтических вузов, обучающихся по программе «Фармация» дисциплины «Фармацевтическая технология».
Пособие может быть полезно для системы послевузовского профессионального образования (аспирантура, интернатура, повышение квалификации и профессиональная переподготовка).
При составлении пособия авторы использовали последние достижения фармацевтической науки в области разработки и производства мазей. Все замечания и пожелания по совершенствованию структуры и содержания пособия будут приняты авторами с благодарностью.
15
Глава 1.
МАЗИ. KЛАССИФИКАЦИЯ. ХАРАКТЕРИСТИКА
Под общим термином «мази» объединяются собственно мази, гели, кремы и пасты, которые наносятся на проблемный участок одинаково, но в зависимости от их состава (природы лекарственного вещества), свойств лекарственной формы, назначения, а также места и состояния проблемного участка, способы нанесения могут отличаться, что влияет на их клиническую эффективность.
1.1 МАЗЬ – ОПРЕДЕЛЕНИЕ Мазь – мягкая лекарственная форма, которая
представляет собой свободную, всесторонне бесформенную дисперсную или структурированную систему с пластично- упруго-вязкой дисперсной средой, предназначенной для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мазь (по ГФ XI издания) – мягкая лекарственная форма, то есть имеющая мягкую консистенцию. Однако данное определение не является объективной характеристикой – отсутствуют объективные показатели консистенции мазей и их основ. «Консистенция» (от лат. Consistere – состоять) – это состояние вещества, степень твердости, плотности чеголибо. В настоящее время консистенцию определяют как комплекс структурно-механических (реологических) свойств мази. В соответствии с терминологией, предложенной академиком П.А. Ребиндером, к структурно-механическим свойствам дисперсных систем относят вязкость, пластичность, упругость, прочность, то есть реологические свойства, связанные со структурой. Таким образом, мази – мягкие лекарственные формы для местного применения, дисперсная среда которых при установленной температуре хранения имеет неньютоновские течения и высокое значение реологических параметров.
Мази определяют и как собирательное понятие, в которое включены все «мягкие лекарственные средства»:
16
мази, гели, кремы, линименты, пасты, которые «характеризуются специфическими реологическими свойствами при установленной температуре хранения, имеют неньютоновский тип течения и могут характеризоваться определенной структурной вязкостью, псевдопластическими, пластическими и тиксотропными свойствами». Эти методы базируются на определении структурно-механических свойств различных материалов при условии, если они относятся к дисперсным системам, обладающим способностью к деформации (изменение формы или размеров) и течению (относительное смещение частиц материального тела без нарушения его непрерывности). Следует принимать во внимание, что с точки зрения фармации мази, гели, кремы, пасты, линименты характеризуются специфическими реологическими свойствами при установленной температуре хранения, т.е. наблюдаются различия в консистентных свойствах.
1.2 КЛАССИФИКАЦИЯ МАЗЕЙ
По составу различают мази простые (состоят из одного компонента: растительные или минеральные масла, вазелин, ланолин и др.) и сложные (многокомпонентные). В большинстве случаев мази – системы многокомпонентные, в состав которых входят лекарственные и вспомогательные вещества (носители лекарственных веществ – основы, консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества (ПАВ) различной природы и назначения и др.) (рис.1.1).
По назначению мази подразделяют на: медицинские и косметические. В зависимости от области применения различают мази:
*для накожного применения и чрезкожного введения
лекарственных веществ: дерматологические мази местного (локального) действия; дерматологические мази общего действия; мази в ТТС;
*для дерматологического электроили ионофореза;
17
Рис.1.1 Классификация мазей (Коржавых Э.А. 2004)
18
*для нанесения на слизистую оболочку: глазные и стоматологические мази; для нанесения на слизистые оболочки естественных (ректальные, вагинальные, уретральные, назальные) или патологических полостей тела (для введения в свищевые ходы и другие полости);
*на раны и ожоговые поверхности.
По характеру и скорости воздействия на организм мази могут быть:
*местного (локального) действия на кожу или слизистую оболочку;
*общего резорбтивного (благодаря активному всасыванию лекарственных веществ в кровь) и рефлекторного действия (через нервные окончания и центральную нервную систему).
Современные требования к лекарственной форме
«Мази» – это:
*обеспечение необходимого фармакологического эффекта;
*равномерное распределение лекарственных веществ во всей массе мази;
*оптимальная дисперсность лекарственных веществ, однородность;
*отсутствиенежелательного взаимодействияингредиентовмази;
*мягкая консистенция;
*стабильность при хранении;
*отсутствие микробной контаминации;
*отсутствие токсических и аллергических реакций при длительном применении;
*хороший товарный вид.
Взависимости от консистенции (состава, вязкости и характера внутренней структуры) выделяют: собственно мази (гомогенные и гетерогенные системы на различных основах), гели (мази на гелевых основах), кремы (мази на эмульсионных основах), линименты (жидкие мази), пасты (суспензионные или комбинированные мази с содержанием твердой фазы более 25 %). К лекарственной форме «Мази» относят и медицинские карандаши (мазевые карандаши).
19
Медицинскими карандашами называют лекарственную форму, имеющую вид палочек или стержней различной формы и длины, применяемую исключительно наружно и в тех случаях, когда необходимо, чтобы лекарственное вещество оказало действие на относительно небольшой, ограниченный участок тела. Поверхность карандашей при применении должна стираться или растворяться без повреждения пораженного участка тела, при этом карандаши не должны ломаться и крошиться. Мазевые карандаши состоят из основы, в состав которой входит масло, воск, парафин, канифоль и т.д. Мазевые карандаши обычно приготовляютпо технологии суппозиториев.
1.2.1 МАЗЬ – мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки, и состоящая из основы и равномерно распределенных в ней лекарственных веществ. В настоящее время мази широко применяются в дерматологии, офтальмологии, стоматологии, хирургии, проктологии, гинекологии, урологии, кардиологии, гомеопатии и других областях медицины.
Мази применяют:
*путем намазывания на кожу или слизистые оболочки с образованием на поверхности ровной, сплошной пленки;
*предварительно наносят на ткань или нетканые (в том числе полимерные) материалы и применяют в виде повязок или тампонов;
*в виде аэрозолей;
*в составе современных трансдермальных терапевтических
систем на полимерных и других носителях.
Мази лучше (по сравнению с растворами, примочками и др.) обеспечивают контакт с поверхностью кожи и, тем самым, способствуют всасыванию веществ (особенно под повязкой). Проницаемость кожи для различных лекарственных веществ резко повышается при мацерации (гидратации) кожи согревающими компрессами, теплыми ваннами, при смазывании раздражающими веществами, так как при этом усиливается кровоток в коже.
20
1.2.2 ГЕЛЬ – мягкая лекарственная форма вязкой консистенции, способная сохранять форму и обладающая упругостью и пластичностью (рис.1.2). В большинстве случаев основа гелей является водосодержащей.
Рис.1.2 Классификация гелей (Коржавых Э.А. 2004)
Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, пропиленгликоль, спирт этиловый, спирт изопропиловый) и гидрофильного гелеобразователя (производные акриловой кислоты (карбомеры), производные целлюлозы и др.).
21