Лекция "ХОЗЛ: этиология, патогенез"
Цель и план лекции
Цель лекции: выделить основные аспекты этиологии и патогенеза ХОБЛ.
План лекции:
1. ХОБЛ. Определение.
2. Этиология и патоморфология ХОБЛ.
3. Патогенез ХОБЛ.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - распространенное, поддающееся профилактике и лечению заболевание, которое характеризуется персистирующим ограничением проходимости дыхательных путей (обычно прогрессирующим) и ассоциируется с повышенным хроническим воспалительным ответом в дыхательных путях и легких на действие вредных частичек или газов.
Наличие частых обострений и сопутствующих заболеваний оказывает существенное влияние на тяжесть заболевания и прогноз.
Распространенность. Морбидность и летальность. Социально-экономическое значение.
ХОЗЛ характеризуется широкой распространенностью. По данным масштабного метаанализа, его распространенность в мире составляет в среднем 7,6%, в Европе - 7,4%. Заболевание наблюдается значительно чаще у курильщиков и бывших курильщиков, чем у некурящих; у лиц старше 40 лет по сравнению с более молодыми; чаще у мужчин, чем у женщин; среди городских жителей почти вдвое чаще, чем у жителей сельской местности. Однозначно отмечается низкий уровень диагностики ХОЗЛ. Так, по данным популяционных скрининговых исследований, среди лиц с выявленным впервые ХОЗЛ только у 20% был поставлен этот диагноз ранее.
При оценке морбидности традиционно учитываются качество жизни, количество обращений к врачу и госпитализаций по поводу обострений заболевания, а также изменения лечебного режима. В большинстве стран число обращений к врачу по поводу ХОЗЛ намного превосходит таковое по поводу бронхиальной астмы, пневмонии, рака легких и туберкулеза. На показатели морбидности при ХОЗЛ могут влиять сопутствующие хронические заболевания (например, сердечно-сосудистые заболевания, болезни опорно-двигательного аппарата, сахарный диабет, тревожно-депрессивные расстройства).
ХОЗЛ ассоциируется с высоким риском смертности. На протяжении последних 30 лет отмечен неуклонный рост летальных исходов, обусловленных ХОЗЛ. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году ХОЗЛ будет занимать 4-е место среди других причин летальности.
ХОЗЛ обусловливает высокие финансовые затраты - как прямые (бюджетные ресурсы системы здравоохранения для обеспечения диагностики и лечения), так и непрямые (экономические потери вследствие инвалидизации, больничных листов, преждевременной смертности, дополнительные затраты семей, ухаживающих за больным).
В Европейском союзе общие прямые затраты на болезни органов дыхания составляют примерно 6% всего бюджета здравоохранения, среди которых на ХОЗЛ приходится 56%.
Этиология, патоморфология
К факторам риска развития ХОЗЛ относят:
активное и пассивное курение (главный фактор!);
длительное воздействие профессиональных (производственная пыль) или бытовых (загрязнение атмосферного воздуха, продукты сгорания топлива) поллютантов на дыхательные пути;
возраст более 40 лет (в связи с длительной экспозицией агрессивных факторов - курение и профессиональные вредности);
частые респираторные инфекции;
нарушение развития легких в детстве;
наследственная предрасположенность (в т.ч. генетически детерминированный дефицит α1-антитрипсина).
Эпидемиологические исследования подтверждают, что активное курение табака является важнейшим фактором риска развития ХОЗЛ. Если пациент курит или курил ранее, необходимо оценить интенсивность курения (стаж курения, количество сигарет в день) и рассчитать индекс курения (ИК):
ИК (пачко-лет) = [количество сигарет в день × стаж курения (годы)]/20.
Так, при курении 1 пачки (20 сигарет) в день в течение 10 лет или 0,5 пачки (10 сигарет) в течение 20 лет ИК составляет 10 пачко-лет. ИК более 10 пачко-лет является наиболее важным фактором риска ХОЗЛ.
Примерно в 25% случаев развитие ХОЗЛ обусловлено другими ингаляционными агрессивными факторами (профессиональными, экологическими, бытовыми и др.). Риск развития ХОЗЛ повышается у лиц старше 40 лет. При комбинации интенсивного курения с возрастом старше 40-50 лет риск развития ХОЗЛ достигает 85%.
Вдыхаемые сигаретный дым или другие ингаляционные агрессивные факторы вызывают воспаление в легких, характеризуя нормальный защитный ответ организма. В то же время этот ответприобретает патологический характерпри развитии ХОЗЛ. Механизмы такоговоспалительного ответа остаются малоизученными, но могут быть генетически детерминированы. В качестве основных механизмов развития ХОЗЛ рассматриваются оксидативный стресс и избыток протеиназ в легких.
Оксиданты, генерируемые сигаретным дымом или другими выдыхаемыми вредными частицами, высвобождаются из активированных воспалительных клеток - макрофагов и нейтрофилов. Биомаркеры оксидативного стресса выявляются в конденсатах выдыхаемого воздуха, мокроте и в системной циркуляции у больных ХОЗЛ. Оксидативный стресс отчетливо нарастает приобострении ХОЗЛ. Получены убедительные доказательства о нарушении в легких больных ХОЗЛ баланса между протеазами, которые разрушают компоненты соединительной ткани, и протеиназами, противодействующими этому. Протеиназа обусловленная деструкция эластина - главного компонента соединительной ткани легких -- является ведущей причиной развития эмфиземы. ХОЗЛ присущ специфический характер воспаления, включающий наряду с присутствием нейтрофилов и макрофагов увеличение числа СD8 (цитотоксических) Тс1-лимфоцитов, представленных только у курящих. Эти клетки совместно с нейтрофилами и макрофагами высвобождают воспалительные медиаторы и энзимы, взаимодействуя со структурными клетками воздухоносных путей, легочной паренхимы и легочных сосудов.
Множество воспалительных медиаторов, наблюдаемых у больных ХОЗЛ, привлекают воспалительные клетки из циркуляции (хемотаксические эффекты), усиливают воспалительный процесс (провоспалительные цитокины) и индуцируют структурные изменения (факторы роста).
Патофизиология ХОБЛ
Воспаление дыхательных путей
ХОБЛ характеризуется повышением количества нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов (особенно CD8+) в различных частях дыхательных путей и легких. Повышенное число воспалительных клеток у пациентов с ХОБЛ обнаруживают как в проксимальных, так и в дистальных дыхательных путях. При обострении у некоторых пациентов может наблюдаться увеличение числа эозинофилов.
Оксидативный стресс, т.е. выделение в воздухоносных путях повышенного количества свободных радикалов, обладает мощным повреждающим действием на все структурные компоненты легких и приводит к необратимым изменениям легочной паренхимы, дыхательных путей, сосудов легких.
Важное место в патогенезе ХОБЛ занимает дисбаланс системы «протеиназы-антипротеиназы», который возникает в результате как увеличенной продукции или повышения активности протеиназ, так и снижения активности или уменьшения продукции антипротеиназ. Данный дисбаланс часто является следствием воспаления, индуцированного ингаляционным воздействием повреждающих веществ.
Ограничение воздушного потока и легочная гиперинфляция
Экспираторное ограничение воздушного потока является основным патофизиологическим нарушением при ХОБЛ. В его основе лежат как обратимые, так и необратимые компоненты.
К необратимым относятся:
Фиброз и сужение просвета дыхательных путей;
Потеря эластичной тяги легких вследствие альвеолярной деструкции;
Потеря альвеолярной поддержки просвета малых дыхательных путей.
К обратимым причинам относятся:
Накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в бронхах;
Сокращение гладкой мускулатуры бронхов;
Динамическая гиперинфляция (т.е. повышенная воздушность легких) при физической нагрузке.
Существенное значение в патогенезе ХОБЛ имеет и другое патофизиологическое нарушение - легочная гиперинфляция (ЛГИ). В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая развивается из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ) или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ).
Согласно недавно выполненным исследованям, сужение просвета и уменьшение числа терминальных бронхиол предшествует развитию эмфизематозной деструкции альвеол как при центриацинарной, так и при панацинарной эмфиземе.
Отражением ЛГИ является повышение легочных объемов (функциональной остаточной емкости, остаточного объема, общей емкости легких (ОЕЛ)) и снижение емкости вдоха. Нарастание динамической ЛГИ происходит во время выполнения физической нагрузки, т.к. во время нагрузки происходит учащение частоты дыхания, а значит укорачивается время выдоха и еще большая часть легочного объема задерживается на уровне альвеол.
Неблагоприятными последствиями ЛГИ являются:
уплощение диафрагмы, что приводит к нарушению ее функции и функции других дыхательных мышц;
ограничение возможности увеличения дыхательного объема во время физической нагрузки;
нарастание гиперкапнии при физической нагрузке;
создание внутреннего положительного давления в конце выдоха;
повышение эластической нагрузки на респираторную систему;
Функциональные параметры, отражающие ЛГИ, в частности, изменение емкости вдоха, обладают очень высокой корреляционной связью с одышкой и толерантностью пациентов к физическим нагрузкам.
Нарушения газообмена
ХОБЛ тяжелого течения характеризуется развитием гипоксемии и гиперкапнии. Основным патогенетическим механизмом гипоксемии является нарушение вентиляционно- перфузионного отношения - Уд/О баланса (Уд _ альвеолярная вентиляция О-сердечный выброс). Участки легких с низким соотношением Уд/О вносят основной вклад в развитие гипоксемии. Наличие участков с повышенным отношением Уд/О ведет к увеличению физиологического мертвого пространства, вследствие чего для поддержания нормального уровня парциального напряжения углекислого газа в артериальной крови (РаС02) требуется увеличение общей вентиляции легких. Увеличения шунтирования кровотока при ХОБЛ обычно не происходит, за исключениием особо тяжелых случаев обострения, требующих проведения респираторной поддержки.
Легочная гипертензия
Легочная гипертензия может развиваться уже на поздних стадиях ХОБЛ вследствие обусловленного гипоксией спазма мелких артерий легких, который, в конечном счете, приводит к структурным изменениям: гиперплазии интимы и позднее гипертрофии/гиперплазии гладкомышечного слоя. В сосудах отмечается воспалительная реакция, сходная с реакцией в дыхательных путях, и дисфункция эндотелия. Прогрессирующая легочная гипертензия может приводить к гипертрофии правого желудочка и в итоге к правожелудочковой недостаточности (легочному сердцу).
Системные эффекты
Характерной чертой ХОБЛ является наличие системных эффектов, основными из которых являются системное воспаление, кахексия, дисфункция скелетных мышц, остеопороз, сердечно-сосудистые события, анемия, депрессия и др. Механизмы, лежащие в основе данных системных проявлений, достаточно многообразны и пока недостаточно изучены. Известно, что среди них важное место занимают гипоксемия, курение, малоподвижный образ жизни, системное воспаление и др.