Лекция "Нефротический синдром"
Цель и план лекции
Цель лекции: выделить основные аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и лечения нефротического синдрома.
План лекции:
1. Нефротический синдром. Определение.
2. Этиология и клинические проявления.
3. Диагностика и лечение.
Нефротический синдром. Определение
Нефротический синдром - симптомокомплекс, который развивается вследствие повышенной проницаемости почечных клубочков для белков плазмы крови. Он включает: суточную протеинурию, которая превышает 3,5 г/сутки, периферические отеки, гиперхолестеринемию и гипопротеинемию.
Чаще всего встречается при хроническом гломерулонефрите, диабетическом гломерулосклерозе, вторичном амилоидозе почек, миеломной нефропатии, тромбозе почечных вен, поражении почек при системных васкулитах и системных заболеваниях соединительной ткани, лимфопролиферативных заболеваниях.
Знание особенностей течения нефротического синдрома при разных патологических состояниях внутренних органов дает возможность правильно провести дифференциальную диагностику и выработать лечебную тактику в конкретной клинической ситуации.
Этиология
В основе развития НС лежит повышение проницаемости клубочкового фильтра для белков и других компонентов крови. Многочисленные заболевания, патологические состояния, лекарственные препараты, токсические вещества способны различными механизмами повреждать гломерулярные структуры (эндотелий, гломерулярная базальная мембрана, подоциты), обусловливая нарушение физиологических свойств гломерулярного аппарата.
Наиболее частыми причинами НС являются: первичные и вторичные гломерулонефриты (ГН), диабетическя нефропатия, первичный и вторичный амилоидоз с поражением почек, гипотиреоз, тромбоз почечных вен, различные инфекционные заболевания (инфекционный эндокардит, вирусные гепатиты В и С, инфекционный мононуклеоз, herpeszoster, ВИЧ, малярия и др.), медикаментозные средства и различные токсические вещества (каптоприл, НПВП, пеницилламин, интерферон-альфа, фениндион, варфарин, клофеллин, соли золота, серебра, висмута и др.), аллергические состояния (укусы пчел, змей, вакцинации), наследственные заболевания (синдром Альпорта, болезнь Фабри, врожденный нефротический синдром - финский тип), тяжелая хроническая сердечная недостаточность различной этиологии.
Клинические проявления нефротического синдрома
Протеинурия.
Первоначальным звеном, обусловливающим другие проявления НС, является большая (массивная) протеинурия, превышающая 3,0 - 3,5 г/сут. У части больных суточные потери белка с мочой могут достигать 10-15 и более граммов. В зависимости от этиологического фактора протеинурия может носить селективный или неселективный характер. Как правило, в моче преобладают альбумины, а альбуминово-глобулиновый коэффициент белковых фракций мочи превышает 1,5-2,0.
На протяжении десятилетий и в настоящее время большая протеинурия (и, в частности, альбуминурия), развивающаяся при НС, рассматривалась и рассматривается большинством авторов как следствие повышенной проницаемости клубочкового фильтра для белка.
В течение многих лет интенсивно изучаются плазменные факторы, способствующие повышению проницаемости клубочкового фильтра для белка (прежде всего, при идиопатическом НС). По мнению C. Herve, J. Dental«важную роль в нарушении гломерулярной проницаемости играет комплекс факторов, нарушающих архитектонику подоцитов.
Гипо- и диспротеинемия.
Гипо- и диспротеинемия при НС являются результатом больших потерь белка с мочой. Содержание общего белка в крови обычно снижается до 4,0-5,0 г/л. Диспротеинемия при НС характеризуется гипоальбуминемией (процентное содержание альбуминов существенно снижается) и гипер-альфа-2-глобулинемией.
Отеки.
Для больных с НС характерна различная выраженность отёков (от небольших отёков голеней и стоп до анасарки), что объясняется многочисленными факторами, включающими водно-солевой режим, мышечную массу пациента, выраженность протеинурии, гипо- и диспротеинемии и др.
Патогенез отеков при НС представляется сложным и требует дальнейшего изучения, в связи с чем, мы сочли необходимым более детально рассматривать современные взгляды на их формирование.
В течение многих лет доминировала точка зрения на формирование нефротических отеков, включающая следующие звенья: гипо- и диспротеинемия → снижение коллоидно-осмотического давления (КОД) белков плазмы → нарушение равновесия Старлинга → увеличение выхода жидкой части крови в интерстициальное пространство → гиповолемия → активация ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатической и вазопрессорной систем → увеличение реабсорбции Naи Н2О в канальцевом аппарате → отёки.
Однако целый ряд клинических и экспериментальных данных свидетельствует о более сложных механизмах формирования нефротических отеков.
Гипо- и диспротеинемия обусловливают снижение КОД белков плазмы и увеличение выхода жидкой части крови в интерстициальное пространство. Вместе с тем, ряд механизмов ингибируют этот феномен. Так, в норме транскапиллярный онкотический градиент давления (онкотическое давление плазмы минус онкотическое давление интерстициальной жидкости) действует синергически, задерживая жидкость в сосудистом русле. В норме КОД белков плазмы составляет приблизительно 26 мм рт.ст., а онкотическое давление интерстициальной жидкости вследствие фильтрации альбумина через капиллярную стенку достигает 10-15 мм. рт. ст. У больных с НС существенно снижается коллоидное давление интерстициальной жидкости (менее 5 мм. рт. ст.), что является протекторным фактором при гипо- и диспротеинемии. Такое снижение коллоидного давления в интерстиции происходит параллельно со снижением онкотического давления плазмы, что минимизирует изменение транскапиллярного градиента, а следовательно, снижает переход жидкости из сосудистого русла в интерстиций. Кроме того, такие факторы, как «упругость» (compliance) интерстиция и увеличение лимфатического оттока препятствуют накоплению жидкости в интерстиции.
До настоящего времени отсутствует консенсус относительно непосредственных факторов, ответственных за задержку Naи Н2О при НС. Целый ряд фактов ставит под сомнение ведущую и самостоятельную роль гиповолемии в задержке Naи Н2О в канальцевом аппарате почек.
Что характерно для нефротического синдрома?
Протеинурия >3 г/л
Назовите основной клинический признак нефротического синдрома?
Отеки
Лечение НС
Патогенетическая терапия, ее характер и эффективность определяются этиологическим фактором НС, что будет рассмотрено в разделах, посвященных первичным и вторичным ГН.
В данном разделе обсуждаются некоторые вопросы симптоматической терапии у больных с НС.
В связи с существенным снижением экскреции Naкраеугольным камнем в диетическом режиме больных с НС является строгое ограничение NaCl(не более 3,0 г/сут), а при значительном отечном синдроме - более жесткое ограничение.
При сохраняющейся повышенной проницаемости клубочкового фильтра высокобелковая диета неспособна вести к повышению уровней общего белка и альбуминов в крови, а по мнению ряда авторов, может ускорять повреждение почечной ткани, а ограничение белка до 0,8-1,0 г/кг м.т. может способствовать снижению протеинурии.
Cледует избегать в хронических (неургентных) ситуациях агрессивной диуретической терапии, следствием чего могут развиваться гиповолемия, тахикардия, гипотония, усугубляющаяся в ортостатическом положении, а в ряде случаев - олигоанурия с развитием азотемии и даже острой почечной недостаточности.
При небольших отеках приемлемо назначение тиазидовых диуретиков; при резистентных больших отеках показано применение петлевых диуретиков.
С целью профилактики гипокалиемии и стимуляции диуреза приемлемы комбинации петлевых или тиазидовых диуретиков с калийсберегающими препаратами.
Применение обессоленного альбумина в больших дозировках в ряде случаев позволяет повысить КОД и увеличить диурез, но эффект такого подхода временный и дорогостоящий. Кроме того, введенный альбумин не усваивается и выводится примерно в течение 48 часов. Более того, показано, что в/в введение альбумина ассоциируется с повышением альбуминурии, что ведет к нарастанию перегрузки канальцевого аппарата, а следовательно, развитию или прогрессированию гломерулосклероза, интерстициального фиброза и дистрофических изменений в канальцах.
При ведении больных с нефротичесими отеками (как и с отеками другого происхождения), обязательным является контроль диуреза, массы тела, АД, электролитов.
Гиперлипидемия.
У больных с НС (независимо от его происхождения) имеет место повышенный риск серьезных осложнений, включающих: кардиоваскулярные (в том числе тромбоэмболические, инфаркты миокарда); развитие вторичных инфекций; эндокринные нарушения; и нарушения функции желудочно-кишечного тракта; а также электролитные сдвиги и изменения фармакокинетики и фармакодинамики используемых лекарственных препаратов.
Одним из кардинальных проявленийНС являются гипер- и липидемия, характеризующиеся гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией повышенными уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности и промежуточной плотности и липопротеина (а), при нормальных или сниженных уровнях холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эти изменения ассоциируются с высоким кардиоваскулярным риском. Представленные изменения липидного профиля являются следствием как повышенного синтеза, так и сниженного катаболизма различных липидных фракций. Индукция гиперхолестеринемии на ранних стадиях НС первоначально обусловлена повышением функции фермента HMG-CoAредуктазы. Персистенция гиперхолестеринемии в хронической фазе НС поддерживается гиперфункцией печеночного энзима ацилкоэнзим А холестериновой ацилтрансферазы и количественными дефектами рецепторов ЛПНП и ЛПВП.
Гипер- и дислипопротеинемия рассматривается как независимые факторы риска развития атеросклероза коронарных артерий. Сообщается о раннем развитии коронарного атеросклероза и инфарктов миокарда у больныхз с НС. Частота ИМ и коронарной смерти у пациентов с НС превышает соответственно в 5,5 и 2,3 раза таковые в общей популяции [76]. В ряде исследований, включающих небольшое количество больных с НС молодого возраста и кратковременными сроками наблюдения, высокий кардиоваскулярный риск не получил подтверждения.
Довольно серьезными и частыми осложнениями НС являются венозные и артериальные тромбоэмболии. Так, по данным B. Mahmordietal., среди 289 больных с НС (средний возраст 42 года, средние сроки наблюдения 10 лет) у 29 из 43 человек имел место по меньшей мере один эпизод венозной или артериальной тромбоэмболии соответственно.
Представлены убедительные доказательства о нарушении сосудистой эндотелиальной функции у больных с НС, улучшение которой наблюдается под влиянием статинов.
Наряду с кардиоваскулярным риском, гипер- и дислипидемия способствуют прогрессироваиию хронических заболеваний почек. Потенциально атерогенныие аро-В-содержащие липопротеины ассоциируются с усугублением гломерулярных и интерстициальных повреждений, прогрессированием диабетических и недиабетических нефропатий.
Лечение гиперлипидемии при резистентном НС представляет серьезную задачу. Диетический режим не оказывает заметного влияния на патологический липидный профиль. В то же время, разрешение НС обычно сопровождается нормализацией липидного профиля.
О медикаментозной терапии, направленной на коррекцию гипер- и дислипидемии у больных с паренхиматозными нефропатиями
Другие проявления НС
Потери альбумина с мочой и развитие гипоальбуминемии при НС, наряду с развитием отеков, ассоциируются с комплексом метаболических нарушений. При гипоальбуминемии нарушаются многочисленные функции альбумина, включающие связь и перенос метаболитов, витаминов, лекарственных препаратов, а также антиоксидантные функции. Альбуминурия рассматривается как независимый фактор риска кардиоваскулярных заболеваний. Кроме того, альбуминурия сама по себе способствует прогрессированию ХЗП. Снижение протеинурии (и в первую очередь альбуминурии) является одной из основных целей превентирования развития почечной недостаточности или ее прогрессирования.
Вследствие повышенной проницаемости клубочкового фильтра у больных с НС, наряду с потерями альбумина, увеличивается выведение с мочой многих плазменных компонентов подобной молекулярной массы (иммуноглобулины, металл-содержащие белки - железо, медь, цинк, эритропоэтины, трансферрин, фракции комплемента, компоненты коагуляции, прокоагулянты и др.). Протеины с высокой молекулярной массой (IgM, фибриноген, альфа-1, и альфа-2 макроглобулины и липопротеины с высокой молекулярной массой) не проходят через поврежденный клубочковый фильтр при НС, а следовательно, сохраняют нормальные плазменные концентрации.
Потеря гормон-связанных белков с мочой может сопровождаться рядом эндокринных и метаболических нарушений. В частности, потери тиреоид-связанных глобулинов и тироксина результируются в снижении уровней Т4 примерно у половины больных. Кроме того, снижаются уровни ТЗ. Несмотря на указанные изменения, большинство больных с НС остаются клинически эутиреоидными. В части случаев развивается гипотиреоидизм. При разрешении НС восстанавливается функция щитовидной железы.
Гипоальбуминемия способствует развитию гипокальциемии. В комбинации с потерями витамин D - связанного белка гипокальциемия у больных с НС обусловливает риск остеопении. В костных биоптатах больных с нормальными сывороточными уровнями ПТГ, относительно нормальными уровнями 1,25-гидроксивитамина D3 и низкими или нормальными значениями витамина D, связанного с белками, обычно отсутствуют признаки остеомаляции или гиперпаратиреоидизма. В связи с этим, у больных с НС с нормальной функцией почек изменения в уровнях циркулирующего витамина D и кальция не оказывают существенного влияния на костную минерализацию. В то же время, применение Гк (что часто имеет место при НС), а также развитие почечной недостаточности у больных с НС являются факторами риска развития остеопороза. Следовательно, назначение витамина D или препаратов Са больным с НС не рекомендуется за исключением случаев, где проводится ГКТ, длительно персистирует НС или развивается почечная недостаточность.
Вследствие потери с мочой иммуноглобулинов (прежде всего IgG) и дефектов комплементарного каскада, у больных с НС имеет место повышенный риск развития интеркуррентных инфекций.
Серьезной проблемой НС остается риск развития перитонитов, вызываемых грам-положительными или грам-отрицательными бактериями. Очевидно, повышенный риск инфицирования больных с НС связан с дефицитом IgG. Для лечения перитонитов у больных с НС рекомендуется применение антибиотиков широкого спектра действия, «покрывающих» грам-положительные или грам-отрицательные микроорганизмы.
Показано, что развитие гипоальбуминемии у больных с НС обусловлено не только с уринарными потерями альбумина, но также с повышенным его катаболизмом.
У больных с НС имеют место нарушения в системе коагуляции. Повышенный риск тромбозирования при НС является следствием гиперфибриногенемии, повышением синтеза фибрина из фибриногена, снижением уровней антитромбина IIIи фибринолиза.
Результатом этих нарушений является при НС повышенный риск развития венозного или артериального тромбоза. По данным метаанализа 8 исследований, частота тромботических осложнений при НС составила 26%. Прокоагуляционная активность у больных с НС может быть также связана с НС.
В связи с пониженными плазменными уровнями эритропоэтина, что связано с его уринарными потерями, у многих больных с НС имеет место умеренная анемия, нарастающая при развитии почечной недостаточности.