09_10_04

ГЛАВА

4

ВОСПАЛЕНИЕ

В.С. Пауков, И.П. Соловьёва

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА*

Воспаление — биологический и вместе с тем ключевой общепа тологический процесс, целесообразность которого определяется его защитно приспособительной функцией, направленной на ликвидацию повреждающего агента и восстановление повреждён ной ткани.

Принято считать, что история учения о воспалении началась с Гиппократа.

•Римский учёный Цельс выделил основные симптомы воспаления: красноту (rubor), опухоль (tumor), жар (calor) и боль (dolor). Поз же Гален прибавил ещё один признак — нарушение функции (functio laesa).

•Голландский энциклопедист Герман Бурхаве [10] считал, что воспаление — прежде всего — нарушения кровообращения в виде повышения вязкости крови и её застоя.

•Почти 200 лет спустя австрийский патолог Карл фон Рокитан ски [68] выделил формы воспаления — катаральное, флегмоноз ное, гнойное, острое, хроническое.

•Рудольф фон Вирхов, первым применивший микроскоп для ис следования патологических процессов, в своём знаменитом тру де «Клеточная патология» [84] отнёс воспаление к «процессам смешанным, активно пассивным», в которых активный компо нент заключается в том, что экссудат уносит с собой из воспа лённой ткани образующиеся в ней вредные вещества, т.е. играет роль процесса «отвлекающего, очистительного». При этом учё ный рассматривал воспаление как процесс, отличающийся от других болезненных явлений лишь своей формой и течением. Р. фон Вирхов к имеющейся классификации видов воспаления добавил паренхиматозное воспаление, протекающее внутри тка ни без видимого экссудата, и отделительное (экссудативное) вос паление в виде катарального и фибринозного. Через несколько лет Юлиус Конхайм дал детальную микроскопическую характе ристику воспаления, в основном его сосудистого компонента, показал разнообразие причин воспаления, особенно роль бакте рий в его этиологии, связал особенности течения процесса с осо бенностями организма больного.

•Принципиальным шагом в учении о воспалении стала фагоцитарная теория И.И. Мечникова [146], из которой выросло учение о клеточ

90 ПАТОЛОГИЯ Глава 4

ном иммунитете, за которое он вместе с Паулем Эрлихом, разработавшим теорию гуморального иммунитета, в 1908 г. получил Нобелевскую пре мию. Таким образом, Мечников первым показал, что воспаление — важнейшая приспособитель ная реакция организма. В последующем эту мысль развивал И.В. Давыдовский [106, 107], рас сматривая общепатологические процессы с точ ки зрения их целесообразности для биологичес кого вида и индивидуума. Исследование механизмов воспаления привело к пониманию роли в этом процессе особенностей самого орга низма.

•Рольреактивностии аллергическихреакций.Была раскрыта сущность феномена Артюса, а К. фон Пирке (1907) предложил использовать эту реак цию в качестве диагностического теста. Позднее было установлено, что в основе подобных реак ций лежит острейшее (гиперергическое) экссуда тивное воспаление.

•К середине ХХ века начали сближаться понятия о воспалении и иммунитете. В настоящее время

воспалительная и иммунная реакции всё чаще рассматриваются в неразрывном единстве. Изу чение их взаимодействия позволило А.И. Стру кову сформулировать понятие об иммунном вос палении.

•В последнее время с помощью методов молеку лярной биологии показана роль межклеточных взаимодействий в динамике воспалительной ре акции.

СУЩНОСТЬ ВОСПАЛЕНИЯ

Формирование единого взгляда на воспаление, на его место в биологии, патологии и медицине дале ко не закончено; вероятно, поэтому нет исчерпы вающего определения этого процесса. Одни иссле дователи вообще не указывают, к какой категории биологических процессов относится воспаление [174, 183]. Другие, считая воспаление приспособи тельной реакцией, подчёркивают его относитель ную целесообразность [177], третьи рассматривают воспаление как патологическую реакцию, связан ную прежде всего с врождёнными и приобретённы ми дефектами лейкоцитов [104]. Существует также точка зрения, что воспаление — лишь реакция на повреждение тканей. Наиболее полное определе ние воспалению дал Мовэт [147]. Согласно его пред ставлениям, с которыми трудно не согласиться, вос паление — реакция живой ткани на повреждение, заключающаяся в определённых изменениях тер минального сосудистого ложа, крови и соединитель

ной ткани, направленных на уничтожение агента, вызывающего повреждение, и на восстановление по вреждённой ткани. В настоящее время большин ство специалистов считают, что воспаление — за щитно приспособительная реакция организма, хотя ещё Мечников, а затем и многие другие иссле дователи подчёркивали лишь относительную це лесообразность воспаления, несовершенство этой реакции, так как оно нередко становится основой заболевания, приводящего больного к смерти. Вме сте с тем, если воспаление существует так же долго, как и жизнь на Земле, то возникает вопрос — может ли несовершенная реакция существовать миллионы лет? Ещё Чарлз Дарвин убедительно показал, что всё несовершенное в процессе эволюции погибает. На этот вопрос отвечает Давыдовский, доказывая, что для человека (как биологического вида) воспале ние (как приспособительная реакция) целесообраз но и совершенно, ибо через воспаление биологичес кий вид — человечество — приобретает новые свойства, которые помогают ему приспособиться к меняющимся условиям окружающей среды (на пример, врождённый и приобретённый иммуни тет). В то же время для конкретного человека вос палительная реакция не является абсолютно целесообразной и нередко принимает черты болез ни. Но видовые реакции всегда имеют приоритет над индивидуальными, так как для природы важ но сохранение именно вида, а человек изначально смертен, и поэтому смерть индивидуумов не име ет существенного значения для биологического вида. Такой диалектический подход Давыдовско го к пониманию воспаления помогает раскрыть его сущность.

ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУНИТЕТ

Биологический смысл воспаления заключается в отграничении и ликвидации очага повреждения и вызвавших его патогенных факторов, а также в ре парации повреждённых тканей. Воспалительной реакцией организм отвечает на воздействия не толь ко многочисленных экзогенных, но и эндогенных раздражителей, таких как собственные структуры и продукты обмена веществ, свойства которых изме нились в результате некроза тканей, агрегации бел ков крови (иммунные комплексы), токсичные про дукты азотистого обмена и т.п. Если сопоставить биологический смысл воспаления и иммунитета, то бросается в глаза общность этих процессов в до стижении цели: и воспаление, и иммунитет направ лены на «очищение» внутренней среды организма

от чужеродного фактора или изменённого «своего» с последующим отторжением повреждающего фак тора и ликвидацией последствий повреждения. Поэтому не удивительно, что между воспалением и иммунитетом существует как прямая, так и обрат ная связь. При воспалении происходит не только отделение «своего» от «чужого» путём отграниче ния этого «чужого» или изменённого «своего» от внутренней среды организма, но и высвобождение антигенных структур повреждающего агента и/или повреждённых тканей. Так в воспалении рождают ся иммунные реакции — воспаление служит имму нитету. В то же время иммунные реакции реализу ются через воспаление, а от состоятельности иммунного ответа зависит судьба самого воспале ния. Когда иммунные средства защиты от внешних или внутренних воздействий эффективны, воспа ление как патологическая реакция не развивает ся. При возникновении реакций гиперчувстви тельностивоспалениестановитсяихморфологическим проявлением — развивается иммунное воспаление. Характер воспаления в значительной степени зави сит от состояния иммунного дефицита. Например, у животных, имеющих дефекты системы T лимфоцитов (например, мыши nude), практичес ки нет отграничительной воспалительной реакции на воздействие гноеродных микробов, и животные погибают от резчайшей интоксикации.Аналогичная реакция наблюдается и у людей с врождённым имму нодефицитом (при синдромах Вискотта–Олдрича, Луи Бар и др.).

Взаимоотношения между специфическими реак циями иммунной системы и воспалением сложны. Так, активация системы макрофагов сопровождает ся формированием в более ранние сроки и более мощной соединительнотканной капсулы вокруг очага воспаления. В то же время угнетение функ ций этой системы способствует увеличению зоны некроза и нагноения, что сочетается с меньшей вы раженностью соединительнотканной отграничи тельной капсулы. Использование ЛС, влияющих на клеточный иммунитет, способствует более быстро му заживлению гнойных ран. В то же время вклю чение иммунной системы в воспалительный про цесс не ограничивается её влиянием только на очаг воспаления: уже через 6 ч после возникновения по вреждения в организме появляются зоны, в кото рых ответ на это раздражение в виде воспалитель ной реакции менее выражен. Это связано с появлением и действием ряда эндогенных веществ с мощным иммуномодулирующим эффектом —

Воспаление 91

α 1 глобулина крови, действующего в синергизме с γ ИФН, белков, участвующих в гемопоэзе, эндоген ных глюкокортикоидов. При воспалении возника ют сложные двунаправленные взаимодействия им мунной и нейроэндокринной систем. Механизмы участия в воспалении эндокринной и нервной сис тем также сложны и недостаточно изучены. Одна ко о их роли в этом процессе свидетельствуют нали чие на клеточных мембранах иммунокомпетентных клеток и лейкоцитов адренергических рецепторов, разнонаправленное модулирующее действие на вос паление симпатической и парасимпатической не рвной системы, регулирующее влияние гипотала муса на иммунитет.

Вместе с тем особенности воспаления зависят не только от иммунной, но и от неспецифической за щиты, т.е. от реактивности организма. Это положе ние ярко иллюстрирует тот факт, что воспалитель ная реакция в различные возрастные периоды жизни человека имеет выраженные особенности. Так, начи ная от периода новорождённости и кончая пубертат ным периодом, у детей ещё недостаточно выражена способность к отграничению воспалительного очага и репарации повреждённой ткани, чем объясняется склонность к генерализации воспалительного и ин фекционного процессов. В основе этого лежит от сутствие чёткого баланса регулирующих систем орга низма, прежде всего иммунной, эндокринной и нервной. В старости возникает сходная воспалитель ная реакция в связи с общей брадитрофией, сниже нием иммунной защиты и гипореактивностью. Ха рактер воспаления определяется также наследственностью, особенно Аг гистосовместимо сти.

Наконец, необходимо отметить, что с воспалени ем, особенно хроническим, может быть связано раз витие аутоиммунизации, в результате чего образу ется «порочный круг», так как реакции гиперчувствительности, обусловленные аутоимму низацией, реализуются в виде иммунного воспале ния.

ВОСПАЛЕНИЕ КАК ОБЩЕПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС

Для воспаления характерен ряд особенностей, ко торые делают его значительно шире всех других об щепатологических реакций. Воспаление включает многие из этих реакций и при этом является связу ющим звеном между ними, начиная от альтерации и кончая репарацией очага повреждения. Благода ря тому, что воспаление — комплексная реакция,

92 ПАТОЛОГИЯ Глава 4

для которой обязательно сочетание альтерации, эк ссудации и пролиферации, оно является уникаль ным общепатологическим процессом. Вместе с тем в основе реакций, составляющих воспаление, как в основе всех общепатологических реакций, лежат фи зиологические механизмы. Так, альтерация структур

— необходимая часть функции, ибо функция осуще ствляетсянаматериальномсубстрате,ивпроцессефун кцииэтотсубстрат,т.е.структура,расходуется.Несом ненно, что фагоцитоз в норме обеспечивает тканевый гомеостаз.Физиологическиереакциигемокоагуляции, фибринолизаитранссудации составляют основу вос палительной экссудации. Естественные процессы образования и созревания клеток являются осно вой пролиферативного компонента воспаления и репарации. У воспаления же (как у комплексного процесса) есть один физиологический аналог — менструальный цикл, в ходе которого также проис ходят альтерация, экссудация и пролиферация кле ток эндометрия. Этот физиологический процесс (наряду с родами) Давыдовский [107] относил к тем «дуалистическим процессам», которые имеют все признаки болезни и вместе с тем являются катего рией физиологии.

Синдром системного воспалительного ответа. Исследо вания общих реакций организма при воспалении при вели к появлению понятия о системной воспалитель ной реакции (синдром системного воспалительного ответа

— SIRS — Systemic Inflammatory Response Syndrome), ко торая может закончиться развитием полиорганной недо статочности. Эта реакция проявляется повышением тем пературы тела выше 38 °C или ниже 36 °C, ЧСС более 90 уд/мин, частотой дыхания более 20/мин или рСО2 менее 32 мм рт.ст., лейкоцитозом периферической крови более 12 000/мкл или менее 4000/мкл либо появлением более 10% незрелых форм лейкоцитов. Для диагноза SIRS необ ходимо наличие не менее двух из этих признаков. При этом возникает генерализованное поражение микроцир куляторного русла в виде неконтролируемой вазодилата ции микрососудов, что приводит к дистрофическим и не кробиотическим изменениям различных органов, нарушению их функции и развитию синдрома полиорган ной недостаточности, не зависящего непосредственно от причины заболевания [60].

Полиорганная недостаточность. Помимо вовлечения микроциркуляторного русла, механизмами, вызывающи ми полиорганную недостаточность, считают поврежде ние барьерной функции кишечника и нарушение текуче сти клеточных мембран, особенно печени и почек, что отрицательно сказывается на их функциях. Клиническими проявлениями полиорганной недостаточности являются анемия, изменение формулы крови и развитие ДВС син дрома, что приводит к геморрагиям, тромбозам, гемолизу и прогрессированию полиорганной недостаточности. Дру гими проявлениями полиорганной недостаточности мо гут быть респираторный дистресс синдром взрослых (РДСВ), поражения ЖКТ и нервной системы, метаболи ческие нарушения, в основном нарушения КЩР и ин сулинорезистентная гипергликемия [172]. Всё это вы

водит воспаление за рамки только местной реакции орга низма.

МЕСТНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

Воспаление — этот общепатологический процесс

— наиболее ярко проявляется как местная реакция. Альтерация порождает комплекс местных биохими ческих процессов, суть которых заключается в раз витии хемоаттракции для привлечения в очаг вос паления клеток продуцентов медиаторов воспаления. При помощи клеточных медиаторов включается сосудистая реакция, в результате чего в процессе начинают принимать участие плазменные медиаторы воспаления, и в очаг повреждения по ступает соответствующий экссудат, содержащий различные биологически активные вещества, а так же клетки крови. Все эти реакции направлены на отграничение очага повреждения и локализацию в нём повреждающего фактора. Это филогенетичес ки детерминированная местная тканевая реакция [146]. Вначале она осуществляется с помощью клеток крови — полиморф но ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) и моноцитов, трансформирующихся в макрофаги (см. статьи «Макрофаги», «Моноциты», «Нейтрофи лы»). На 3 и сут воспаления вокруг очага повреж дения начинает образовываться грануляционная ткань. При любом виде воспаления в очаг воспа ления первыми приходят ПЯЛ. Их функция, по мимо отграничения, направлена в основном на ло кализацию и уничтожение патогенного фактора. Роль макрофагов более разнообразна и заключа ется в отграничении очага воспаления, нейтрали зации токсинов, индукции иммунных реакций, регуляции разнообразных клеточных систем, уча ствующих в воспалении. При этом возникают мно гообразные межклеточные взаимодействия: преж де всего между макрофагами и ПЯЛ, лимфоцитами, моноцитами, фибробластами; в свою очередь — между всеми этими и другими клетками экссуда та, тканей и сосудов также развиваются соответ ствующие взаимодействия. Так, макрофаги тесно связаны с ПЯЛ и с помощью фагоцитоза очищают поле воспаления от патогенных раздражителей. Однако их способность убивать микробов менее выражена, чем у ПЯЛ. Например, при хроничес кой гранулематозной болезни нарушение бакте рицидной функции ПЯЛ не компенсируется ги перплазией макрофагов. Если в зоне отграничения очага повреждения мало макрофагов, то гнойное воспаление прогрессирует, а грануляционная ткань развивается плохо. Имеется ещё ряд аспектов уча стия системы мононуклеарных фагоцитов в воспа

лении. Однако одними из основных задач макро фагов, очевидно, являются фагоцитоз с целью выяв ления антигенных детерминант раздражителя и пе редача информации в иммунокомпетентную систему для включения в процесс специфической защиты организма.

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов наиболее от чётливо выражено при реакции гиперчувствительности за медленного типа (ГЗТ) в виде иммунного цитолиза и гра нулематоза, причём конечный результат этих реакций противоположен: иммунный цитолиз приводит к ликви дации патогенного фактора, а гранулематоз — к сохране нию его при относительной изоляции от внутренней сре ды организма. Примером может служить туберкулёзная гранулёма, в которой иммунные реакции направлены на уничтожение микобактерий, а с помощью незавершённо го фагоцитоза в эпителиоидных клетках эти возбудители сохраняются, обеспечивая нестерильный иммунитет, чем гранулематозная реакция препятствует генерализации ин фекции. Взаимодействие макрофагов и фибробластов на правлено на стимуляцию коллагено и фибриллогенеза посредством воздействия моноцитов на функциональную активность синтезирующих коллагены клеток. Эти взаи моотношения играют важную роль в репаративной фазе воспалительной реакции.

Интоксикация. Воспаление трудно отделить от интокси кации, которая связана не только с самим воспалением, но и с особенностями повреждающего фактора, прежде всего с характером инфекционного агента. По мере уве личения площади повреждения и выраженности альте рации усиливается резорбция токсичных продуктов и нарастает интоксикация. Вопрос о взаимоотношении интоксикации и воспаления сложен и требует специаль ного рассмотрения (см., например, статью «Пирогены»). Здесь следует лишь отметить, что интоксикация, угнетая различные гомеостатические системы организма (имму нокомпетентную, кроветворную, макрофагальную), ока зывает модулирующее влияние на течение и характер воспаления, обусловливая в ряде случаев то самое его «несовершенство», которое подчёркивается при опре делении понятия воспаления. Очевидно, с этим, в пер вую очередь, связана недостаточная эффективность вос паления как защитной реакции при остром разлитом перитоните, ожоговой болезни (ОБ), травматической болезни (ТБ) и многих хронически текущих инфекци онных заболеваниях.

Белки острой фазы. Воспаление характеризуется не толь ко местными, но и общими проявлениями: лихорад кой, лейкоцитозом, изменениями состава белков кро ви, увеличением СОЭ и т.д. Это связано с тем, что в очаге воспаления возникает гамма сложных процессов, которые не могут протекать автономно, не являясь сиг налом для включения различных систем организма. Материальный субстрат этих сигналов — накопление и циркуляция в крови биологически активных веществ, в том числе кининов, компонентов комплемента, Пг, ИФН и др. Среди факторов, обусловливающих взаимо связь местных и общих изменений при воспалении, боль шое значение имеют и так называемые белки (реактан ты) острой фазы воспаления. Эти вещества не специфичны для воспаления, они появляются через 4–6 ч после по вреждения тканей, в том числе после их повреждения при воспалении. Наибольшее значение из них имеют С реактив

Воспаление 93

ный белок, ИЛ1, a1 гликопротеин, пептидогликаны, транс феррин, апоферритин. Большинство реактантов острой фазы синтезируется макрофагами, гепатоцитами и други ми клетками. ИЛ1 влияет на функцию T лимфоцитов, ак тивирует ПЯЛ, стимулирует синтез Пг и простациклинов в эндотелиоцитах, способствует гемостатической реакции в очаге повреждения и т.д. Концентрация С реактивного белка при воспалении увеличивается в 100–1000 раз. Этот белок активирует цитолитическую активность естествен ных киллеров (NK клетки), ингибирует агрегацию тром боцитов. Кининоген, уровень которого при воспалении отчётливо повышается, является предшественником ки нинов и ингибитором α цистеиновых протеиназ. Воспа ление индуцирует синтез в печени апоферритина, кото рый стимулирует выработку ПЯЛ супероксидных бактерицидных ионов. Реактанты острой фазы определя ют неспецифический ответ организма, создающий усло вия для развития местной воспалительной реакции. Вмес те с тем они стимулируют включение в процесс других систем организма, способствуя взаимодействию местных и общих реакций при воспалении.

***

Таким образом, сможет ли воспаление выполнить своё назначение защитно приспособительной реакции или оно окажется губительным для боль ного, зависит от многих факторов, но прежде все го от реактивности организма, которая, в свою очередь, обусловлена возрастом больного, его конституцией и многими другими факторами, как наследственными, так и приобретёнными. В этом проявляется диалектическая сущность вос паления как одной из основных защитно прис пособительных гомеостатических реакций.

Включение в воспаление иммунной, нервной, эндокринной и других систем обеспечивает ряд процессов, оказывающих мощное, часто адекват ное раздражителю влияние на местную воспали тельную реакцию. Это воздействие осуществля ется через образование и накопление специфических АТ, реакции клеточного иммуни тета, стимуляцию костного мозга, стрессорные механизмы, обусловленные болью, лихорадкой и т.п. Далеко не все механизмы этих взаимодей ствий можно считать раскрытыми.

Становится понятным, что воспаление, являясь местной общепатологической реакцией, может протекать как болезнь, с участием всех систем организма, составляя основное звено патогенеза заболевания. При этом сам повреждающий фак тор (этиология) может быть различным — от раз нообразных микробов до физических или хими ческих воздействий. Следует также учесть, что характер воспаления существенно зависит и от

94 ПАТОЛОГИЯ Глава 4

структурно функциональных особенностей орга нов и тканей.

Всё изложенное показывает, что воспаление — уни кальная реакция организма. Она обеспечивает со хранение биологического вида в постоянно меняю щихся взаимодействиях его представителей и окружающей среды. Воспаление — и уникальная ка тегория общей патологии, значительно шире других общепатологических процессов. Как категория об щей патологии воспаление имеет гомеостатический характер, в результате чего в самой альтерации тканей заложена возможность их будущей репарации после отграничения и элиминации повреждающего факто ра.Вместестем,начавшиськакместнаяреакция,вос паление включает все другие интегрирующие и регу лирующие системы организма. Это включение наиболее характерно для воспалительного заболева ния, которое может привести больных к смерти или инвалидизации, но неизмеримо чаще заканчивается выздоровлением, и в этом случае организм человека нередко приобретает новые свойства, позволяющие ему значительно эффективнее взаимодействовать с окружающей средой.

По течению воспаление может быть острым и хрони ческим, при этом оба варианта значительно отлича ются друг от друга не только по морфологии, но и по патогенетическим механизмам.

ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ*

ФИЗИОЛОГИЯ И БИОХИМИЯ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ

Альтерация тканей в начале воспаления при водит к появлению в очаге повреждения кле ток, продуцирующих биологически активные вещества. Одновременно включается централь ное звено воспаления — сосудистая реакция.

СОСУДИСТАЯ РЕАКЦИЯ

Основными компонентами сосудистой реакции являются микроциркуляторное русло и функ ционирующая содружественно с ним лимфа тическая система. Структурно функциональ ные изменения сосудов имеют определённую последовательность.

Замедление кровотока. Их первоначальной ответной ре акцией на раздражение являются спазм артериол и резкое замедление кровотока, вплоть до стаза крови в капилля рах. Эта реакция длится от нескольких секунд до несколь ких минут. В паренхиматозных органах первой реакцией

* Автор раздела «Острое воспаление» — В.С. Пауков.

на раздражение является кратковременный парез сосу дов, который также сопровождается замедлением или ос тановкой кровотока и образованием сладжей. В результа те уменьшения притока крови к капиллярам возникает ишемия тканей в регионе нарушенной микроциркуляции, в них ослабляется тканевое дыхание, нарастают гликолиз и ацидоз, что усиливает повреждение тканей и образова ние медиаторов воспаления.

Активная гиперемия. После кратковременного периода замедления кровотока происходит расширение мелких артерий и всего микроциркуляторного русла и увеличива ется объём крови, притекающий к очагу воспаления. Раз вивается воспалительная — активная — гиперемия. При этом в средних и более мелких сосудах расширяется плаз матическое пространство и суживается срединная часть потока, в котором перемещаются форменные элементы крови (осевой цилиндр). Приток крови к очагу воспале ния превышает её отток, несмотря на расширение венул, поэтому в сосудах повышаются гидростатическое давле ние и скорость кровотока. Поддержанию активной гипе ремии способствуют медиаторы воспаления (гистамин, серотонин, кинины, лейкотриены и др.), продуцентами которых являются как клетки в очаге воспаления, так и соответствующие системы крови. Одновременно снижа ется чувствительность адренорецепторов сосудов к аци дозу и происходит паралич симпатических вазоконстрик торов [182]. Определённую роль играют и парасимпатические нервы, выделяющие ацетилхолин, ока зывающий сосудорасширяющее действие. В результате активной гиперемии усиливается оксигенация очага вос паления, что способствует образованию активных форм кислорода, притоку гуморальных факторов защиты орга низма (комплемент, пропердин, фибронектин и др.), лей коцитов, моноцитов и др. Являясь важнейшим компонен том экссудации, сосудистая реакция способствует вымыванию токсинов различного происхождения.

Пассивная гиперемия. По мере развития экссудативной реакции активная гиперемия в очаге воспаления сменяет ся венозным застоем крови (пассивная гиперемия). Зна чительно расширяются капилляры, венулы и мелкие вены, в которых снижается линейная и объёмная скорость кро вотока, вплоть до стазов крови в капиллярах, расширяется осевой цилиндр, форменные элементы крови соприкаса ются со стенками сосудов и эмигрируют в очаг воспале ния. Механизмами пассивной гиперемии являются изме нения реологии крови, а также набухание эндотелия, суживающее просветы капилляров и венул, сладжи эрит роцитов, краевое стояние лейкоцитов, дегрануляция тром боцитов и образование вследствие этого микротромбов. Этому способствует также сдавление венул, капилляров и лимфатических сосудов отёчной периваскулярной тканью, что не только затрудняет кровоток, но и препятствует от току лимфы из очага воспаления. В результате нарушения метаболизма в ГМК стенок сосудов ослабевает нервная регуляция сосудов, их тонус снижается, что способствует паретическому расширению микроциркуляторного русла. Возникают и структурные изменения сосудов, вплоть до разрыва их стенок и появления микрокровоизлияний [176]. Совокупность физиологических влияний и морфологичес ких изменений стенок сосудов приводит к остановке кро вотока в венулах с последующим образованием тромбов. Пассивная гиперемия, обусловливая выраженную гипок

сию и ацидоз воспалённых тканей, является одной из важ нейших причин резкой сосудистой проницаемости и од новременно механизмом развития экссудации и воспали тельного отёка тканей. Кроме того, она уменьшает резорбцию из очага воспаления продуктов распада тка ней, микроорганизмов и их токсинов, способствует крае вому стоянию лейкоцитов и их эмиграции из сосудистого русла, как и других клеток крови, необходимых для отгра ничения очага воспаления.

Проницаемость сосудистой стенки. Определяющим фак тором экссудативной фазы воспаления является прони цаемость сосудистой стенки, с чем связано образование различных экссудатов. Механизм сосудистой проницае мости складывается из сочетания двух процессов: трансэн дотелиального и межэндотелиального транспорта плазмы крови и содержащихся в ней веществ, причём с помощью последнего осуществляется и эмиграция из сосудов кле ток крови. Однако сам выход плазмы крови из сосудов определяется гидродинамическим давлением в сосуде и коллоидно осмотическим давлением крови. При воспа лении выходу из сосудов компонентов крови предшеству ют сокращение эндотелиоцитов и раскрытие межэндоте лиальных щелей. При трансэндотелиальном пути в эндотелиоцитах образуются множественные везикулы, заполненные плазмой крови, которые при усилении экс судации трансформируются в каналы, пересекающие эн дотелиоциты от их люминальной поверхности до базаль ной мембраны (так называемый микровезикулярный транспорт). На проницаемость стенки сосудов основное влияние оказывают медиаторы воспаления, но существен ное значение имеют также осмотический, онкотический и гидродинамический факторы экссудации. В результате аци доза воспалённых тканей и высокой концентрации в них различных гидролаз происходят усиленная диссоциация солей и повышение их концентрации, распад сложных органических соединений на мелкодисперсные с низкой молекулярной массой, рост концентрации ионов (Cl , Na+, H+), резко повышается осмотическое давление, т.е. появ ляется гиперосмия при сохраняющемся нормальном ос мотическом давлении крови. Возникающий градиент ос мотического давления крови и воспалённой ткани обеспечивает выход плазмы из сосудов. Одновременно развивается и гиперонкия — повышение онкотического давления тканей в очаге воспаления при снижении онко тического давления крови. Гипоонкию плазмы крови свя зывают с реактантами острой фазы, которые снижают синтез альбуминов и повышают образование глобулинов

впечени, в результате чего меняется альбумин глобулино вый коэффициент, что способствует выходу плазменных белков, в первую очередь альбуминов, из сосудистого русла

впериваскулярную ткань. Возрастает также гидродинами ческое давление в сосудах очага воспаления при падении коллоидно осмотического давления крови, вследствие чего также резко усиливается выход плазмы крови из сосуда в окружающие ткани.

Указанные механизмы экссудации включаются в динамике воспалительного процесса не одновре менно. Сначала (в связи с гипоксией) быстро по вышаются проницаемость стенок сосудов и выход плазмы крови при сохранении онкотического и ос мотического давления тканей в зоне воспаления.

Воспаление 95

Позднее — в период тяжёлых расстройств микро циркуляции и деструкции стенок сосудов — на растают гиперосмия и гиперонкия воспалённых тканей. Сочетание описанных механизмов зави сит от многих условий, в том числе от особеннос тей этиологического фактора, реактивности орга низма, степени участия в воспалительном процессе иммунных реакций и т.п. С этими особенностями связано, в частности, и образование различных экс судатов. Возможны и другие механизмы сосудистой проницаемости при воспалении, которые могут до полнять описанные выше.

Экссудация определяет и эмиграцию форменных элементов крови в зону воспаления, которая носит фазовый характер и обусловлена двумя определяю щими факторами: замедлением кровотока в вену лах (пассивной гиперемией) и действием медиато ров воспаления. В результате замедления тока крови в силу физических особенностей гидродинамики лейкоциты перемещаются на периферию осевого потока крови и прилипают к стенке сосуда. Возни кает краевое стояние лейкоцитов, предшествующее их эмиграции в окружающую ткань, но для этого лейкоциты должны перейти в активированное со стояние, в котором могут воспринимать сигналы хемоаттрактантов. В нормальных условиях адгезии лейкоцитов к эндотелиальной выстилке сосудов мешают отрицательная заряженность и тех, и дру гих клеток и отталкивание их друг от друга. При развитии экссудативной реакции под влиянием клеточных медиаторов воспаления (гистамина, се ротонина, лейкотриенов и др.) в процесс включа ются двухвалентные катионы плазмы — Ca2+ и Mg2+, которые снижают отрицательный заряд эндотелия и лейкоцитов и активируют их ферменты, обеспе чивающие адгезию. Важное значение для устране ния отрицательных зарядов клеток имеет накопле ние в очаге воспаления Н+ и К+, а также катионных белков активированных лейкоцитов. В качестве хе моаттрактантов, обеспечивающих также и адгезию лейкоцитов, выступают комплемент (С5а, С1 , С3 компоненты) и Fc фрагменты IgG, которые связывают соответствующие рецепторы на мемб ранах лейкоцитов, что также определяет их акти вацию и направленную хемоаттракцию к эндоте лию сосудов. Не менее важную роль играет фибронектин, имеющий несколько доменов, каж дый из которых связывается с соответствующим лигандом — специализированными рецепторами лейкоцитов, коллагеном, фибрином. Благодаря локализации фибронектина в плазме крови, на эн

96 ПАТОЛОГИЯ Глава 4

дотелиоцитах и на коллагеновых волокнах базаль ной мембраны осуществляется и направленная миграция лейкоцитов и мононуклеаров.

Эмиграция. Следующим этапом экссудации является эмиг рация лейкоцитов и других клеток крови за пределы сосу да. Благодаря действию ферментов лейкоцитов на эндо телий происходит сокращение эндотелиальных клеток и раскрытие межэндотелиальных щелей, к которым после адгезии перемещаются лейкоциты. Для прохождения че рез эндотелиальную выстилку лейкоциты образуют псев доподию, которая входит в межэндотелиальную щель и затем под эндотелиоцит, после чего туда перемещается и весь лейкоцит, располагаясь между эндотелиоцитом и ба зальной мембраной. Молекулярные изменения базаль ной мембраны позволяют клеткам крови преодолевать её и эмигрировать в зону воспаления. Этот механизм харак терен для всех клеток крови, включая и эритроциты. Про цесс выхода лейкоцитов за пределы сосуда занимает не сколько часов. При типично протекающем остром воспалении в течение первых 6–24 ч в воспалительный очаг выходят ПЯЛ. Через 24–48 ч превалирует эмиграция моноцитов и лимфоцитов. Такая последовательность оп ределяется межклеточными взаимоотношениями, осуще ствляющимися посредством хемотаксиса. В то же время порядок эмиграции клеток во многом зависит и от других факторов, в частности от этиологии воспаления. Так, при вирусных инфекциях, под влиянием туберкулёзной мико бактерии первыми в зону воспаления мигрируют лимфо циты, а при иммунном воспалении — эозинофилы. Тем не менее, очевидно, решающую роль в экссудации и в её осо бенностях играют медиаторы воспаления.

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Медиаторы воспаления — группа биологически ак тивныхвеществ,подвлияниемкоторыхвзонеповреж денияосуществляютсябиохимическиеиструктурные преобразования тканей и их метаболизм, обеспечи вающие развитие воспалительной реакции. Выделя ют две группы медиаторов: тканевые (клеточные) и плазменные.

Тканевые медиаторы воспаления. Их источниками явля ются тучные клетки, нейтрофильные и базофильные гра нулоциты, тромбоциты и ряд других клеток (см. соот ветствующие статьи). Из выделяемых биогенных аминов важнейшими являются гистамин и серотонин. Гистамин вызывает острую дилатацию сосудов микроциркулятор ного русла, что повышает сосудистую проницаемость и способствует отёку ткани, усиливает слизеобразование и сокращение гладких мышц. Серотонин также повышает сосудистую проницаемость и сокращение гладкой муску латуры. При повреждении клеток выделяются кислые липиды, которые являются источниками таких медиато ров, как медленно реагирующий фактор анафилаксии SRS A, эозинофильный хемотаксический фактор ECF, фактор активации тромбоцитов PAF, Пг. В образовании части этих медиаторов большую роль играют базофиль ные и нейтрофильные лейкоциты и тучные клетки. SRS A вызывает длительное сокращение ГМК и увеличивает со судистую проницаемость. ECF, эотаксин и другие хемоки ны обусловливают тканевую эозинофилию. PAF стиму лирует секреторную деятельность тромбоцитов. Пг

обладают широким спектром действия, в том числе по вреждают сосуды микроциркуляторного русла и повыша ют их проницаемость, усиливают хемотаксис и способству ют пролиферации фибробластов. Действуя через систему циклических нуклеотидов, Пг способны регулировать ин тенсивность воспалительной реакции. Большое значение для медиации воспаления имеют лизосомы нейтрофилов и макрофагов, а также ИЛ, действующие как факторы про лиферации и дифференцировки разных клеток, в том чис ле T лимфоцитов.

Плазменные медиаторы воспаления появляются при ак тивации трёх систем крови — кининовой, комплемента и свёртывающей. Все компоненты этих систем находятся в крови в виде предшественников и начинают функциони ровать только после воздействия на них определённых активаторов. В то же время в плазме крови имеется и сис тема ингибиторов, уравновешивающих воздействие акти ваторов.

Медиаторы кининовой системы. Ими являются бради кинин и калликреин. Брадикинин усиливает сосудистую про ницаемость, обусловливает чувство боли, обладает выражен ным гипотензивным действием. Калликреин осуществляет хемотаксис лейкоцитов, но главное его значение — акти вация фактора Хагемана, т.е. включение в воспалитель ный процесс системы свёртывания крови и фибринолиза. Фактор Хагемана инициирует свёртывание крови, активи рует плазменные медиаторы воспаления и сам выступает как медиатор, повышая проницаемость сосудов, усиливая миграцию нейтрофилов и агрегацию тромбоцитов. В ре зультате система свёртывания крови становится компо нентом воспалительной реакции. Система комплемента со стоит из группы специальных белков плазмы крови, вызывающих лизис бактерий и клеток. Кроме того, неко торые компоненты комплемента, прежде всего C3b и C5b, повышают проницаемость сосудов, усиливают хемотакси ческую активность нейтрофилов и макрофагов. Следует различать медиаторы воспаления прямого и опосредован ного действия. К первым относятся гистамин, серотонин, SRS A, PAF, некоторые Пг. Они появляются в самом на чале воспаления и способствуют включению в процесс медиаторов опосредованного действия, к которым отно сят компоненты системы комплемента и лизосомальные ферменты.

Гистамин. Медиация воспаления начинается с появления гистамина, который повышает проницаемость сосудов и активность кининовой системы. Отмечаются 2 фазы по вышения проницаемости сосудистого русла: первая фаза возникает сразу после повреждения и непосредственно связана с действием гистамина, а также серотонина; вто рая фаза развивается через несколько часов в результате действия кининовой системы.

Антимедиаторы воспаления. В то же время на всех этапах развития воспаления высвобождаются и начинают действо вать вещества, предупреждающие избыточное накопление или прекращающие действие медиаторов, которые в сово купности могут быть объединены в систему антимедиато ров воспаления. Соотношение медиаторов и антимедиато ров воспалительного процесса во многом определяет особенности формирования, развития и прекращения вос паления [179]. Важнейшими антимедиаторами являются ферменты. Так, гистаминаза разрушает гистамин, карбок

сипептидазы — кинины, эстеразы — ингибирующие фрак ции комплемента, простагландиндегидрогеназа — Пг и т.д. Важную роль в образовании и доставке антимедиаторов в очаг воспаления играют эозинофилы, которые (кроме сво ей специфической функции в развитии иммунного воспале ния) несут функцию прекращения воспалительного про цесса. Помимо местных механизмов, в продуцировании антимедиаторов важное значение имеют гуморальные, в том числе эндокринные и нервные влияния. Так, образующий ся в гепатоцитах один из видов антитрипсина ингибирует ряд протеаз, участвующих в воспалении, что тормозит об разование кининов; глюкокортикоиды ослабляют сосуди стые реакции, стабилизируя мембраны микрососудов, умень шают экссудацию и эмиграцию лейкоцитов, а также ослабляют фагоцитоз. Антимедиаторы предупреждают из быточное накопление медиаторов воспаления и их поступ ление в кровь, что может привести к шоку, коллапсу, разви тию ДВС синдрома и т.п. Благодаря наличию антимедиаторов воспаление прекращается после уничто жения повреждающего агента и репарации повреждённых тканей.

МОРФОЛОГИЯ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ

Воспаление складывается из взаимосвязанных и последовательно развивающихся стадий — альте рации, экссудации и пролиферации. В ряде руко водств, опубликованных в последние годы, исклю чена стадия альтерации: повреждение связывают с нарушениями именно в системе микроциркуляции и самой крови, считая, что воспаление начинается с экссудации. Между тем альтерация — начальная стадия воспаления — совершенно бесспорна, так как между повреждением (раздражением) и сосу дистой реакцией проходит некоторый латентный период, в течение которого в повреждённой ткани происходят процессы, приводящие к формирова нию очага воспаления.

В динамике воспаления выделяют 4 связанные меж ду собой фазы: 1) повреждение (альтерация) тка ней и клеток, инициальные процессы; 2) выделе ние медиаторов (пусковые механизмы) и реакция микроциркуляторного русла с нарушением реоло гических свойств крови; 3) появление повышенной сосудистой проницаемости — экссудация и эмиг рация; 4) пролиферация. Однако на практике уло вить грань между повреждением ткани и выделени ем клетками медиаторов воспаления трудно. Сосудистая реакция развивается после латентно го периода, обычно очень краткого. Мы полагаем, что следует различать 3 стадии воспаления, но при этом необходимо детализировать каждую из них. Первая стадия — повреждение (альтерация) тка ней и клеток (инициальные процессы) с выделе нием медиаторов — морфобиохимическая. Вторая стадия — реакция микроциркуляторного русла с нарушением реологических свойств крови, прояв

Воспаление 97

лениями повышенной сосудистой проницаемости в виде плазматической экссудации и эмиграции кле ток, фагоцитоза, образования экссудата. Третья ста дия — пролиферация клеток с восстановлением ткани или образованием рубца.

СТАДИЯ АЛЬТЕРАЦИИ

Стадия повреждения — начальная, пусковая ста дия воспаления — включает разнообразные изме нения клеточных и внеклеточных компонентов в месте действия повреждающего фактора, в том чис ле активацию указанных выше физиологических процессов.

Различают биохимическую и морфологическую фазы аль терации [176]. Воспаление начинается с биохимической фазы, так как в самом начале процесса имеют значение характер и выраженность именно биохимических измене ний в зоне повреждённой ткани, которые заключаются в образовании хемоаттрактантов. Эти вещества продуциру ются клетками, микробами, содержатся в плазме крови. Они необходимы для привлечения в очаг повреждения клеток, продуцирующих медиаторы воспаления. Непос редственно после повреждения из тканей выделяются просеринэстераза, тромбин, кинин и другие хемотакси ческие факторы, а при повреждении сосудов — фибрино ген и активированные компоненты комплемента. Важное значение имеет степень очаговой концентрации бактери альных хемоаттрактантов, которые не только привлекают в зону повреждения клетки продуценты медиаторов вос паления, но и вызывают их деструкцию. В результате со вокупной хемоаттракции в очаг повреждения поступают клетки, продуцирующие медиаторы воспаления: тучные клетки, базофилы, моноциты, нейтрофильные и эозино фильные гранулоциты. Определённую роль в хемоаттрак ции играют и резидентные макрофаги, продуцирующие мо нокины. Все эти клетки создают первичную клеточную кооперацию, которая (наряду с повреждением тканей) знаменует начало морфологической фазы воспаления. Только находясь в очаге повреждения, эти клетки обес печивают выброс соответствующих медиаторов, вызы вая начало воспалительного процесса. Хемоаттракция — процесс каскадный. По мере его нарастания кооперация клеток не только увеличивается в количественном отно шении, но и становится разнообразнее. Более разно образным становится и действие продуцируемых ими веществ, оказывающих влияние на всё более широкий круг реакций, создающих условия и поддерживающих воспаление, в том числе усиливающих или модулирую щих хемоаттракцию.

Под действием медиаторов воспаления и в резуль тате биохимических реакций в строме органов и в соединительнотканном компоненте тканей зоны воспаления происходит деполимеризация белко во гликозаминогликановых комплексов, появляют ся свободные аминокислоты, уроновые кислоты, аминосахара, полипептиды, низкомолекулярные полисахариды. Это приводит к повышению осмо тического давления в тканях, происходит их набу хание и задержка в них воды. Накопление продук

98 ПАТОЛОГИЯ Глава 4

тов жирового и углеводного обмена (жирных кис лот, молочной кислоты) приводит к ацидозу тка ней и гипоксии. Важное значение имеет активация перекисного окисления липидов, приводящая к повреждению мембранных структур клеток. Эндо телиоциты сосудов в ответ на повреждение также продуцируют ряд факторов, обеспечивающих хемо таксис.

Возникшая в очаге повреждения клеточная коопе рация характеризуется ауторегуляторными механиз мами, цикличностью развития и разделением фун кций. При этом особое место в клеточной кооперации и во всём воспалительном процессе при надлежит макрофагу. Эта клетка обладает рядом свойств, позволяющих ей выступать в качестве мест ного регулятора воспалительной реакции, а также связующего звена между местными проявлениями воспаления и общими реакциями организма на них. Помимотого,что макрофаг оказывает хемотаксичес кое действие, участвующее в создании первичной клеточной кооперации и последующего её развития в очаге воспаления, макрофаг, вырабатывая колони естимулирующие факторы, усиливает образование и дифференцировку в костном мозге предшествен ников гранулоцитов, а с помощью ИЛ1, α ИФН и других веществ стимулирует функции эндотелиоци тов и нейтрофильных гранулоцитов в очаге воспале ния. Тем самым макрофаг, являясь клеткой местного воспалительного очага, способствует включению в процесс других систем организма.

Очень важна инициальная активация системы ком племента, системы плазмина и свёртывающей сис темы крови, которая является результатом прямого или опосредованного действия повреждающего фактора. В динамике стадии альтерации вследствие этого, а также вследствие развивающихся биохими ческих изменений в очаге воспаления появляются

инарастают морфологические изменения в клет ках и тканях в виде дистрофий, а затем некроза с высвобождением из погибших тканей биологичес ки активных продуктов с вазомоторным действием

ихемоаттрактантов.

Таким образом, в стадии альтерации возникают раз нообразные биохимические и морфологические из менения, направленные на включение в воспали тельный процесс местных реакций сосудов микроциркуляции и некроза тканей в очаге повреж дения, а также интегральных регуляторных систем всего организма. Именно поэтому стадия альтера ции имеет важнейшее самостоятельное значение,

ибо без неё не возникнут экссудативная и некроти ческая реакции, определяющие характер и дина мику всего воспалительного процесса.

СТАДИЯ ЭКССУДАЦИИ

Эта стадия возникает в разные сроки вслед за по вреждением клеток и тканей в ответ на действие ме диаторов воспаления и других продуктов, накапли вающихся в зоне местного нарушения гомеостаза и вызывающих изменение проницаемости стенок со судов микроциркуляторного русла и поступление в зону воспаления из крови клеточных элементов, в первую очередь различных лейкоцитов. В динами ке стадии экссудации различают 2 этапа — плазма тической экссудации и клеточной инфильтрации. Следовательно, стадия экссудации предполагает не только пассивную плазморрагию, но и клеточную инфильтрацию, т.е. активное внедрение клеток, в основном лейкоцитов, в изменённые ткани. Сосу дистые реакции при воспалении не однозначны и во многом зависят от причины воспаления и усло вий, в которых оно развивается.

Эндотелий. При вовлечении в воспалительную реакцию сосудистого компонента важное значение приобретают эндотелиоциты как регуляторы местного проявления вос паления и связующее звено между местной и общей реак циями организма. В ответ на повреждение они продуциру ют вещества, хемотаксичные для макрофагов и ПЯЛ, Пг и другие медиаторы воспаления. Среди них коротко и длин нодистантные регулирующие факторы (в частности, мо лекулы адгезии, способствующие прилипанию ПЯЛ к по верхности сосудов в очаге воспаления). При воспалении, сопровождающемся выраженной интоксикацией и отло жением в стенке сосудов иммунных комплексов или агре гированного Ig, возможны дегрануляция ПЯЛ непосред ственно в просвете сосуда и повреждение их гидролазами сосудистой стенки, что усиливает экспрессию эндотелио цитами биологически активных веществ и экссудацию (рис. 4 1 на вклейке).

Хемоаттрактанты. Включение в воспалительный процесс сосудистого компонента сопровождается повышением ло кальной концентрации хемоаттрактантов — различных белков, полисахаридов, продуктов метаболизма жирных кислот и др. Синхронно с гемомикроциркуляторным рус лом в воспалении участвует и лимфомикрососудистая сис тема. При воспалении значительно повышается чувстви тельность к медиаторам и другим раздражителям венулярного отдела гемомикрососудистого русла. Здесь происходят выраженная миграция клеток и пропотевание плазмы, и вскоре в процесс вовлекаются корни «ультра циркуляторной» системы интерстициальной ткани (ин терстициальные каналы), являющиеся компонентом лим фатической системы. Это приводит к нарушению баланса между кровью и тканью, изменению внесосудистой цир куляции тканевой жидкости, возникновению отёка и на буханию ткани, усиливающихся при развитии лимфоста за. При этом происходит альтерация эндотелия