Гиперпролактинемия у детей Учебно-методическое пособие

Глава 3. Диагностика гиперпролактинемий

Основные показания для исследования пролактина в крови:

У женщин – нарушения менструального цикла, бесплодие, синдром гиперандрогении, галакторея

У мужчин – импотенция, бесплодие, гинекомастия

У детей и подростков – задержка роста, ожирение, задержка полового развития, преждевременное телархе у девочек, гинекомастия у мальчиков

Определение концентрации пролактина в крови

					Таблица 3
	Уpовни пpолактина в кpови у детей (PИА) (Н.У. Тиц, 1997)
			Уpовень ПPЛ* в кpови
	Возpаст
		мкг/л (референтные пределы)		мМЕ/л** (M SD)
	Пуповинная кpовь	45–539		6712 564
	1–7 дней	30–495		6580 480
	1–5мес			400 76
	1–2года			240 40
	4–8 лет			284 48
	Стадия полового
	pазвития по J.Tanner	Мальчики	Девочки	Мальчики	Девочки
	I	<10	3,6–12		360 52
	II–III	<6,1	2,6–18	240 20	164 44
	IV–V	2,8–11,0	3,2–20		276 32
	Взрослые	3,0–14,7	3,8–23,2	208 20	296 32

*Кровь для исследования ПРЛ берут через 3–4 часа после того, как пациент проснулся.

**Коэффициент для пересчета мкг/л в мМЕ/л – 21,2

При определении концентрации ПРЛ, как и некоторых других пептидных гормонов, возможен «НООК-эффект» (эффект прозоны) – артефакт, при котором определяемый уровень гормона может быть незначительно повышенным или даже нормальным при высоких истинных значениях. Поэтому при несоответствии больших размеров аденомы гипофиза и умеренного повышения уровня ПРЛ рекомендуется последовательное разведение сыворотки крови для исключения ложных результатов.

Определение концентрации макропролактина Макропролактин необхо-

димо определять в случае несоответствия высокого уровня ПРЛ в крови и отсутствия или скудости клинических проявлений гиперпролактинемии.

10

Таблица 4

Содержание макропролактина в крови

	Возраст		Макропролактин, нг/мл
Дети			Нормы не разработаны
Взрослые		Мужчины	4,0–15,2
		Женщины	4,8–23,3

Макропролактин должен составлять <50% от общего осажденного пролактина сыворотки.

Визуализация гипофиза

МРТ головного мозга является наиболее информативным методом в диагностике опухолей гипоталамо-гипофизарной области. Прибегнут к данному исследованию следует после исключения вторичных причин гиперпролактинемии или при первичном подозрении на опухоль (сопутствующая головная боль, нарушение полей зрения). Для лучшей визуализации рекомендуется проводить исследование в режиме Т1 и Т2-взвешенных изображений с применением контрастного усиления. В случаях невозможности выполнения МРТ показано проведение КТ с высоким разрешением.

Другие методы исследования

Пациентам с гиперпролактинемией рекомендуется обследование функции щитовидной железы, почек, печени, исключение объемного образования гипо- таламо-гипофизарной области, приема ряда лекарственных препаратов (см. выше табл. 1), беременности у женщин. При подозрении на развитие фармакологической гиперпролактинемии рекомендуется повторное исследование уровня ПРЛ через 72 часа после отмены препарата, если таковая не несет риск для пациента. Пациентам со стойкой гиперпролактинемией и невозможностью полной отмены препарата рекмендуется проведение МРТ головного мозга для исключения опухолей гипоталамо-гипофизарной системы.

Вслучае выявления макропролактиномы или гормонально-неактивной аденомы гипофиза с супраселлярным ростом необходима консультация офтальмолога с оценкой остроты зрения, состояния зрительного нерва и компьютерной периметрией.

При длительном анамнезе гиперпролактинемического гипогонадизма целесообразно выполнение денситометрии (DEXA) для диагностики остеопороза.

Вслучаях отягощенного семейного анамнеза, сочетания пролактиномы с другими эндокринными заболеваниями или агрессивного течения процесса целесообразно выполнить молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций генов MEN1, PRKAR1A, AIP) для уточнения диагноза, определения тактики ведения и прогноза

Об идиопатической гиперпролактинемии свидетельствует исключение возможных причин функционального повышения ПРЛ на фоне нормальной структуры гипоталамо-гипофизарной области по данным МРТ. Примерно у 10% таких пациентов через некоторое время диагностируется микроаденома, в 30% случаев наблюдается спонтанная ремиссия.

11

Глава 4.

Лечение гиперпролактинемий

Лечение гиперпролактинемии опухолевого генеза

Цели лечения:

Нормализация уровня ПРЛ

Уменьшение размеров опухоли

Устранение симптомов гипепролактинемического гипогонадизма и восстановление фертильности

Предотвращение рецидива или возобновления роста опухоли

Методом выбора у пациентов с гиперпролактиемией опухолевого генеза является медикаментозное лечение – применение агонистов дофамина. Приоритет медикаментозного лечения пролактином перед хирургическими методами и лучевой терапией был неоднократно показан на большом количестве исследований. Терапия агонистами дофамина при синдроме гиперпролактинемии является наиболее целесообразной с точки зрения патогенеза заболевания. В настоящее время в России зарегистрированы следующие агонисты дофамина:

Каберголин (достинекс, берголак, агалатес) – эрголиновый селективный

агонист D2 –рецепторов. Длительный период полувыведения позволяет применять препарат 1–2 раза в неделю. Начальная доза составляет 0,25–0,5 мг в неделю с последующим наращиванием дозы до нормализации уровня ПРЛ. Как правило, средняя доза – 1 мг в неделю, хотя в случаях резистентных пролактином может доходить до 3-4,5 мг в неделю.

Бромкриптин (абергин, бромэргон, парлодел) – эрголиновый агонист дофаминовых рецепторов. В отличие от каберголина, он является неселективным агонистом дофаминовых рецепторов в головном мозге, что определяет большое количество побочных эффектов. Начальная доза составляет 0,625– 1,25 мг в сутки, терапевтический диапазон в пределах 2,5–7,5 мг в сутки, максимальная суточная доза 12,5 мг.

Хинаголид (норпролак) – неэрголиновый селективный агонист дофаминовых рецепторов. Начальная доза составляет 25 мкг в сутки с последующим постепенным повышением каждые 3–5 дней на 25 мкг. Среднесуточная доза около 75 мкг, максимальная – 300 мкг.

Каберголин является препаратом первой линии как наиболее эффективный в отношении нормализации уровня ПРЛ и уменьшения размеров опухоли. Уменьшение опухоли на 50% обычно наступает через 2–3 месяца, а минимальные ее размеры регистрируют при правильно проводимом лечении через 6– 12 месяцев.

Подход к оценке эффективности лечения в большой мере индивидуален у каждого пациента ввиду различия размеров опухоли, скорости ее роста и ответа на лечение. Наблюдение за пациентами должно включать:

Периодическое измерение уровня ПРЛ, первично через 1 месяц после начала лечения для коррекции терапии

12

МРТ головного мозга через 1 год (или через 3 месяца у пациентов с макропролактиномой при повышенном уровне ПРЛ на фоне приема агонистов дофамина или при присоединении новой симптоматики: галакторея, нарушение полей зрения, головные боли, гормональные расстройства)

Консультация офтальмолога (состояние глазного дна, периметрия) при наличии макропролактиномы с риском повреждения хиазмы зрительных нервов (супраселлярный рост с признаками воздействия на хиазму)

Диагностика сопутствующих заболеваний: вторичного остеопороза, галактореи на фоне нормализации уровня ПРЛ, нарушения секреции других гормонов гипофиза

Возможно развитие побочных эффектов, как правило, при инициации лечения, поэтому начальная доза должна быть низкой.

Наиболее распространенные побочные эффекты:

ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, запоры, диспепсия

ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, слабость, бессонница

Сердечно-сосудистая система: постуральная гипотензия, ортостатический коллапс

Вопрос о поражении клапанного аппарата сердца при лечении агонистами дофамина остается актуальным. Выполнение эхокардиографии целесообразно у пациентов, получающих высокие начальные дозы препаратов или стандартные дозы при длительности терапии более 5 лет.

Вероятность радикальности медикаментозной терапии выше у пациентов с идиопатической гиперпролактинемией или с микроаденомой, которые получали терапию агонистами дофамина непрерывно не менее 2 лет. К вопросу об отмене лечения надо подходить индивидуально. Нежелательно отменять агонисты дофамина при пролактиномах, граничащих со зрительным перекрестом или кавернозным синусом.

Критерии для отмены медикаментозной терапии:

Длительность лечения более 2 лет

Нормализация уровня ПРЛ

Отсутствие аденомы по данным МРТ

Значительное уменьшение размеров опухоли (более 50% от исходного размера; уменьшение размера макроаденомы менее 10 мм)

Беременность

Постменопауза

Возможность дальнейшего медицинского наблюдения.

После отмены медикаментозной терапии динамический контроль уровня ПРЛ проводится 1 раз в 3 месяца в течение 1 года, далее ежегодно в течение как минимум 5 лет, МРТ головного мозга показано при наличии признаков роста опухоли. Риск рецидива наиболее вероятен в течение первого года после отмены терапии и варьирует в зависимости от исходных размеров опухоли, уровня ПРЛ и длительности лечения.

Резистентность опухоли к лечению наблюдается при повышенном уровне биоактивного ПРЛ на фоне максимально переносимых доз агонистов дофамина

13

и отсутствии уменьшения размеров опухоли более чем на 50% от исходного размера. Полная резистентность проявляется отсутствием какого-либо значимого эффекта от назначения агонистов дофамина, частичная – при снижении секреции ПРЛ без нормализации его уровня. У пациентов срезистентными пролактиномами перед рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве рекомендуется увеличение доз агонистов дофамина до максимально переносимых.

При непереносимости бромкриптина рекомендуется его замена на каберголин или другой агонист дофамина.

Хирургическое лечение требуется небольшому проценту пациентов и не является методом выбора лечения пролактином.

Показания к проведению хирургического вмешательства при пролактиномах:

Увеличение размеров опухоли несмотря на оптимальную схему медикаментозного лечения

Апоплексия гипофиза

Непереносимость медикаментозной терапии

Микроаденома, резистентная к лечению агонистами дофамина, у пациенток, планирующих беременность

Компрессия зрительного перекреста, сохраняющаяся на фоне медикаментозной терапии

Пролактинома с кистозным компонентом, резистентная к лечению

Ликворея на фоне приема агонистов дофамина

Макроаденома у пациентов с психическими заболеваниями при наличии противопоказаний к назначению агонистов дофамина

Хирургическое лечение пролактином проводится методом транссфеноидальной аденомэктомии. Выполнение этих операций рекомендуется только в специализированных медицинских учреждениях с высококвалифицированным хирургическим персоналом. Рецидив хирургического лечения реже встречается при микроаденомах, при макропролактиномах достигает 80%. Продолжительность безрецидивного периода индивидуальна, в большинстве случаев составляет около 3 лет. После проведения аденомэктомии необходимо динамическое исследование уровня ПРЛ не менее 1 раза в 3 месяца в течение 1 года, далее ежегодно в течение как минимум 5 лет.

Лучевая терапия также не является методом выбора в лечении гиперпролактинемии опухолевого генеза. К ней следует прибегать в случаях необходимости воздействия на остаточную ткань опухоли при невозможности проведения радикальной операции, в случаях непереносимости или резистентности к агонистам дофамина, при агрессивных пролактиномах иликарциномах.

Лечение лекарственной гиперпролаетинемии

Лечение лекарственной гиперпролактинемии рекомендуется начинать с прекращения приема препарата. Если отмена терапии неприемлема, следует оценить возможность применения альтернативных препаратов. При невозможно-

14

сти отмены или замены психотропного лекарственного средства необходимо рассмотреть целесообразность назначения агонистов дофамина после консультации псхиатра для оценки риска возникновения психозов. При наличии асимптоматической лекарственно индуцированной гиперпролактинемии пациенты не нуждаются в проведении специфического лечения. У пациентов с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, снижением минеральной плотности костной ткани возможно использование препаратов эстрогенов или тестостерона без применения агонистов дофамина.

Лечение физиологической и симптоматической гиперпролактинемии в

большинстве случаев не требуется. Устранение причин, как правило, приводит к нормализации ПРЛ в крови. В случае невозможности уточнить или устранить причину гиперпролактинемии может потребоваться специфическое лечение.

Макропролактинемия не считается патологической и не требует лечения.

15

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Берман Р.Э. Педиатрия по Нельсону в 5 т.: пер. с англ./ Ричард Э. Берман, Роберт М. Клигман, Хол Б. Дженсон/ Под ред. А. А. Баранова. – Т. 2. – М.:

ООО «Рид Элсивер», 2009.

2.Дедов И. И., Петеркова В. А. Руководство по детской эндокринологии. – М.: Универсум Паблишинг, 2006.

3.Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: Учебное пособие/Под ред. проф. Н. П. Шабалова. – 3-е изд., испр. и доп. – М.: МЕДпресс-информ, 2017.

4.	Российские	клинические	рекомендации.	Эндокринология/под	ред.
И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.
5.	Тиц Н. У.	Энциклопедия	клинических	лабораторных тестов.	Пер.

сангл. – М.: Лабинформ, 1997.

6.Эндокринология: национальное руководство/ под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. – 2-е изд., перераб. и доп. – М: ГЭОТАР-Медиа, 2016.

16

Учебное издание

Плотникова Елена Валерьевна, Скородок Юлия Леонидовна, Нагорная Ирена Игоревна, Дитковская Лилия Викторовна, Казаченко Наталия Васильевна

Гиперпролактинемия у детей

Учебно-методическое пособие

Подписано в печать 16.01.2018 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Таймс. Объем 1,0 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1.

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМУ

ISBN 978-5-6040614-1-1

17