Диспластические фенотипы критерии диагностики и клиническое значение Учебное пособие

АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ

Марфаноидная внешность. Для диагностики этого диспластического фенотипа необходимо выявление не менее четырех костных признаков дизэмбриогенеза при обязательном наличии арахнодактилии (хотя бы один из симптомов– большого пальца или запястья) и долихостеномелии (выполнение по крайней мере одного из коэффициентов). С учетом большей распространенности костных признаков среди мужчин, вводится дифференцированный подход – для верификации марфаноидной внешности у мужчины необходимо выявление двух специфичных признаков – деформации грудной клетки (килевидной или воронкообразной) и арковидного неба. Для лиц женского пола достаточно одного специфичного признака – деформации грудной клетки (килевидной или воронкообразной) или арковидного неба. Плоскостопие и сколиоз обладают крайне низкой специфичностью и информативностью в плане выявления системного дефекта соединительной ткани. Распространенность марфаноидной внешности в популяции здоровых людей составляет 16 % среди мужчин и 9 % среди женщин. У лиц с марфаноидной внешностью существенно чаще выявляются признаки дизэмбриогенеза со стороны других систем организма – кожной, сердеч- но-сосудистой, а также гипермобильность суставов.

Марфаноподобный фенотип. К этому диспластическому фенотипу следует относить людей, удовлетворяющие критериям марфаноидной внешности и имеющие, кроме того, значимые изменения со стороны внутренних органов, в первую очередь – сердечно-сосудистой системы – расширение аорты, пролапс митрального клапана, клинически значимые нарушения сердечного ритма. В связи с тем, что специфичные для марфаноидных состояний клинически значимые проявления со стороны сердца, в первую очередь – расширение грудного отдела аорты, нередко могут быть выявлены только в более старшем возрасте, у молодых людей марфаноподобный фенотип не диагностируется.

Элерсоподобный фенотип. Критериями отнесения пациента к этому диспластическому фенотипу является выявление не менее 3 кожных, мышечных или сосудистых признака, а также гипермобильности суставов. Наиболее специфичными признаками являются атрофические рубцы и стрии, повышенная растяжимость кожи, варикоз, висцеральные грыжи и висцероптозы, а также гипермобильность суставов. Отмечалось, что в молодом возрасте преобладает гипермобильность суставов, у людей старшего возраста – чаще выявляются кожные и суставные признаки. Таким образом, пациенты с элерсоподобным фенотипом в разных возрастных группах будут фенотипически разными. Кроме того, встречаемость элерсоподобного фенотипа будет увеличиваться с возрастом.

Доброкачественная гипермобильность суставов диагностируется при вы-

явлении не менее 4 баллов по шкале Beighton’а при условии отсутствия вовлечения других систем – костной (марфаноидная внешность), кожной, мышечной и сосудистой (элерсоподобный фенотип). При наличии указаний в анамнезе на частые вывихи и подвывихи суставов, а также артралгии диагностируется синдром гипермобильности суставов.

10

Смешанный фенотип. Этот диспластический фенотип сочетает в себе наиболее специфичные внешние признаки со стороны различных систем, которых недостаточно для выявления марфаноидной внешности и элерсоподобного фенотипа. К таким признакам отнесены долихостеномелия (отношение размаха рук к росту более 1,03), высокое арковидное небо (более 2,5см), воронкообразная деформация грудной клетки, повышенная растяжимость кожи, значении гипермобильности суставов не менее 4 баллов по шкале Beighton’а. Выделение смешанного фенотипа позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать значимые изменения со стороны внутненних органов – расширения аорты, пролапса митрального клапана.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИСПЛАСТИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ

При выявлении специфичных внешних признаков дизэмбриогенеза требуется в первую очередь исключение заболеваний первой группы, имеющих согласованные критерии диагностики – синдромы Марфана и Элерса-Данло.

Как уже отмечалось, диагностика синдрома Марфана основана на выявлении двух больших признаков – расширения аорты и эктопии хрусталика. Таким образом, пациент с большим числом специфичных костных признаков должен быть направлен на эхокардиографическое обследование с оценкой диаметра корня аорты, восходящей аорты, а также пролапса створок митрального клапана (провисание их в систолу в полость левого предсердия). Кроме того, необходим осмотр офтальмолога с оценкой функционального состояния органа зрения, и исключением нарушений аккомодации. Если при таком обследовании выявлен один из этих признаков, пациента следует расценивать как вероятный синдром Марфана и направить его на генетическое, в том числе молекулярногенетическое обследование. Если ни патологии аорты, ни органа зрения у такого пациента не выявлено, у него диагностируется марфаноидная внешность. Необходимо еще раз отметить, что без дополнительного обследования, в первую очередь – эхокардиографического, различить синдром Марфана и марфаноидную внешность невозможно. Следует учитывать также, что марфаноидная внешность не является заболеванием и не выносится в диагноз; это – конституциональная особенность организма, способствующая развитию определенных изменений со стороны внутренних органов. Эти изменения носят прогредиентный характер – выраженность их постепенно возрастает с возрастом. Таким образом, клиническое значение марфаноидной внешности нередко определяется лишь в старших возрастных группах. У таких пациентов развиваются значимые изменения со стороны сердечно-сосудистой системы – концентрическая гипертрофия и нарушение локальной сократимости миокарда левого желудочка, увеличение диаметра корня аорты, а также нарушения сердечного ритма. Таким пациентам следует проводить динамическое эхокардиографическое обследование 1 раз в 5–10 лет. При выявлении признаков расширения аорты контрольные исследования могут проводится чаще. Дополнительную информацию о состоянии не только восходящей аорты, но и нисходящей ее ветви дает компьютерная

11

и магнитно-резонансная томография. Для оценки расширения аорты чаще используют Z-критерий.

Расчет Z-критерия: Z = (ДКА – ДДКА)/k, где k для возраста до 20 лет = 0,18; от 20 до 39 лет = 0,24; старше 40 лет = 0,37; ДКА – диаметр корня аорты на уровне синусов Вальсальвы (см); ДДКА – должный диаметр корня аорты (см). Расчет должного диаметра аорты для данного возраста: ДДКА = 1,92 + 0,74 × ППТ. Площадь поверхности тела (ППТ) удобно рассчитывать по формуле Дюбуа (Du Boisand Du Bois, 1916). При значении Z-критерия ≥2,0 для пациентов в возрасте старше 20 лет и Z ≥3,0 для пациентов моложе 20 лет следует говорить о клинически значимом расширении аорты (Рекомендации РКО, 2013).

Выявление расширения аорты или пролапса митрального клапана позволяет говорить о марфаноподобном фенотипе, подчеркивая схожесть изменений со стороны сердца у таких пациентов с синдромом Марфана. Однако степень расширения аорты при марфаноподобном фенотипе менее выраженная и, как правило, не приводящая к расслоению и разрыву аорты, поэтому не требующая хирургической коррекции. Однако у таких больных возрастает риск развития аортальной недостаточности, кальциноза устья аорты, приводящего к аортальному стенозу, инфекционного эндокардита аортального клапана.

Современная классификация синдрома Элерса-Данло подразумевает выделение 13 типов. Несмотря на их разнообразие, наибольшей клинической значимостью обладают классический, сосудистый и клапанный типы. У таких больных повышается риск развития не только аневризмы аорты, но аневризма тических расширений мелких артерий, в том числе в головном мозге. Следует отметить также, что формирование аневризм мелких артерий происходит нередко уже в детском возрасте, что приводит к инвалидизации ребенка вследствие перенесенных геморрагических инсультов. Расширение аорты у таких больных проявляется, как и в случае синдрома Марфана, в основном уже во взрослом состоянии. Клапанный тип синдрома Элерса-Данло характеризуется признаками пролабирования створок митрального и трикуспидального клапанов. Таким образом, пациент с большим числом кожных, мышечных и сосудистых признаков также должен быть направлен на эхокардиографическое обследование, по показаниям

– проводится компьютерная томография сосудов головного мозга с контрастированием, магнитно-резонансная томография. Целесообразно выполнение ультразвукового исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Это позволяет выявить висцероптозы, сосудистые аномалии почечных артерий, расширение чашечно-лоханочной системы, а также избыточную подвижность почек. Если при детальном обследовании не выявлены вышеуказанные изменения, следует говорить об элерсоподобном фенотипе. У таких пациентов возрастает риск развития варикозной болезни вен нижних конечностей и флеботромбозов. Кроме того, вследствие слабости соединительной ткани, нередко замедление восстановления целостности кожных покровов после оперативных вмешательств, образование атрофических рубцов, что способствует формированию грыж передней брюшной стенки, в том числе послеоперационных.

Гипермобильность суставов, как уже отмечалось, может быть одним из признаков гипермобильного типа синдрома Элерса-Данло и элерсоподобного фе-

12

нотипа, но может выступать и самостоятельно – в виде доброкачественной гипермобильности суставов. В большинстве случаев, гипермобильность суставов, выявленная в молодости, с возрастом исчезает. Сохранение гипермобильности суставов после 50 лет, даже в отсутствии других суставных признаков (вывихов, растяжений и разрывов связочного аппарата) и артралгий является надежным признаком ННСТ. В совокупности с костными признаками, гипермобильность суставов может рассматриваться как фактор повышенного риска развития нарушений сердечного ритма у пациентов старшего и пожилого возраста.

Смешанный фенотип, включающий наиболее специфичные изменения со стороны различных систем организма – костной, кожной, суставной является упрощенным аналогом шкалы системного вовлечения соединительной ткани. У пациентов с таким набором признаков возрастает вероятность выявления пролапса митрального клапана, нарушений сердечного ритма и вегетативной дисфункции уже в молодом возрасте.

13

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на все многообразие ННСТ – как генетическое, так и фенотипическое, клиническое значение их во многом сходно. Речь идет о слабости соединительнотканного каркаса внутренних органов – сердца, магистральных и периферических сосудов, почек, венозного аппарата и т.д. При этом сроки наступления клинически значимых изменений со стороны этих органов и систем различаются. Если речь идет о ННСТ, имеющих согласованные критерии диагностики, изменения сердца – расширение аорты выявляется уже в молодом возрасте и характеризуется быстрым прогрессированием. Расширение аорты является облигатным для синдрома Марфана проявлением. К возрасту 30–35 лет больные синдромом Марфана, как правило, уже перенесли оперативное вмешательство по поводу расширения или диссекции аорты. Это не защищает их от дальнейшего прогрессирования этого процесса – часто у таких больных в ходе дальнейшего обследования выявляют расширение дуги аорты, а затем и нисходящей ее части вплоть до бифуркации. Такие больные нуждаются в регулярном динамическом наблюдении, приеме препаратов, замедляющих дилатацию аорты (бета-адреноблокаторы), ограничению своей физической активности.

Диспластические фенотипы – марфаноподобный и элерсоподобный – также характеризуются высоким риском развития расширения аорты. Однако развивается это событие в более старшем возрасте (после 50 лет), по нашим данным не у всех людей, имеющих специфичные костные признаки (25 %), прогрессирует с меньшими темпами и, как правило, не нуждается в хирургической коррекции.

Таким образом, при выявлении специфичных внешних признаков дизэмбриогенеза пациенту любого возраста показано проведение эхокардиографического обследования с оценкой диаметра корня аорты и восходящей ее части, оценке состояния митрального и трикуспидального клапана, наличие клапанной регургитации. В совокупности с внешними признаками дизэмбриогенеза это позволяет дифференцировать различные ННСТ и определять степень риска развития клинически значимых событий.

14

ЛИТЕРАТУРА

1.Аббакумова Л.Н. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей. СПб.: СПбГПМА; 2006: 44.

2.Вютрих Е.В., Тимофеев Е.В., Беляева Е.Л., Лобанов М.Ю., Земцовский Э.В. Особенности диагностики диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2011; 3(4): 130–5.

3.Диагностика внешних признаков дизэмбриогенеза. Учебное пособие для студентов 2 и 3 курса педиатрического, лечебного и стоматологического факультетов. СПб. Сер. Библиотека педиатрического университета. 2018: 16.

4.Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце. Аналитический обзор. СПб.; 2007: 80.

5.Земцовский Э.В. Пролапс митрального клапана. СПб.: Общество «Знание» Санкт-Петербурга и Ленинградской области. 2010: 160.

6.Земцовский Э.В. Сердечно-сосудистый континуум при синдроме Марфана. Клиническая медицина. 2012; 90(11): 4–9.

7.Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца. СПб.: Поли- текс-Норд-Вест; 2000: 115.

8.Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2009.

9.Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н.Оценка степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008; 2: 15–20.

10.Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Современные медицинские представления

одисплазии соединительной ткани. Казанский медицинский журнал. 2007; 88(5-S): 2–5.

11.Лялюкова Е.А., Друк И.В. Особенности абдоминальной гемодинамики у пациентов с дисплазией соединительной ткани: подходы к терапии. Медицинская наука и образование Урала. 2015; 2(1): 117–20.

12.Малев Э.Г. Распространенность, патогенетические механизмы и особенности ведения пациентов с пролапсом митрального клапана. Автореферат дисс. докт. мед. наук. СПб.; 2014.

13.Наднациональные (международные) рекомендации по наследуемым аневризмам и расслоениям грудной аорты. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018; 13(1-2): 210–58.

14.Наследственные нарушения соединительной ткани. Рекомендации Российского кардиологического общества. Кардиоваскулярная терапия и профи-

лактика. 2009; 8(6, прил. 5): 1–24.

15.Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Рекомендации (первый пересмотр) Российского кардиологического общества. Российский кардиологический журнал. 2013; 99(1, прил. 1): 1–32.

16.Реева С.В., Тимофеев Е.В., Земцовский Э.В. Гипермобильность суставов у лиц молодого возраста: от доброкачественного феномена до клинически значимого синдрома. Терапия. 2018; 6(24): 65–71.

15

17.Тимофеев Е.В., Зарипов Б.И., Малев Э.Г., Земцовский Э.В.Алгоритм диагностики марфаноидной внешности и морфофункциональные особенности сердца при этом диспластическом фенотипе. Педиатр. 2017; 8(2): 24–31.

18.Тимофеев Е.В.Распространенность диспластических синдромов и фенотипов и их взаимосвязь с особенностями сердечного ритма у лиц молодого возраста. Автореферат дисс… канд. мед. наук. Федер. Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. СПб.; 2011.

19.Тимофеев Е.В., Малев Э.Г., Земцовский Э.В. Систолическая дисфункция ЛЖ у лиц молодого возраста с марфаноидной внешностью. Кардиология. 2018; 58(S4): 29–36.

20.Тимофеев Е.В., Реева С.В., Земцовский Э.В. Способ прогнозирования наследственных нарушений соединительной ткани сердца. Патент на изобретение RU 2707436 C1, 26.11.2019. Заявка № 2019115550 от 21.05.2019.

21.Тимофеев Е.В., Малев Э.Г., Парфенова Н.Н., Земцовский Э.В. Ремоделирование сердца и магистральных сосудов у пациентов с марфаноидной внешностью. Педиатр. 2019; 10(5): 27–34.

22.Тимофеев Е.В., Малев Э.Г., Парфенова Н.Н., Реева С.В., Земцовский Э.В. Расширение грудного отдела аорты и активность трансформирующего фактора роста-β у пациентов с марфаноидной внешностью. Медицина: теория и практика. 2019; 4(3): 142–7.

23.ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients With Thoracic Aortic Disease // Circulation. 2010; 121: e266–369.

24.Beighton P., De Paepe A., Steinmann B. et al. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997. American Journal of Medical Genetics. 1998; 77(1): 31–7.

25.De Paepe A.,Devereux R.B., Deitz H.C. et al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. American Journal of Medical Genetics. 1996; 62: 417–26.

26.Loeys B.L., Dietz H.C., Braverman A.C. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. Journal of Medical Genetics. 2010; 47(7): 476–785.

27.Malfait F., Francomano C., Byers P. et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. American Journal of Medical Genetics. 2017; 175(1): 8–26.

28.Roman M.J., Devereux R.B., Kramer-Fox R., O’Loughlin J. Two-dimensional chocardiographic aortic root dimensions in normal children and adults. American Journal of Cardiology. 1989; 64(8): 507–12.

16

ОГЛАВЛЕНИЕ
Наследственные нарушения соединительной ткани.
Определение, классификация.......................................................................................................	3
Алгоритмы выявления внешних признаков дизэмбриогенеза....................................................	4
Гендерные и возрастные особенности внешних признаков дизэмбриогенеза...........................	8
Алгоритмы диагностики диспластических фенотипов.............................................................	10
Клиническое значение диспластических фенотипов ................................................................	11
Заключение..................................................................................................................................	14
Литература ..................................................................................................................................	15

Учебное издание

Тимофеев Евгений Владимирович

Диспластические фенотипы: критерии диагностики и клиническое значение

Учебное пособие для клинических ординаторов и врачей

Подписано в печать 17.12.2020 г. Формат 60×84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Таймс. Объем 1,0 печ. л. Тираж 50 экз. Заказ № 95.

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМУ

ISBN 978-5-907321-82-3

17