Иммунитет

Иммунитет. Значение факторов врожденного иммунитета в защите организма от бактериальных и вирусных инфекций.

Иммунитет-комплекс свойств и реакций организма, направленных на его защиту от инфекционных и других генетически чужеродных агентов и на сохранение внутренней среды организма (гомеостаз).

Иммунитет включает в себя врождённый и приобретённый(адаптивный).Они взаимосвязаны и являются компонентами единой системы защиты организма, но у них различные механизмы реализации и некоторые функции

Если цель врожденного иммунитета узнать чужеродный агент и обеспечить реакции организма, направление на его уничтожение, то в приобретенном иммунитете кроме узнавания и уничтожения присутствует функция запоминания данного чужеродного агента.

Врождённый иммунитет быстрый, цель-уничтожение инфекций, памяти не имеет

Адаптивный иммунитет более медленный, цель-уничтожение инфекций, функция «самообучения»

Врождённый иммунитет- это наследственно закреплённая система защиты организма от чужеродных агентов, этими агентами в первую очередь являются микроорганизмы, бактерии, грибы, вирусы. Врождённый иммунитет-это первая линия защиты от инфекционных агентов( патогенных микробов, проникающих в организм человека)

Клетки, распознающие чужеродные агенты.

Распознают сходные, консервативные структурные компоненты, так называемые памп, распознают специальными рецепторами- паттернраспознающие рецепторы.

Клетки врождённого иммунитета:

-клетки миеловидного ряда (лейкоциты-нейтрофилы, эозинофилы, базофилы (у них сегментированное ядро, в цитоплазме находятся гранулы; моноциты/макрофаги-с большим бобовидным, крупным ядром; дендритные клетки, тучные клетки)

-клетки лимфоидного происхождения- нормальные киллеры(NK)

Механизмы врождённого иммунитета направлены на распознавание сходных фрагментов молекул, которые есть у м/о, но отсутствуют в макроорганизме. Это консервативные общие для многих микробов структуры называются патоген-ассоциированные молекулярные паттерны или структуры (PUMP’s), к ним относятся липополисахариды клеточной стенки, пептидогликан, липопротеины, тейховые и липотейхоевые кислоты, а также компоненты клеточных стенок грибов: бета-глюканы,маннаны, некоторые белки-флагелин, вирусные РНК и ДНК

Распознавание этих структур осуществляется с помощью рецепторов, их образование закодировано в геноме макроорганизма, эти рецепторы называются паттерн-распознающие рецепторы (PRRs). Их много, они могут быть растворимые, внутриклеточные (распознают вещества образующиеся при повреждении клеток), основная роль у мембранных толл-подобных рецепторов, они широко представлены на различных клетках иммунной системы (на моноцитах, дендритных клетках, макрофагов), они представлены гликопротеинами, состоят из двух доменов: внешний домен обеспечивает прямое взаимодействие с компонентами м/о или продуктами, а внутренняя обеспечивает передачу сигналов внутрь клетки. Таким образом толл-подобные рецепторы взаимодействуют с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами, активируют реакции врожденного иммунитета, что приводит к гибели и удалению м/о.

Факторы врожденного иммунитета

-Тканевые

Кожа, слизистые оболочки. Они служат барьером для попадания в организм различных м/о. Кожа и слизистые обладают механическими и секреторными функциями.

На коже постоянно происходит слущивание отмерших клеток эпителия, с ними удаляются м/о-механическая функция, так же на коже есть сальные и потовые железы, которые выделяют различные бактерицидные вещества, орг кислоты, которые губительно действуют на м/о-это секреторная функция

Слизистые обладают защитной функцией, например механическая- движение ресничек эпителия слизистой ВДП, что способствует удалению слизи вместе с м/о, например слёзная жидкость способствует удалению м/о с конъюнктивы глаза.

Кислое значение рН желудка и ферменты пищеварительного тракта, важная составляющая нормальная микробиота тела человека( препятствие адгезии и колонизации патогенных м/о слизистых, также антагонистические свойства- выделение различных орг кислот и бактериоцинов, которая приводят к ограничению роста патогенных микробов или уничтожению этих м/о)

-Клеточные

Фагоцитоз, клетки натуральные киллеры, т-гамма-дельта-лимфоциты. Основа распознавания различных чужеродных агентов- это взаимодействие с патоген-ассоциируемыми комплексами

-Гуморальные

Лизоцим, белки системы комплимента, интерферон, антимикробные пептиды, различные сывороточные белки

М/о, которые преодолевают поверхностные барьеры встречаются со второй линией защиты в ответ на проникновение м/о, и на их повреждающее действие организм отвечает защитной реакцией-образование воспалительного очага, таким образом воспаление- это комплекс защитно-адаптивных реакций клеток организма на действие микробов и продуктов их метаболизма (основой процесса воспаления является фагоцитоз

Фагоцитоз- процесс активного поглощения, уничтожения и разрушения клетками организма м/о или других чужеродных объектов.

Эти клетки фагоциты были открыты в 1883 году, Мечников разработал основы фагоцитарный теории иммунитета.

К фагоцитирующим клеткам относятся:

-Микрофаги

Нейтрофилы, эозинофилы, базофилы-относятся к полиморфно-ядерным (сегментированное ядро(ядра разделенные на участки))лейкоцитам. Нейтрофилы составляют 60-70% от всех лейкоцитов крови, они первыми оказываются в очаге воспаления, эти клетки подвижны( амёбоидное движение), осуществляют фагоцитоз, расщепляя чужеродный агент до низкомолекулярные продуктов, которые выводятся из клетки

-Клетки макрофагально-моноцитарной системы

Моноциты, макрофаги, дендритные клетки-одно крупное, часто бобовидное ядро, в костном мозге образуются предшественники(промоноциты), затем в крови моноциты и уже в тканях(печень, лёгкие) созревают и дифференцируются макрофаги. Функция- фагоцитоз

1 этап-хемотаксис, движение фагоцита к объекту, данный процесс определяется присутсвием хемоатрактантов, хемоатрактантами могут быть компоненты различных клеток, продукции деградации ткани, фракции системы комплимента

2 этап-адгезия(прикрепление), опосредованно в основном рецепторными взаимодействиями.Без участия специфических рецепторов фагоциты могут поглощать какие-то инертные агенты( частички угля, латекса)

3 этап-при адгезии практически сразу же начинается активация мембраны

4 этап-происходит эндоцитоз-впячивание(инвагинация) мембраны фагоцита, мембрана при этом активируется, объект захватывается, погружается в цитоплазму и 5 этап-образуется фагосома

6 этап-слияние фагосомы с мембранным пузырьками(лизосомы, содержат комплекс ферментов)

7 этап-уничтожение данного объекта м/о и внутриклеточное переваривание

Уничтожение м/о происходит с помощью различных цидных механизмов:

-кислород-зависимый механизм

Начинает активироваться на самой начальной стадии активации мембраны, происходит активное потребление кислорода и глюкозы, в результате образуются токсичные продукты(перекись, супероксид анион, надпероксидный анион)

-кислород-независимый

Связан с действием ферментов лизосом, например катионные белки разрушают мембраны, лизоцим-разрушение клеточной стенки, лактоферрин связывает ионы железа, необходимые для м/о

С помощью этих двух механизмов клетка гибнет, далее переваривается (участвуют протеолитические и другие гидролитические ферменты лизосом, идёт расщепление на незначительные фрагменты и идёт выброс продуктов деградации

Имеются отличия по сравнению с микрофагами в завершении данного процесса.

Мембрана у макрофага очень складчатая, здесь находится огромное количество рецепторов.

Первые этапы одинаковый-поглощение бактерии, образование фагосомы, затем фаголизосомы, затем уничтожение и переваривание, выброс остатков, НО здесь происходит представление антигенное детерминанты на мембране макрофага, в комплексе с MHC2(читать по английски)-это антигенные белки главного комплекса гистосовместимости, то есть макрофаг оставляет память о м/о с которым он столкнул/уничтожил, и вот эти антигенные детерминанты остаются на его поверхности и выставляются в комплексе с антигенами MHC2, поэтому эта клетка становится антигенпредставляющей.

Функции мактофагов:фагоцитирующая, антигенпредставляющая, секреторная( в данном процессе происходит секреция/выделение макрофагом лизосомных ферментов(лизоцим) и других БАВ, интерлейкины 1,12)

М/о которые имеют очень активные ферменты(каталаза, СОД, пероксидаза) более устойчивы к кислород зависимым ферментам

Завершённый заканчивается гибелью и полным перевариванием м/

Незавершенный-микроб поглощается, но не погибает, может длительное время сохраняться и даже размножаться внутри фагоцита, а потом уничтожить его, что может приводить к инфекции, рецидивам и тд

Опсонины-белки, которые присоединены к поверхности клетки м/о (антитела, компоненты комплимента(фракция Ц3Д). На мембране фагоцита к данным опсонинам имеются соответствующие рецепторы, таким образом происходит рецептурное взаимодействие и активация процесса фагоцитоза.

Натуральные киллеры- лимфоцитоподобны клетки, составляют 2-12% от лейкоцитов крови, их особенность заключается в том, что они оказывают прямое цитотоксическое действие без предварительного контакта с антигеном на клетке, заражённой вирусами, кроме того они выделяют ряд цитокинов, осуществляют противоопухолевый надзор, противовирусную и противопаразитарную защиту. Распознают чужередные клетки по количеству снижения или прекращения экспрессии белков MHC 1 класса на этих клетках

Т-гамма дельта лимфоциты-эпителиальные лимфоциты, уничтожают поврежденные клетки эпителия в том числе внутриклеточным возбудителем и микробные клетки (без предварительного контакта)

Механизм действия клеток натуральных киллеров

После узнавания зараженной клетки НК выделяют ряд белков(перфорины), с помощью них в мембране клетки мишени образуются поры, через которые в клетку постуают другие белки с ферментативной активностью(гранзимы), они активируют такие ферменты как коспазы-это протеолитические ферменты, которые играют главную роль в процессах опоптоза, микроза.

Дендритные клетки-отростчатые клетки, которые находятся в различных тканях, в том числе и в эпидермисе кожи, их очень много в эпителии слизистой, кишечника, в крови в лимфотичеких злах и тд

Дентритные клетки, которые находятся в слизистых являются незрелыми, они захватывают и расщеплют м/о, затем поступают в региональные лимфатические узлы, при этом происходит их созревание под действие различных цитокинов и они уже способны выступать в качестве антигенпредставляющих клеток

Лизоцим является одним из гуморальных факторов. Лизоцим или мурамедаза содержится в слюнной и слёзной жидкостях, в плазме, в секретах молочных желёз, лейкоцитах, продуцируется различными лейкоцитами, мкрофагами. Механизм действия: данный фермент катализирует разрушение связей в пептидогликане клеточных стенок бактерий, а именно между н-ацетилмурамовой кислотой и н-ацетилглюкозамином, при этом возникает изменение проницаемости и лизис клеток, активен в отношении Г+ бактерий

Система комплимента-это белок сыворотки крови с ферментативной активностью, состоит из 9 основных фракций, обозначает как С1, С2, С3, содержится в сыворотке крови в неактивном состоянии, 5-10% от всех белков сыворотки крови, активируется двумя основными способами: классический/альтетрнативный

Классический: активация происходит при взаимодействии с комплексом антиген-антитело,антигеном является бактерия, данные бактерии взаимодействуют с антителами, таким образом происходит взаимодействие фракции С1 присоединяется к комплексу антиген-антитело, происходит взаимодействие с фц участком антитела и соответствующим рецептором фракции С1. Затем наблюдается цепь ферментативных реакций, и происходит активация других фракций, например С4 и тд, в результате этой активации фракция С5 присоединяется к мембране клетки и на этой клетке образуется мембрано-атакующий комплекс(МАК)6 таким образом на мембране клетки происходит разрушение и лизис клетки, преобразование этих комплексов образуются каналы диаметром 10 нм, что и ведёт к разрушению клетки. При этом образуются различные низко-молекулярные фрагменты, например фрагменты С3а С5а называются анфилотоксинами

Альтернативный путь: активация происходит различными фрагментами микробной клетки(липополисахариды Г- бактерий, полисахариды, поверхностные структуры вирусов). Для такой активации необходим ряд сывороточных белков(фактор б, фактор д, пропердин, ион магния), активация происходит не с первой фракции, а с С3, таким образом взаимодействие с фракцией С3 приводит к гибели клетки м/о

Функции системы комплимента в бактериальном иммунитете:

-активация белков системы комплимента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса и лизису бактерии

-фракции системы комплимента участвуют в хемотаксисе, усиливают данный процесс, привлекают фагоцит в очаг воспаления, например фракция С3а

-фракция С3б может являться опсонином, участвует в активации процесса фагоцитоза

`

Интерфероны-индуцибельные белки, образующиеся макроорганизмом в ответ на попадание вирусов, реже м/о и продуктов из метаболизма, таким образом индукторами интерферона являются вирусы.

Интерфероны обладают неспецифическим защитным действием и видовой специфичностью, противоопухолевым и иммуномоделирующим действием

Интерферон альфа образуется лейкоцитами крови, фагами, б-лимфоцитами, обладает противовирусным действием, существуют препараты лейкоцитарного интерферона, их получают из крови доноров, этим донорам вводят интерфероноген(объект, стимулирующий синтез интерферона). Мы знаем, что интерферон синтезируется в ответ на попадание вруса, таким образом донору вводят неопасные для организма человека вирус и затем из крови донора выделяют альфа-интерферон

Бета-интерфероны синтезируются клетками соединительной ткани фибробластами6 обладает противоопухолевой ипроивовирусной активностью

Гама-интерферон(иммунный) обладает иммуномоделирующим действием, снтезируют данный интерферон клетки т-лимфоциты и натуральные киллеры, он активирует макрофаги, цитотоксические лимфоциты

Рекомбинантный интерферон получают с использованием клеток кишечной палочки,сахаромицес церевизия, спектр действия очень широкий

Механизм действия интерферонов:

Интерфероны непосредственно не взаимодействуют с вирусом, они не проникают в клетку, они связываются с рецепторами мембран инфицированных клеток, при этом запускается экспрессия генов(сигнал активации), кодирующих синтез ферментов, данные ферменты(эндонуклеаза(расщепляют вирусную НК,иРНК);протеинкиназа(блокирует процесс трансляции вирусных белков на рибосомах хозяев)) подавляют репродукцию вирусов. Предохраняют соседние здоровые клетки от вирусной инфекции

Бета-лизины-катионные сывороточные белки, обладающие сывороточной активность6 они повреждают ЦПМ, то есть вызывают лизис бактерий, отмечается, что у них высокая активность по отношению к спорообразующим аэробным бактериям, например к бациллам

Белки острой фазы- С-реактивный белок участвует в активации системы комплимента, стимулирует процесс фагоцитоза, трансферин связывает ионы железа и препятствует размножению м/о, которые нуждаются в железе

Антимикробные пептиды активны против бактерий, простейших , вирусов, образуется эпителием различных барьерных тканей кожи и слизистых, а также синтезируются клетками крови, к ним относятся дефенсины, по структуре-катионные белки, при взаимодействии с мембраной вызывают деполяризацию ЦПМ клетки м/о