ХТП1

Основные группы противомикробных химиотерапевтических препаратов (ХТП) синтетического и природного происхождения, механизмы и спектр антимикробного действия.

Химиотерапия инфекционных заболеваний — теория и практика использования химических веществ специфического действия для лечения бактериальных, вирусных, грибковых и протозойных инфекций с помощью химиотерапевтических препаратов (ХТП).

В настоящее время в медицинской практике применяют большое количество антимикробных лекарственных препаратов, отличающихся по происхождению, химическому строению, механизму и спектру действия, все эт препараты должны быть определены какими-то едиными принципами и подходами

Принципы применения ХТП:

• Минимальная органотропность(оказывать минимальное токсическое воздействие на организм человека

• Максимальная этиотропность (оказывать максимальное действие на возбудителя инфекции)

Безвредность ХТП определяется ХТИ(химиотерапевтический индекс) = dos. curativa min(минимальная терапевтическая доза препарата) / dos. tolerantia max(максимально переносимая доза препарата) ( меньше 1)

Классификация ХТП в зависимости от природы возбудителя:

• Антибактериальные

• Противогрибковые

• Антипротозойные

• Противовирусные

Спектр действия:

• Узкий (действует на ограниченные типы м/о)

• Широкий (действуют на несколько типов м/о)

Узкого действия: бензилпенициллин-антибиотик (только Г+), полимексин (только Г-), нистатин( только грибы рода Candida)

Широкого действия: сульфаниламидные препараты(Г+, Г-, на некоторые простейшие), тетрациклины

Действие на возбудителя инфекции:

• Цидное выражается в полной гибели клетки (возбудителя инфекции)

• Статическое-полное или частичное подавление роста и размножения м/о, после удаление ингибитора жизнедеятельность микроба восстанавливается

История развития химиотерапии и ХТП

Пауль Эрлих-основоположник ХТП, первый синтезировал ХТП (соединения мышьяка для борьбы с сифилисом-волшебная пуля)

Герхард Домагк-открытие сульфаниламидных препаратов, им бы синтезирован стрептоцид, который является родоначальником сульфаниламидных препаратов

1932-Домагк открыл красный стрептоцид(пронтозин), а в 1935 опубликовал результаты первых клинических, далее был белый стрептоцид

Александр Флеминг- открытие пенициллина , флори и чейн через 10 лет очистили пенициллин, 1945- нобелевская премия

З.В. Ермольева-разработка отечественного пенициллина

Все антимикробные препараты можно разделить на две группы: препараты синтетического происхождения (хим синтез), антибиотики( природные, полусинтетические, синтетические)

Антимикробные ХТП синтетического происхождения

1.Соединения мышьяка, висмута, сурьмы.

Механизм действия: блокируют микробные ферменты, имеющие в составе молекул сульфгидрильные (-SH) группы(входят в состав белков). Они оказывают токсическое действие и на клетки макроорганизма, поэтому имеют ограниченное применение.

Спектр действия: грамотрицательные бактерии и простейшие.

Препараты мышьяка (ацетарсол) действуют на патогенные спирохеты, амебы, трихомонады.

Препарат висмута (де-нол) обладает активностью в отношении Helicobacter pylori. (лечение энтероколитов)

Соединениями сурьмы (стибоглюконат натрия, сурьмин, солисурьмин) лечат лейшманиоз.

2.Сульфаниламиды

Родоначальником данной группы является стрептоцид

Механизм действия: сульфаниламиды - являются антиметаболитами( вещества имеющие сходную структуру с нормальными естественными метаболтами, могут включаться в обменные процессы и нарушать их, вызывая гибель клетки), имеют структурное сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК), входящей в состав кофермента тетрагидрофолиевой кислоты. Микробные клетки при синтезе кофермента усваивают сульфаниламиды вместо ПАБК, что приводит к блокаде активности ферментов и нарушению метаболизма возбудителя.

Спектр действия (широкий): грамположительные и грамотрицательные бактерии (стрептококки, менингококки, гонококки, эшерихии, шигеллы, хламидии, кишечные) и простейшие (токсоплазмы).

Препараты: стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфацил натрия(альбуцид); комбинированный̆ препарат- ко-тримоксазол (бисептол, септрин) (международное не патентованное название, компании могут их выпускать под другими названиями)

Ко-тримоксазол-комбинированный препарат в состав которого входит компонент сульфаниламидный и триметаприн(аналог дигидрофолиевой кислоты)

Схема синтеза тетрагирофолевой кислоты, которая далее участвует в синтезе азотистых оснований, которые далее включаются в НК, ингибирование синтеза тетрагидрофолиевой кислоты нарушит очень важные метаболические процессы в клете

Если посмотреть на схему, то компонент данного препарата сульфометоксазол ингибирует первую стадию процесса-образование дигидрофолиевой кислоты. Второй компонент триметоприм-структурный аналог дигидрофолиевой кислоты ингибирует образование тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой кислоты, при этом ингибируется работа ермента дигидрофолатредуктазы.

Сульфаниламиды нарушают образование промежуточных продуктов в синтезе тетрагидрофолиевой кислоты, при этом ингибируется синтез азотистых оснований, следоватеьно репликация ДНК в клетках м/о. Макроорганизмы сами не синтезируют тетрагидрофолиевую кислоту, поэтому для сульфаниламидов в нашем организме мишеней нет

Другие препараты антиметаболиты

Аналоги ( производные) изоникотиновой кислоты:

Спектр действия - микобактерии туберкулеза • гидразиды : изониазид (тубазид), фтивазид ; • производные тиамина изоникотиновой кислоты –этионамид

Механизм действия:

• Структурные аналоги никотиновой кислоты, амиды которой входят в состав коферментов (НАД, НАДФ)

• ингибируют синтез миколовых кислот (ЖК) – компонентов к.с. микобактерий

ПАСК ( парааминосалициловая кислота) – для лечения туберкулеза ( структурный аналог ПАБК(парааминобензойная кислота))

Производные нитрофуранов:

Препараты: фурацилин, фурагин, фуразолидон, фурамак, энтерофурил

Спектр действия:

• Г+ ( стафилококки, стрептококки, клостридии); Г- (кишечные-шигеллы,

сальмонеллы)

• Фуразолидон – активен в отношении некоторых простейших( лямблии, трихомонады)

Механизм действия:

➢ Нарушение процесса дыхания клетки ( нитрогруппа обладает электроноакцепторным действием, нарушается перенос электронов в дыхательной цепи)

➢ оказывают действие на ДНК.

Применяются для лечения инфекций мочевыводящих путей( цистит), при урологических операция для предотвращения попадания инфекций, для лечения некоторых раневых и кишечных инфекций

Производные оксихинолины:

Нитроксолин(5-НОК), интетрикс, хиниофон(простейшие)

Спектр действия : грамположительные и грамотрицательные бактерии, простейшие (лямблии, возбудителя амебной дизентерии)

Механизм действия: ингибируют процессы окислительного фосфорилирования в клетках за счет образования хелатных комплексов с ионами металлов, входящих в состав дыхательных ферментов. Неоторые препараты содержат галогены, что приводит к денатурации белка. Нитроксолин нарушает процесс репликации ДНК

Лечение инфекций мочеполовой системы

Производные азолов:

• Производные нитроимидазола

Метронидазол(трихопол), тинидазол, орнидазол

Спектр действия:

• Возбудители анаэробных инфекций(клостридии, бактероиды)

• Возбудители язвы желудка и двенадцати перстной кишки( Helicobacter pylori)

• Простейшие-амёбы, трихомонады, лямблии

Механизм действия:

При использовании данного препарата происходит восстанвление нитрогрупп в токсичные нитрозосоединения, которые акапливаются клеткой в больших концентрациях,взаимодействуют с основаниями ДНК, приводя к нарушению ее структуры и гибели микробной клетки, нарушают энергетический метаболизм

• Производные имидазола и триазола-противогрибковые препараты

Клотримазол, амиказол, флуконазол(дифлюкан)-дрожжевые возбудители, не обладает высокой активностью по отношению к аспергиллу, зигомицетам, (интраконазол, вориконазол-наиболее широкий спектр действия)

Спектр действия: дрожжи Candida, патогенные криптококки, мицелиалные грибы-возбудители микозов(дермато и глубокие микозы)

Механизм действия: блокируют синтез эргостерола, входящего в состав мембран клеток грибов. Нарушение структуры мембран приводит к повышению их проницаемости и гибели

Эргостерол находится только в клеточной мембране грибов, в бактериях его нет, поэтому данные препараты активны в отношении дрожжевых организмов и мицеллиальных грибов, потому что у них есть мишень для соответсвующего действия

Аллиламины

-синтетические лекарственные препараты, в отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола

Препараты: тербинафин(ламизил)-лечение дерматомикозов, нафтифин

Механизм действия: Ингибирование фермента скваленэпоксидазы, который,участвует в синтезе эргостерола, что и приводит к клеточной гибели

Спектр действия: широкий спектр, клиническое значение имеет только действие на возбудителей микозов

Фторхинолы-антибактериальные

Представители:

Спектр действия:широкий

Г- бактерии: кишечные, внутриклеточные паразиты- хламидии, микоплазмы, синегнойная палочка обладает множественной устойчивостью к различным лекарственным препаратам и если она отмечается в спектре действия, то это действительно очень эффективный препарат

Г+ бактерии: в тч устойчивые стафилококки,стрептококки анаэробы-клостридии, бактероиды

Лишь только определенные группы ХТП могут уничтожать вот такие внутриклеточные паразиты,к ним и относятся фторхинолы

Механизм действия: Ингибирование нескольких ферментов-ДНК-гираза (топоизомераза 2), топоизомераза 4-данные ферменты только в клетках у бактерий

ДНК-гираза участвует в образовании пространственной структуры бактериальной ДНК, а именно в раскручивании суперспирализированной цепи

Топоизомераза участвует в разъединении ковалентно замкнутых кольцевых молекул ДНК

Линезолид-новый синтетический аппарат з группы оксазолидонов

Спектр дейтсвия(узкий): Г+ бактерии, устойчивые к другим препаратам: стафилококки(антибиотик ванкомицин устарел, многие штаммы уже устойчивы к нему, поэтому линезолид помогает уничтожить их), стрептококки, энтерококки (клостридии, бактероиды)

Лечение инфекций дыхательных путей, кожи, мягких тканей

Механизм действия: ингибирует синтез белка на ранних этапах трансляции, необратимо связывается с субъединицами рибосом, нарушая образование инициирующего 70S комплекса и формирования полипептидной цепи

С синтетическими закончили

Антибиотик- продукты метаболима преимущественно микроорганизмов, избирательно подавляющие рост других микроорганизмов

Антимикробные растительные фитонциды, антимикробные пептиды, но использование их в качестве лекарственных препаратов с антимикробной активностью практически отсутствую. Все антибиотики, имеющиеся на рынке, являются веществами синтезированными микроорганизмами

Классификация антибиотиков:

• Природные (получены из микробов продуцентов, могут выделяться в культуральную жидкость)

• Полусинтетические (химическая модификаця природных антибиотиков), цель получения- расширение спектра действий(бензилпенициллин-узкий спектр, а полусинтетические пенициллины широкий спектр действий), преодоление устойчивости м/о к антибиотикам, должны быть менее токсичны(меньше побочки), должны лучше распределяться

• Синтетические (структурные аналоги); был получен природный антибиотик, установлена его хим структура, она оказалось простой и экономически выгодно оказалось синтезировать эту культуру путем хим синтеза, чем получить антибиотик путём биосинтеза. Пример: природный-хлорфеникол-синтетический-левомицетин

Пенициллиум хризогенум(кисточки), цефалоспориум акримониум(аскомицет, нет кисточек, скопление спор в виде шарообразных структур), топокладиум инфантум( аскомицет, бутылковидные конидиеносцы

Бациллиус бревис(грамицидин)

Актиномицеты(высшие актинобактерии 90% антибиотиков): стрептомицес(длинные гифы, спораносцы на них споры)

Продуценты выделяют из почвы-естественная среда

Их практическое значение это свойство антагонизма данных микробов в естественной среде обитания, по отношению к другим м/о

Продуцентом бензилпенициллина является пенициллиум хризогенум, образуется вещество данной структуры, в структуре имеется 2 цикла, первый-бета-лактанное кольцо, второй-тиазолидиновое кольцо. Из данной структуры получается своеобразное ядро-аминопенициллановая кислота, происходит этот процесс с помощью фермента пенициллинацилазы, которая расщепляется показанную на рисунке связь. Фермент бета-лактомаза участвует в разрушении бета-лактамного кольца, выделяется резистентными к пенициллинами м/о и играет огромную роль в развитии и возникновении резистентного пенициллина

Определение чувствительности микроорганизмам к антимикробным ХТП

Активность антибиотиков измеряется в единицах действия (ЕД)=1 микрограмм – минимальное количество препарата, подавляющего рост и размножение чувствительного тест-микроорганизма в стандартных условиях. Есть ест микроорганизмы, по отношению которых устанавливается активность препаратов, обычно это условно-патогенные или патогенные штаммы чувствительные к данным антибиотикам

Для определение чувствительности микроорганизмов используются различные методы: метод диффузии в агар, есть качественные и количественные определения

Метод дисков: бумажные диски, пропитанные определёнными антибиотиками- коммерческие препараты- накладываются на чашку Петри, на питательную среду, куда был сделан перед данным этапом работы высев культуры, прошли сутки, вокруг некоторых дисков образуются зоны отсутствия роста, если диаметр зоны менее 15 мм культура рассматривается как нечувсвительная, от 15до 24-средняя, более 24-высокая-качественный тест

Количественное определение-эллипсометрический метод(Е-тест),используют полоски содержащие антибиотик в градиенте концентрации, то есть от меньшей концентрации антибиотиков к большей, такие полоски накладываются на чашку Петри с соответствующими посевами и мы видим эллипсовидную зону отсутствия роста, таким образом получают минимальное значение подавляющей концентрации антибиотиков

В пробирки вносят питательную среду, затем антибиотик, причём в 1 пробирки концентрация исходная, далее проводят разведение антибиотика, потом взвесь культуры вносят в пробирки и культивируют. Но мы не знаем бактерицидное воздействие или бактериостатическое, для этого надо сделать высевы из этих пробирок с отсутствием роста на плотную питательную среду без антибиотика

Только в пробирке с концентрацией 25 рост отсутствует- МПК