Обмен гликогена, регуляция, нарушения

Тема: «Обмен гликогена, регуляция, нарушения»

План:

1.Биосинтез гликогена (гликогеногенез): схема процесса, ферменты.

2.Распад гликогена (гликогенолиз): схема процесса, ферменты. Особенности распада гликогена в печени и скелетных мышцах.

3.Регуляция обмена гликогена.

4.Гликогеновые болезни: гликогенозы и агликогенозы.

1. Биосинтез гликогена (гликогеногенез)

Гликоген представляет собой разветвленный гомополимер глюкозы, в

котором остатки глюкозы соединены в линейных участках α-1,4-

гликозидными связями, а в точках ветвления – α-1,6- гликозидными связями.

Эти связи образуются примерно с каждым десятым остатком глюкозы,

то есть точки ветвления в гликогене встречаются примерно через каждые десять остатков глюкозы. Гликоген иногда называется животным крахмалом,

так как его структура похожа на амилопектин - компонент растительного крахмала. В отличие от крахмала, гликоген имеет более разветвленную и компактную структуру.

Рис.1 Строение молекулы гликогена

Биологическая роль гликогена - основной резервный полисахарид в животных тканях, из которого по мере метаболической потребности могут высвобождаться глюкозо-6-фосфат или глюкоза. Запас углеводов в виде

гликогена обусловлен тем, что гликоген как ВМС в отличие от глюкозы не повышает осмотического давления клеток.

Локализация биосинтеза гликогена. Гликоген синтезируется в период пищеварения (абсорбтивный период: 1-2 часа после приема углеводной пищи)

в основном в печени и в мышцах. 2/5 запасов гликогена (примерно 150 грамм)

откладывается в паренхиме печени в виде глыбок (запас гликогена в печени может составлять примерно 5% от её массы). Остальной гликоген откладывается в мышцах и других органах. В мышцах запасается около 1%

гликогена, однако масса мышечной ткани значительно больше и поэтому общее количество гликогена в мышцах в 2 раза больше, чем в печени.

Гликоген может синтезироваться во многих клетках, например в нейронах,

макрофагах, клетках жировой ткани, но содержание его в этих тканях незначительно. В организме может содержаться до 450 г гликогена.

Этапы биосинтеза гликогена. Синтез гликогена сложный,

многоступенчатый процесс, который включает 3 стадии:

1.образование активной формы глюкозы;

2.синтез линейной цепочки гликогена, т.е. образование

α-1,4-гликозидных связей

3.ветвление линейной цепочки гликогена, т.е.

образование α-1,6-гликозидных связей.

Процесс синтеза гликогена требует затрат энергии, так включение одного мономера в полисахаридную цепь сопряжено с расходованием АТФ и УТФ.

В метаболические пути глюкоза и другие моносахариды включаются только в виде фосфорных эфиров. Фосфорилирование свободных моносахаридов - обязательная реакция на пути их использования в клетках,

она приводит к образованию более реакционноспособных соединений и поэтому может рассматриваться как реакция активации. Эту реакцию во многих тканях катализирует фермент гексокиназа, а в печени и поджелудочной железе – глюкокиназа. Фосфорилирование глюкозы –

практически необратимая реакция. Образование глюкозо-6-фосфата в клетке

– это своеобразная «ловушка» для глюкозы, так как мембрана клетки непроницаема для фосфорилированной глюкозы:

Глюкокиназа имеет высокое значение Км = 10 ммоль/л и катализирует фосфорилирование глюкозы в гепатоцитах в период пищеварения

(абсорбтивный период). В этот период концентрация глюкозы в воротной вене больше, чем в других отделах кровяного русла, и может превышать 10

ммоль/л. Максимальная активность глюкокиназы обеспечивает поступление глюкозы в клетки печени и ее фосфорилирование. Глюкокиназа, в отличие от гексокиназы, не ингибируется продуктом реакции - глюкозо-6-фосфатом.

Гексокиназа отличается от глюкокиназы высоким сродством к глюкозе и низким значением Км <0,1ммоль/л. Следовательно, этот фермент, в отличие от глюкокиназы, активен при концентрации глюкозы в крови,

соответствующей физиологической норме, и обеспечивает потребление глюкозы мозгом, эритроцитами и другими тканями между приемами пищи

(постабсорбтивный период).

Рис. 2 Образование глюкозо-6-фосфата

Таблица 1

Характеристика ферментов глюкокиназы и гексокиназы:

Рис. 3 Синтез гликогена

А – синтез гликогена (общая схема); Б – полимеризация и ветвление молекулы гликогена В – образование УДФглюкозы.

1 – фосфорилирование глюкозы с использованием молекулы АТФ и образование глюкозо-6-фосфата;

2– превращение глюкозо-6– фосфата в глюкозо-1-фосфат.

3– образование УДФ-глюкозы – субстрата для синтеза гликогена с использованием молекулы УТФ;

4– перенос глюкозного остатка на праймер – «затравку» (цепь из 4-8 остатков глюкозы с участием гликогенсинтазы, которая удлиняет праймер, соединяя остатки глюкозы α-1,4-гликозидными связями; 5 – образование разветвлений в молекуле гликогена: фермент ветвления - амило- 1,4-1,6-

гликозилтрансфераза образует боковую цепь путем переноса концевого олигосахарида из 5-6 остатков на внутренний остаток глюкозы этой же или другой цепи, образуя точку ветвления, где концевой остаток глюкозы соединяется с олигосахаридом α-1,6- гликозидной связью. Таким образом, образуется точка ветвления в молекуле.

Таким образом:

1) синтез гликогена требует много энергии - для присоединения 1

молекулы глюкозы к фрагменту гликогена используется 1молекула АТФ и 1

молекула УТФ;

2)для инициации процесса обязательно наличие затравки гликогена;

3)в образовании зрелой молекулы гликогена принимают участие гликогенсинтаза и амило- 1,4-1,6-гликозилтрансфераза; 4) этот процесс не безграничен – избыток глюкозы превращается в липиды.

2. Распад гликогена (гликогенолиз)

Мобилизация (распад) гликогена происходит в интервалах между приемами пищи (постабсорбтивный период) и ускоряется во время физической работы. Этот процесс осуществляется путем последовательного отщепления остатков глюкозы, в виде глюкозо-1-фосфата с помощью гликогенфосфорилазы, расщепляющей α-1,4-гликозидные связи. Этот фермент не расщепляет α 1,6-гликозидные связи в местах разветвлений,

поэтому необходимы еще два фермента, после действия которых остаток глюкозы в точке ветвления освобождается в форме свободной глюкозы

.Сначала три оставшихся до точки ветвления глюкозных остатка переносятся

при участии олигосахаридтрансферазы на нередуцирующий конец соседней цепи, удлиняя её и, таким образом, создавая условия для действия фосфорилазы. Оставшийся в точке ветвления глюкозный остаток гидроли-

тически отщепляется с помощью α-1,6-гликозидазы в виде свободной глюкозы

(рис.12, реакция 3), после чего неразветвленный участок гликогена может вновь атаковаться фосфорилазой.

Считают, что перенос трёх остатков глюкозы и удаление мономера из точки ветвления (рис.12, реакции 2 и 3) катализирует один и тот же фермент,

который обладает двумя разными ферментативными активностями -

трансферазной и гликозидазной. Его называют «деветвящим» ферментом (от англ. debranching enzyme).

Гликоген распадается до глюкозо-6-фосфата и свободной глюкозы без затрат АТФ.

Через 10-18 часов после приема пищи запасы гликогена в печени значительно истощаются, а голодание в течение 24 часов приводит к полному его исчерпанию.

Функция мышечного гликогена заключается в обеспечении клеток глю козо-6-фосфатом, используемым в самой мышце для окисления и получения энергии или других целей.

Рис. 5 Взаимосвязь процессов синтеза и распада гликогена

3. Реципрокная регуляция процесса метаболизма гликогена.

Синтез и распад гликогена протекают по разным метаболическими путям, что позволяет регулировать эти процессы реципрокно с помощью гормонов и аллостерически.

Процессы накопления глюкозы в виде гликогена и его распада должны быть согласованы с потребностями организма в глюкозе как источнике энергии. Одновременное протекание этих метаболических путей невозможно,

так как в этом случае образуется «холостой» цикл, существование которого приводит только к бесполезной трате АТФ.

Переключение процессов синтеза и мобилизации гликогена

происходит при смене абсорбтивного периода на постабсорбтивный или состояния покоя организма на режим физической работы. В переключении этих метаболических путей в печени участвуют инсулин, глюкагон и адреналин, а в мышцах - инсулин и адреналин.

Влияние гормонов на синтез и распад гликогена осуществляется путём изменения в противоположных направлениях активности двух ключевых ферментов: гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы с помощью их

фосфорилирования и дефосфорилирования.

Гликогенфосфорилаза активируется после присоединения фосфатной группы, а гликогенсинтаза после присоединения фосфата инактивируется

Рис.6 Изменение активности гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы

Фермент-ОН-фефосфорилированная форма; фермент Р – фосфорилированная форма;

ФП-фосфатаза – фосфопротеинфосфатаза гранул гликогена;

Первичным сигналом для синтеза инсулина и глюкагона является изменение концентрации глюкозы в крови. Инсулин и глюкагон постоянно присутствуют в крови, но при переходе из абсорбтивного периода в постабсорбтивный изменяется их относительная концентрация. Отношение концентраций инсулина и глюкагона в крови называют инсулин-

глюкагоновым индексом, в зависимости от которого изменяется направление метаболизма гликогена в печени.

В период пищеварения концентрация глюкозы в крови повышается до

10-12 ммоль/л, и это является сигналом для синтеза и секреции инсулина.

Инсулин-глюкагоновый индекс в этом случае повышается.

Под влиянием инсулина происходит:

и дефосфорилирования: инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу гранул гликогена, которая дефосфорилирует гликогенсинтазу и переводит ее в активное состояние. Дефосфорилирование гликогенфосфорилазы под влиянием фосфопротеинфосфатазы,

напротив, приводит к ее инактивации;

• инсулин активирует фосфодиэстеразу и снижает концентрацию цАМФ в клетке, выключая каскадный механизм фосфорилирования

ферментов.

гликогенфосфорилазы

В постабсорбтивном периоде инсулин-глюкагоновый индекс снижается и решающим является влияние глюкагона, который синтезируется в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови и стимулирует распад