22 ВИЧ

ВИЧ-инфекция

Составил доцент Медведев М.Н.

ВИЧ - инфекция - определение понятия, эпидемиология.

ВИЧ-инфекция - это длительно текущее инфекционное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеющее полиморфную клиническую картину с развитием в финале синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Первые случаи CПИДа появились в США в 1979 г. В настоящее время распространение ВИЧ-инфекции получило характер пандемии. Большая часть больных выявлена в США, странах Западной Европы, Африке. В некоторых районах Центральной Африки инфицировано 5-20% взрослого населения.

Источником заражения является больной человек и вирусоноситель. Пути передачи вируса: 1) половой; 2) парентеральный; 3) трансплацентарный. Другие пути передачи не доказаны.

Этиология и патогенез.

Вирус впервые выделили в 1983 г. независимо друг от друга Р.Галло (США) и Д.Монтанье (Франция). ВИЧ - это вирус из семейства Т- лимфотропных ретровирусов. В последнее время его стали обозначать ВИЧ- 1, поскольку обнаружен второй вирус - ВИЧ-2, который часто обнаруживается у аборигенов Западной Африки. Существует большое количество штаммов вируса благодаря его склонности к мутациям. Происхождение вируса спорно. Наиболее популярной является теория африканского присхождения, согласно которой ВИЧ в течение длительного времени существовал в Центральной Африке, где ВИЧ-инфекция носила характер эндемического заболевания. В середине 70-х годов в связи с усиленной миграцией населения из Центральной Африки ВИЧ был завезен в США и Западную Европу.

Диаметр зрелых вирусных частиц составляет 100—120 нм. Нуклеоид содержит 2 молекулы РНК и обратную транскриптазу. Капсид содержит 2 вирусных гликопротеида (оболочечные белки) — GР41 и GР120, которые формируют отростки на поверхности вириона. GP120 обеспечивает специфическое связывание вируса с клетками, несущими на своей поверхности антиген СD4.

При заражении ВИЧ попадает в кровь и связывается с клетками, к которым он обладает тропизмом, т.е. несущими на своей мембране антиген СD4 — это прежде всего Т4-лимфоциты - хелперы, а также моноциты, макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса, микроглия, нейроны. Кроме того, ВИЧ способен инфицировать клетки, не имеющие рецептора СD4: клетки астроглии, олигодендроглии, эндотелий сосудов, кишечный эпителий и др. ВИЧ является генерализованной инфекцией с вовлечением большей части клеток организма. При взаимодействии вируса с клеткоймишенью его оболочка сливается с клеточной мембраной и содержимое

вирусной частицы, включая генетический материал, оказывается внутри клетки. Далее происходит высвобождение нуклеоида и геномной РНК вируса. С РНК вируса с помощью обратной транскриптазы снимается ДНКкопия, называемая провирусом, которая встраивается в хромосомную ДНК клетки-мишени (интеграция генома вируса в геном клетки).

ВТ4-хелперах ВИЧ может находиться в латентном состоянии долгое время, скрытый от иммунной системы организма (этим объясняется возможность длительного латентного вирусоносительства при ВИЧинфекции). Латентная стадия инфекции — это период времени, в течение которого ДНК провируса интегрирована в геном, но транскрипции и трансляции с генов вируса нет, иммунологическими методами эта стадия инфекции не распознается. Активация Т4-лимфоцитов вызывает репликацию вируса, в результате которой образуется множество вирионов, отпочковывающихся от клеточной мембраны, при этом происходит массовая гибель клеток (цитопатический эффект вируса).

Вмоноцитах и макрофагах репликация происходит постоянно, но очень медленно, вирионы формируются в цитоплазме, не оказывая выраженного цитопатического действия. Эти клетки выполняют роль переносчика ВИЧ в различные органы и ткани.

Первичным проявлением ВИЧ-инфекция является нарастающий иммунодефицит, который объясняется вовлечением в процесс всех звеньев иммунной системы. Ведущим звеном в развитии иммунодефицита является поражение Т4-лимфоцитов (хелперов), которое подтверждается у больных ВИЧ-инфекцией прогрессирующей лимфопенией (в основном за счет Т- хелперов) и снижением Т4/Т8 (хелперно-супрессорного) соотношения. Однако механизм лимфопении не сводится только к цитопатическому действию вируса, поскольку только одна из 1000 клеток содержит вирус. Большое значение имеет образование нежизнеспособных многоядерных симпластов при связывании зараженной клетки с нормальными. Часто экспрессируемые на поверхности инфицированных клеток вирусные антигены стимулируют иммунный ответ в виде продукции анти-ВИЧ- антител и цитотоксических лимфоцитов, которые обусловливают цитолиз поврежденных клеток.

ВИЧ не только приводит к лимфопении, но и к потере сохранившимися клетками способности узнавать антигены. Изменения Т4-лимфоцитов (хелперов), которые являются регуляторами иммунного процесса, а также повреждение вирусом макрофагов приводят к грубому нарушению как клеточного, так и гуморального иммунитета.

Считается, что у всех инфицированных ВИЧ рано или поздно возникает СПИД. ВИЧ-инфекция развивается в течение длительного срока (от 1 года до 15 лет), проходя несколько периодов (стадий):

1. Инкубационный период - может длиться от нескольких недель до 15 лет (в среднем 7-8 месяцев). В этот период можно установить факт

инфицирования путем определения в крови антигенов или с 6—8-й недели заболевания — анти-ВИЧ-антител. Период появления анти-ВИЧ-антител получил название сероконверсии. Количество вирусных антигенов в крови в первое время резко увеличивается, а затем, по мере развития иммунного ответа, начинает снижаться и даже полностью исчезать. В период сероконверсии может отмечаться синдром острой ВИЧ-инфекции, который проявляется лихорадкой, слабостью, головной болью, болями в горле, лимфаденопатией. Длительность острого периода инфекции, как правило, варьирует от 1—2 до 6 нед.

2.Персистирующая генерализованная лимфаденопатия — характеризуется стойким (больше 3 мес) увеличением различных групп лимфатических узлов. Она обусловлена неспецифической гиперреактивностью В-лимфоцитов. Наблюдается фолликулярная гиперплазия — увеличение лимфоидных фолликулов за счет резкого увеличения светлых центров. Продолжителбность стадии составляет 3—5 лет.

3.СПИД - ассоциированный комплекс. Эта стадия возникает на фоне умеренного иммунодефицита. Для нее характерны лимфаденопатия, лихорадка, диарея, потеря массы тела. Эта стадия длится несколько лет.

4.Четвертая стадия заболевания характеризуется развитием развернутой картины синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Продолжительность - до 2 лет.

Классификация ВИЧ-инфекции.

Существует несколько классификаций ВИЧ-инфекции. Наибольшее распространение получили классификации стадий заболевания по "СDС" (Сenter fоr Disease Control) и по «WR» (Wаlter Reed).

Согласно классификации по "СDС" выделяют 4 стадии ВИЧ-инфекции: 1-я стадия - Острый преходящий гриппо-мононуклеозоподобный син-

дром в ранние сроки после заражения (лихорадка, недомогание, лимфаденопатия, фарингит). Продолжительность 2—4 нед.

2-я стадия - Клинически бессимптомная стадия. Продолжительность от 1 мес до 10 лет и более.

3-я стадия - Генерализованная лимфаденопатия.

4-я стадия - Складывается из следующих проявлений:

а) общее недомогание, продолжительная лихорадка, продолжительная диарея;

б) превалирует неврологическая симптоматика (нейро-СПИД);

в) 1 - тяжелые оппортунистические инфекции (пневмония Pneumocystis carinii; 2 оппортунистические инфекции средней тяжести (кандидоз полости рта, пищевода и др.);

г) саркома Капоши; д) другие, ассоциированные со СПИДом болезни (интерстициальная

пневмония и др.).

Классификация стадий ВИЧ-инфекции по "WR" включает в себя кроме физикальных данных три показателя лабораторных анализов: 1) наличие анти-ВИЧ антител или вирусных антигенов; 2) концентрация Т4-лимфоцитов в крови; 3) кожный тест ГЗТ.

Классификация Покровского В. И., 1989г., согласно которой в течении заболевания выделены 4 стадии:

1-я стадия — инкубации; 2-я стадия — первичных проявлений (острая инфекция, бессимптомная

инфекция, генерализованная лимфаденопатия); 3-я стадия — вторичных заболеваний: А — потеря менее 10% массы

тела; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий лишай, повторные фарингиты, синуситы ; Б — потеря более 10% массы тела, необъяснимая диарея или лихорадка продолжительностью более 1 мес, туберкулез легких, повторные или стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай, локализованная саркома Капоши; В — генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные и паразитарные заболевания, пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, внелегочный туберкулез, атипичные микобактериозы, кахексия, диссеминированная саркома Капоши, поражения ЦНС различной этиологии;

4-я стадия — терминальная.

Патологическая анатомия ВИЧ-инфекции.

Морфология ВИЧ-инфекции складывается из изменений лимфатических узлов, поражений ЦНС (связанных с ВИЧ) и проявлений оппортунистических инфекций и опухолей.

Лимфаденопатия. Изменения лимфоузлов при СПИДе подразделяются на несколько типов, которые представляют собой последовательные стадии динамического процесса.

Выделяют следующие типы лимфаденопатии:

1.фолликулярная гиперплазия;

2.гиперваскулярный фолликулярный тип;

3.смешанный фолликулярный тип;

4.фолликулярная инволюция с лимфоидным истощением.

При фолликулярной гиперплазии фолликулы крупные, неправильной формы, иногда распространяются почти на весь узел. Гиперплазированные герминативные центры окружены мантийными зонами, которые часто выглядят прерывистыми и утрачивают характерное концентрическое расположение лимфоцитов. По мере укрупнения фолликулов внутри герминативных центров увеличивается количество центробластов, видны многочисленные митозы. Исследование с помощью моноклональных антител показало возрастание субпопуляции Т8-лимфоцитов супрессоров. В

парафолликулярных синусах много моноцитоидных клеток со слабо эозинофильной цитоплазмой. Электронномикроскопические и иммуноморфологические данные показывают, что дендритические клетки и Т4лимфоциты в герминативных центрах инфицированы ВИЧ, в них обнаружена активация вирусной РНК. Паракортикальная зона также обычно гиперплазирована, представлена преимущественно малыми лимфоцитами, иммунобластами, встречаются нейтрофильные лейкоциты. Отмечаются также плазматические клетки, большое количество расширенных и полнокровных сосудов, макрофагов, мелких скоплений полиморфноядерных лейкоцитов, многоядерные гигантские клетки.

Гиперваскулярный фолликулярный тип лимфаденопатии у больных СПИДом часто ассоциирован с саркомой Капоши, характеризуется изменениями, напоминающими ангиофолликулярную гиперплазию. В ткани лимфоузлов увеличено количество плазматических клеток, много мелких кровеносных сосудов; фолликулы - от крупных с гиперплазированными герминативными центрами до гиалинизированных.

Смешанный фолликулярный тип лимфаденопатии характеризуется наличием как гиперплазированных, так и инволютивных фолликулов с заселением паракортикальной зоны плазматическими клетками. Эти изменения часто встречаются при присоединении оппортунистических инфекций. Характерна редукция Т4 -лимфоцитов.

Фолликулярная инволюция с лимфоидным истощением характеризуется полным отсутствием фолликулов и герминативных центров. Известны два морфологических варианта этой стадии: при первом наблюдается большое количество иммунобластов, плазматических клеток и пролиферирующих кровеносных сосудов, при втором - почти полная редукция лимфоцитов, обилие гемофагоцитирующих макрофагов.

Лимфатические узлы при СПИДе могут поражаться различными оппортунистическими инфекциями, саркомой Капоши, злокачественными лимфомами.

При быстром локальном увеличении лимфатических узлов у больного СПИДом следует думать о саркоме Капоши или о злокачественной лимфоме; особенно характерно поражение этими опухолями бедренных, парааортальных, забрюшинных лимфоузлов.

Поражение ЦНС. ВИЧ способен первично поражать нервную систему. Кроме того, часто развиваются оппортунистические инфекции с вовлечением ЦНС и злокачественные лимфомы головного мозга. Прогрессирующая спинальная симптоматика может быть обусловлено поражением спинного мозга: а) самим ВИЧ; б) ВИЧ в сочетании с герпетической и/или цитомегаловирусной инфекцией.

При энцефалопатии, вызываемой непосредственно ВИЧ, патоморфологические изменения развиваются преимущественно в белом веществе и в подкорковых структурах. Макроскопически характерны участки

побледнения и очаги размягчения. Гистологически ВИЧ - энцефаломиелит проявляется как подострый энцефалит с многоядерными клетками, мелкими или более крупными скоплениями мигроглии (моноцитов/макрофагов), которые особенно многочисленны в субкортикальных структурах. Эти микроглиальные узелки могут быть найдены также в мозговом стволе, мозжечке, спинном мозге, реже - в коре головного мозга. Для инфекции ВИЧ в ЦНС характерно образование многоядерных клеток типа симпластов, которые могут располагаться изолированно или в комбинации с микроглиальными узелками и узлами. Микроскопически, кроме того, определяются очаги демиелинизации, периваскулярные воспалительные инфильтраты, макрофаги, содержащие бурый пигмент (сидерофаги) и импрегнированные солями железа нейроны. Изменения нейронов неспецифичны для ВИЧ. К характерным проявлениям ВИЧ-энцефаломиелита относится вакуолизация белого вещества. Часто встречается вакуолярная миелопатия с поражением боковых и задних столбов спинного мозга. Белое вещество при вакуолизации выглядит как бы дырчатым (спонгиоз).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), характерная для СПИДа, ранее считалась очень редким заболеванием. Впервые она описана у больных с онкологическими заболеваниями(с хроническим лимфолейкозом), а также у больных саркоидозом. Считается, что ПМЛ вызывается медленными вирусами (не самим ВИЧ) у больных с резким дефицитом иммунитета. На фиксированных макропрепаратах при ПМЛ выявляются множественные сероватые очаги в белом веществе головного и спинного мозга, которые слегка западают и имеют зернистый вид. В очагах поражения вирусы разрушают олигодендроциты, ядра которых могут быть умеренно гиперхромными, с гомогенным хроматином. Ядра астроцитов увеличены, полиморфны.Часто стречаются периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов и плазматических клеток.

Наиболее частые оппортунистические инфекции ЦНС при СПИДе - цитомегаловирусная инфекция, криптококкоз и токсоплазмоз. Эти инфекции отличаются от ВИЧ-энцефалита наличием соответствующих микроорганизмов и отсутствием многоядерных клеток.

Оппортунистические инфекции при СПИДе могут вызываться простейшими (пневмоцистами, токсоплазмами, криптоспоридиями); грибами (рода Сandida, криптококками), бактериями (Мусоbасtеrium аvium intracellulare, легионеллой, сальмонеллой), вирусами (цитомегаловирусами, герпетическими вирусами, некоторыми медленными вирусами).

Одна из наиболее часто встречающихся оппортунистических инфекций - пневмоцистная пневмония (рис.1,2). Pneumocystis сarinii - одноклеточный микроорганизм, который может существовать в стадии цисты или вегетативной форме, локализуется в просвете легочных альвеол. Пневмоцистоз у лиц с нарушениями клеточного иммунитета может развиваться вследствие предшествующего наличия пневмоцист в очагах

латентной инфекции в легких или в результате свежего инфицирования. В легочной ткани пневмоцисты способны к длительному персистированию, находясь в стадии цист. При активации возбудителя и усиленном его размножении происходят отек и десквамация клеток альвеолярного эпителия и заполнение альвеол пенистой жидкостью. Микроскопически пневмоцистная пневмония характеризуется пенистым эозинофильным экссудатом в альвеолах, количество альвеолярных макрофагов обычно невелико, при длительном течении развивается интерстициальный пневмосклероз.

Рис.1 Пневмоцистная пневмония (макроскопическая картина).

Рис.2 Пневмоцистная пневмония (микроскопическая картина).

Ри с.3

To xo pla sm a go ndi

i

(м

ио

ка рд,

микроскопическая картина).

Токсоплазменная инфекция поражает ЦНС (возникает токсоплазменный энцефалит, для которого характерны очаги некроза, абсцедирования и кровоизлияния), миокард(рис.3).

При криптоспоридиозе поражается кишечник, развиваются колиты и энтериты, проявляющиеся длительной диареей (рис.4).

Рис.4 Cryptosporidiosis (тонкий кишечник, микроскопическая картина).

Среди грибковых поражений часто встречается кандидоз (рис.5,6,7) и криптококкоз (рис.8).

Рис.5 Candida albicans (лѐгкие, макроскопическая картина).

Рис. 6 Candida albicans (бронхи, микроскопическая картина).

Рис.7 Candida albicans (пищевод, микроскопическая картина).

Рис.8 Cryptococcus neoformans (микроскопическая картина).

Криптококкоз вызывает массивное поражение головного мозга с развитием очагов некроза, макроскопически напоминающих желе.