Klinichna_farmakologiya

бінують з тіазидними або тіазидоподібними діуретиками, які не тільки підсилюють, але й подовжують антигіпертензивну дію АРА II. Також потенціюють антигіпертензивний ефект АРА II антагоністи кальцію.

Уряді великих досліджень (RESOLVD, CATCH, Val-HeFT, RENAAL, VALUE, CHARM, SCOPE, ACCESS й VALIANT) доведено ефективність АРА II стосовно серце- во-судинного ризику та прогнозу життя у хворих на АГ з різними супутніми станами.

Відповідно до рекомендацій Європейського товариства гіпертензії і Європейського товариства кардіологів 2007 р., АРА ІІ слід віддавати перевагу при лікуванні хворих на АГ за наявності симптомів ХСН, діабетичної нефропатії, метаболічному синдромі, інфаркті міокарда в анамнезі, фібриляції передсердь, гіпертрофії ЛШ і протеїнурії/мікроальбумінурії.

Ухворих з ХСН застосування АРА II пов’язано з деякими обмеженнями. Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів та Асоціації кардіологів України, показаннями до застосування АРА II є наявність систолічної дисфункції ЛШ

ухворих з ХСН, які не переносять ІАПФ (призначають замість ІАПФ), або збереження симптомів у хворих, які вже отримують ІАПФ (призначають разом з ІАПФ). При ХСН рекомендовані до застосування кандесартан і валсартан.

Ренопротекторну дію доведено у великих дослідженнях (RENAAL, IDNT, MARVAL, CALM) для лосартану, ірбесартану, валсартану, кандесартану. У препаратів, що з’явилися пізніше, ренопротекторна дія є менш вираженою. Попередні дані про наявність ренопротекторних властивостей отримано також для епросартану.

Ниркові ефекти АРА II спостерігаються в менших дозах, ніж гіпотензивний ефект. Це може мати додаткове клінічне значення у пацієнтів з важкою ХНН або ХСН, тому що ІАПФ навіть у знижених дозах призводять до посилення азотемії та різкої гіпотензії.

Про перспективи використання з метою ренопротекціі «подвійної блокади» ре- нін-ангіотензинової системи за допомогою АРА II й ІАПФ вперше заговорили після завершення в 2000 р. дослідження CALM, яке продемонструвало, що в осіб з діабетичними та недіабетичними ХЗП при одночасному застосуванні цих груп препаратів має місце більш значне зниження рівня протеїнурії та ризику розвитку термінальної ХНН, ніж при їх використанні в вигляді монотерапії. Однак у подальшому роль комбінації ІАПФ й АРА II в регресі альбумінурії не була підтверджена в інших дослідженнях (IMPROVE та ONTARGET), що призвело до песимізму щодо їх спільного застосування. В теперішній час потенційні можливості досягнення ефективної ренопротекціі за допомогою «подвійної блокади» ренін-ангіотензинової системи дискутуються та потребують подальших досліджень.

Побічна дія АРА II

АРА II володіють високим профілем безпеки та переносимості.

261

Можливі побічні ефекти:

–слабкість, запаморочення, головний біль, астенія, депресії, судоми;

–відчуття гіркоти у роті, нудота, діарея;

–нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну;

–алергічні реакції;

–міалгії, артралгії;

–гіперкаліємія;

–підвищення аланінамінотрансферази.

Перераховані вище побічні ефекти в більшості випадків не вимагають відміни препарату (за результатами великих багатоцентрових досліджень відміна АРА II необхідна в середньому у 2,3 % пацієнтів).

Раптова відміна препарату не супроводжується розвитком рикошетної гіпертензії.

АРА II не впливають на метаболізм кінінів, тому не призводять до появи кашлю, пов’язаного з впливом брадикініну на легені, що є серйозною проблемою при використанні ІАПФ. Частота розвитку кашлю у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях АРА II складає від 1 % (валсартан, епросартан, телмісартан) до 4,6 % (лосартан, ірбесартан, кандесартан). Частота інших побічних ефектів, потенційно пов’язаних з активністю кінінової системи (ангіоневротичний набряк, кропивниця), не перевищує 1 %.

Частота гіпотензії «першої дози», що виникає при прийомі ІАПФ і зумовлена різким гемодинамічним ефектом, у АРА II становить менше 1 %.

На відміну від ІАПФ, АРА II не призводять до клінічно значущої затримки калію (частота розвитку гіперкаліємії менше 1,5 %).

Протипоказання

–Індивідуальна гіперчутливість до препаратів.

–Дитячий вік.

–Вагітність.

–Грудне вигодовування.

–Гіперкаліємія.

–Двосторонній стеноз ниркових артерій (стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки).

–Первинний гіперальдостеронізм (резистентність до терапії).

–Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) й перебування пацієнта на гемодіалізі.

Важка печінкова недостатність й обструкція жовчовивідних шляхів вважаються відносними протипоказаннями, оскільки активні метаболіти багатьох з АРА II в значних кількостях виводяться у складі жовчі (особливо кандесартану (67-80 %) і телмісартану (99 %)).

262

Обережність слід виявляти у пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові та/або гіпонатріємією (при лікуванні діуретиками, обмеженні надходження солі з дієтою, діареї, блювоті), а також у пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі, у зв’язку з можливістю розвитку симптоматичної гіпотензії.

З обережністю слід застосовувати АРА II при аортальному або мітральному стенозі, обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії. На фоні порушення функції нирок необхідний моніторинг рівнів калію та креатиніну сироватки.

Взаємодія АРА II з іншими лікарськими засобами

Антагоністи АРА II можуть мати фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії (табл. 2.40).

			Таблиця 2.40
	Лікарські взаємодії АРА II
Взаємодіючі препарати		АРА II	Результат взаємодії
Фармакодинамічні взаємодії
		Лосартан,
Алкоголь		Валсартан,	Посилення гіпотензивного ефекту
		Епросартан
Антигіпертензивні препарати,		Усі	Посилення гіпотензивного ефекту
діуретики
Нестероїдні протизапальні засоби,		Усі	Послаблення гіпотензивного ефекту
естрогени, симпатоміметики
К +-зберігаючі діуретики,		Усі	Гіперкаліємія
Препарати, що містять К +
Фармакокінетичні взаємодії
		Валсартан,	Збільшення Сmax, ризик токсичних
Препарати літію		Ірбесартан,
			ефектів
		Телмісартан
Варфарин		Валсартан,	Зменшення Сmax, збільшення
		Телмісартан	протромбінового часу
Дігоксин		Телмісартан	Збільшення Сmax

Примітка:

Сmax – максимальна концентрація.

Тести для контролю

1.У чому проявляється ренопротекторний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II?

A.Зниження гідравлічного тиску в ниркових клубочках.

B.Збільшення ефективного ниркового плазмотоку.

C.Зниження ступеня та темпу прогресування мікроальбумінурії.

D.Уповільнення тубулоінтерстиціального фіброзування.

E.Всі з вищеперерахованих.

2.Вкажіть протипоказання для призначення антагоністів рецепторів ангіотензину II:

А. Двосторонній стеноз ниркових артерій (стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки).

B.АВ-блокада II-III ступеня.

C.Хронічна серцева недостатність.

263

D.Бронхіальна астма, ХОЗЛ.

E.Синдром WPW.

3.Що з нижче перерахованого не є показанням для застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II?

A.АГ, у тому числі реноваскулярна гіпертезія та гіпертензія після трансплантації нирки.

B.Хронічна хвороба нирок при цукровому діабеті 2 типу.

C.Метаболічний синдром.

D.Стабільна стенокардія напруги.

E.Недіабетична хронічна хвороба нирок.

264

С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ

С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ

С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази

Історична довідка

Вперше спроби знизити рівень холестерину за допомогою лікарських засобів були зроблені в 50-60-х роках XX століття. У той час активно досліджувалися можливості клофібрату, рослинних стеринів і високих доз нікотинової кислоти. Не занадто висока ефективність, а також часті побічні ефекти цих препаратів стали підставою пошуку засобів з принципово іншими механізмами дії. На сьогодні створено п’ять груп гіполіпідемічних препаратів – секвестранти жовчних кислот, фібрати, препарати нікотинової кислоти, антиоксиданти і статини.

Статини (інгібітори 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктази) – найбільш ефективна і добре вивчена група гіполіпідемічних препаратів, які радикально змінили підхід до первинної та вторинної профілактики атеросклерозу в його різноманітних клінічних формах, відсунувши на другий план традиційні гіполіпідемічні засоби.

Історія статинів почалася в 1976 р., коли був відкритий новий клас антибіотиків – монокалінів, здатних пригнічувати синтез холестерину (ХС) у печінці. Згодом вони отримали назву статинів.

Першими представниками цього класу, що одержали широке клінічне поширення, стали похідні грибків («природні» статини) – ловастатин, симвастатин, правастатин. Перший інгібітор ГМГ-КоА-редуктази – компактин – виділений у 1976 р. групою японських дослідників на чолі з А. Ендо з продуктів життєдіяльності грибкової цвілі Penicillium citrinum. Компактин не отримав застосування в клініці, проте дослідження на клітинних культурах in vivo продемонстрували його ефективність і стали стимулом до пошуку інших статинів. У 1980 р. з грибкового мікроорганізму Aspergillus terreus виділено потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази ловастатин, впроваджений у клініку в 1987 р.

Надалі були синтезовані синтетичні статини – флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин. У зв’язку з виявленими при застосуванні церивастатину побічних ефектів, у кінці 1990-х рр. виробництво його припинено.

У широку клінічну практику статини почали активно впроваджувати в 80-х роках минулого століття.

265

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С01 Кардіологічні препарати С10 Гіполіпідемічні засоби

С10А Препарати, які знижують концентрацію холестерину та тригліцеридів у сироватці крові

С10АА Інгібітори ГМГ КоА-редуктази С10АА01 Симвастатин С10АА02 Ловастатин С10АА03 Правастатин С10АА04 Флувастатин С10АА05 Аторвастатин С10АА06 Церивастатин

C10A A07 Розувастатин

				Таблиця 2.41
		Хімічна класифікація статинів
	Статин	Хімічний клас	Ліпофільність	Група
		Дериват мевінівої кислоти,		Природні (похідні
	Ловастатин		Так	пеніцилінових грибків і
		ефір
				грибів Aspergillus terrens)
		Дериват нафталін-
	Правастатин	гептанової кислоти,	Ні	Напівсинтетичні
		натрієва сіль
	Симвастатин	Дериват мевінівої кислоти,	Так	Напівсинтетичні
		ефір
	Флувастатин	Дериват гептенової	Так	Синтетичні
		кислоти, натрієва сіль
	Аторвастатин	Дериват пірол-гептанової	Так	Синтетичні
		кислоти, кальцієва сіль
		Дериват піримідиніл-
	Розувастатин	гептенової кислоти,	Ні	Синтетичні
		кальцієва сіль

Фармакокінетика

Абсорбція статинів у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) варіює від 31 % у ловастатину до 99 % у аторвастатину.

У печінці всі статини піддаються ефекту «першого проходження». Ступінь екстракції у печінці варіює від 46 % у правастатину до 90 % у розувастатину. Всі статини інтенсивно (більше 95 %) зв’язуються з білками плазми, за винятком правастатину (48 %).

Порівняльна фармакокінетика статинів наведена в табл. 2.42.

Печінка – головний шлях видалення статинів. Тільки правастатин, найбільш гідрофільний серед них, виводиться, головним чином, через нирки (до 60 %), однак ниркова недостатність (НН) не викликає підвищення концентрації правастатину в плазмі крові. У інших статинів частка печінкової екскреції (за рахунок синтезу жовчних кислот) досягає 70-90 %.

266

						Таблиця 2.42
	Порівняльна фармакокінетика статинів
Параметри	Лова-	Симва-	Права-	Флюва-	Аторва-		Розува-
	статин	статин	статин	статин	статин		статин
Ліпофільність	Ліпо-	Ліпо-	Гідро-	Ліпо-	Ліпо-		Гідро-
	фільний	фільний	фільний	фільний	фільний		фільний
	Вранці/				Будь-		Будь-
Час прийому	ввечері під	Ввечері	На ніч	На ніч
					який		який
	час їжі
Абсолютна	5	5	18	24	12		20
біодоступність, %
Час напіввиведення,	3	2	1,3	1,2	14		19
год.
Зв’язування з білками	>95	95-98	50	>98	98		88
Наявність активних	Так	Так	Ні	Ні	Так		Мало
метаболітів
Участь у метаболізмі	CYP3А4	CYP3А4	Ні	CYP2С9	CYP3А4		Практично
ферментів							ні
Екскреція з сечею	10	13	20	6	<5		10

Фармакокінетика правастатину і флувастатину у літніх не змінена. Але після прийому препаратів площа під фармакокінетичною кривою більше на 40-60 % у жінок і на 20-50 % у чоловіків. Так само при прийомі аторвастатину в цьому віці вона на 42 % вище, ніж у молодих осіб.

Фармакодинаміка

Статини є продуктами життєдіяльності мікроорганізму Aspergillus terreus або їх синтетичними аналогами. Їх відносять до нового класу антибіотиків – монокалінів. Статини інгібують активність ферменту ГМГ-КоА-редуктази, зменшують утворення ендогенного холестерину. За принципом негативного зворотного зв’язку у відповідь на зниження синтезу холестерину відбувається збільшення утворення рецепторів до ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), які захоплюють ЛПНЩ, а також ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) із крові.

Під впливом статинів ліпідний профіль плазми крові змінюється наступним чином: знижується вміст загального холестерину і холестерину в ЛПНЩ, дещо підвищується рівень холестерину в ЛПВЩ і знижується рівень тригліцеридів.

Гіполіпідемічна дія статинів представлена в табл. 2.43.

						Таблиця 2.43
		Гіполіпідемічна дія статинів
Група	ЛПДНЩ		ЛПНЩ	ЛПВЩ	ХС	ТГ
Статини	++		+++	+	+++	+
Примітка:

+ – слабковиражений ефект; + + – помірний ефект; + + + – виражений ефект.

267

Зниження рівня загального холестерину на 1 % призводить до зменшення ризику розвитку ішемічної хвороби серця, інсультів і т. ін. – на 2 %. А конверсія ГМГ-КоА в мевалонову кислоту являє собою ранній етап біосинтезу холестерину, тому під впливом статинів в організмі не відбувається накопичення потенційно токсичних стеролів (ізопентинілу, сквалену). Крім того, ГМГ-КоА, після інгібування статинами ГМГази, легко метаболізується назад до ацетил-КоА, який бере участь у багатьох біохімічних реакціях, що відбуваються в організмі.

Відомі й інші ефекти статинів: підвищення стійкості ендотелію до впливу пошкоджуючих факторів, стабілізація атеросклеротичної бляшки, пригнічення окиснювальних та запальних процесів. Один з найбільш важливих поряд з гіполіпідемічним є протизапальний ефект статинів. Саме завдяки своїй двоєдиній дії вони найбільш ефективні як у профілактиці, так і лікуванні атеросклерозу та його ускладнень.

Показання та принципи використання статинів

Основні ефекти статинів:

–зниження синтезу холестерину та концентрації ЛПНЩ;

–підвищення рівня ЛПВЩ;

–зниження рівня тригліцеридів;

–підвищення стабільності атеросклеротичної бляшки.

Плейотропні (додаткові, не ліпідні) ефекти статинів:

–стабілізація атеросклеротичної бляшки;

–пряма судинорозширювальна й антиішемічна дія, зниження периферичного опору, протидія вазоспазму;

–гальмування міграції та інгібування проліферації гладком’язових клітин;

–антитромботичні ефекти:

зменшення агрегації тромбоцитів;

зниження синтезу тромбіну;

збільшення фібринолізу;

зниження активності тканинного фактора моноцитів і концентрації фрагментів тромбіну;

зниження в’язкості крові;

зменшення рівня інгібітора активатора плазміногену 1 при збільшенні виробництва тканинного активатора плазміногену в ендотеліальних клітинах і зниження вираженості тканинного фактора;

зменшення ризику тромбозу глибоких вен;

–вплив на ендотелій:

збільшення синтезу NO;

вазодилатація за рахунок нормалізації властивостей ендотелію;

збереження і/або відновлення бар’єрної функції ендотелію відносно окислених ЛПНЩ;

268

зменшення інфільтрації артеріальної стінки макрофагами;

–протизапальна дія:

зниження активності асептичного запалення незалежно від ліпідного фактора;

протизапальна дія на макрофаги, інфіковані хламідією;

зниження рівня С-реактивного білка;

зменшення рівнів реактивних різновидів кисню (тобто супероксидні і гідроксильні радикали), прояв протизапальної активності;

–імуносупресивна дія:

зменшення ризику відторгнення під час пересадки органів;

синергізм в імуносупресивній дії з циклоспорином;

–позитивні клінічні ефекти у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом:

зниження артеріального тиску (АТ) і альбумінурії;

зменшення ризику діабету;

зниження реактивності гладком’язових судинних клітин до катехоламінів;

запобігання розвитку або зменшення ступеня гіпертрофії лівого шлуночка серця;

–лікування та профілактика порушень ритму серця:

антиаритмічна дія;

–лікування та профілактика захворювань головного мозку:

зменшення формування депозитів бета-амілоїда і зниження ризику деменції;

профілактика хвороби Альцгеймера;

–профілактика та лікування остеопорозу:

підвищення щільності кісткової тканини і зниження частоти переломів кісток у людей похилого віку;

зменшення активності остеокластів;

стимуляція кісткоутворюючого білка й остеобластів;

–профілактика та лікування жовчнокам’яної хвороби:

зниження насичення холестерином жовчі;

розчинення каменів жовчного міхура;

–тенденція до зменшення випадків раку та інших онкологічних захворювань при застосуванні статинів.

Найбільш часті показання до призначення статинів представлені в табл. 2.44.

Інші показання до застосування статинів:

–Первинна і вторинна профілактика атеросклерозу будь-якої локалізації:

коронарний;

мозговий (судинна деменція, ішемічний інсульт);

сонних артерій;

269

Таблиця 2.44

Найбільш часті показання до призначення статинів

			Статин
Показання	Аторва-	Симва-	Лова-	Права-	Флува-	Розува-
	статин	статин	статин	статин	статин	статин
Гіперхолестеринемія	+	+	+	+	+	+
Гіперліпідемія	+	+	+	+		+
Гіпертригліцеридемія	+	+		+		+
Змішана гіперліпідемія	+	+		+	+	+
Гетерозиготна гіперхолестеринемія		+		+		+
Гомозиготна гіперхолестеринемія	+	+				+
Первинна дисбеталіпопротеїнемія	+	+		+
Первинна профілактика ІХС			+			+
Уповільнення прогресування ІХС		+	+	+	+	+
(вторинна профілактика)
Профілактика цереброваскулярних подій		+		+		+
Профілактика транзиторної ішемічної		+		+		+
атаки

периферичних артерій;

нирок;

іншої локалізації.

–Гострий інфаркт міокарда з першого дня хвороби.

–Цукровий діабет.

–Артеріальна гіпертензія.

–Трансплантація серця.

–Пересадка нирок.

–Шлуночкові аритмії.

–Хвороба Альцгеймера.

–Тромбоз глибоких вен.

–Менопауза.

–Остеопороз і профілактика переломів.

–Зниження насичення холестерином жовчних каменів, розчинення холестеринових каменів.

–Лікування дітей та підлітків.

Статини, з урахуванням плейотропних властивостей, діють практично на всі ланки атерогенезу. Їх призначають тривалими курсами, при цьому треба прагнути до використання мінімально ефективних доз (еквівалентні дози препаратів: 20 мг симвастатину відповідають 40 мг ловастатину, правастатину або 80 мг флувастатину, або 10 мг аторвастатину або 0,4 мг церивастатину).

Рекомендовані дози статинів наведені в табл. 2.45.

270