все о холестерине. нац доклад

%
100
80
60
40
20
0
20–29	30–39	40–49	50–59	60–69	70 и старше
		Возрастные группы, лет

Мужчины Женщины

Рис. 15. Распространенность гиперхолестеринемии у мужчин и женщин различного возраста

среди мужчин в возрасте 45–64 лет – 81% и среди женщин в возрасте 65 лет и старше – 91%.

Результаты многочисленных эпидемиологических исследований убедительно показали, что между уровнем ОХС и вероятностью развития ИБС, и особенно ИМ, имеется прямая зависимость. Впервые эта связь была продемонстрирована во Фремингемском исследовании. Риск возникновения ИБС возрастает с увеличением уровня ОХС. Так, мужчины 20 лет с низким уровнем ОХС (150–180 мг/дл) в дальнейшем редко страдают ИБС, однако с повышением уровня холестерина риск резко возрастает. Особенно он высок при уровне более 240 мг/дл.

Установлено, что снижение в общей популяции населения уровня холестерина в крови значительно уменьшает вероятность развития новых случаев заболевания. Клинические исследования показали, что у лиц среднего возраста снижение концентрации ОХС в крови всего на 1% приводит к снижению риска развития различных форм ИБС в популяции на 2–3%. Например, в США начиная с 1968 г. смертность, обусловленная ИБС, снизилась на 30%. Это, помимо других причин, связывается с уменьшением концентрации сывороточного холестерина у населения страны на 0,6–0,8 ммоль/л.

Вместе с тем изучение распространенности факторов риска – только первый шаг в исследовании их вклада в смертность от ССЗ. При анализе относительного риска смертности от основных ССЗ, включая смертность от ИБС и МИ, по результатам когортных исследований, проводимых в разные годы в Государственном научно-исследовательском центре профилактической

51

медицины Минздравсоцразвития РФ, обнаружена статистически значимая связь гиперхолестеринемии (по критерию выше 193 мг/дл) у мужчин только со смертностью от ИБС, но не со смертностью от инсульта. Различия для женщин с ГХС (по этому же критерию) статистически незначимы. В то же время относительный риск смертности от ИБС при уровне ОХС, соответствующем 5-му квинтилю, по сравнению с 1-м квинтилем составил 1,9 у мужчин, а у женщин – 2,1. Риск смертности от ССЗ при использовании более жесткого критерия – уровень холестерина 250 мг/дл и выше – возрастает на 60 и 30% соответственно для мужчин и женщин, достигая статистической достоверности. Возможно, критерий 193 мг/дл слабо связан со смертностью от ССЗ в нашей стране. Очевидно, для российской популяции в настоящее время более значимыми являются АГ и курение, которые в большей степени определяют прогноз смертности от ССЗ.

Повышенный риск ИБС при гиперхолестеринемии непосредственно обусловлен увеличением уровня липопротеинов низкой плотности, поэтому увеличение ХС ЛПНП свидетельствует о нарастающей угрозе развития атеросклероза.

В то же время исследование липидного профиля у мужчин с ИБС показало, что у каждого пятого из них уровень общего холестерина не превышал 200 мг/дл, но уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) был ниже 35 мг/дл. Холестерин ЛПВП является важным независимым предиктором ИБС – каждый 1 мг/дл снижения ХС ЛПВП приводит к 3–4% повышения риска ИБС. Более того, имеются доказательства, что отношение общего или ХС ЛПНП к ХС ЛПВП может быть лучшим предиктором риска ИБС, чем только один ХС ЛПНП. Данные из Исследования здоровья врачей («Physicians' Health Study»), например, предполагают, что снижение данного соотношения на единицу (это легко достигается при использовании статинов) снижает риск инфаркта миокарда на 53%. Поэтому в настоящее время для оценки риска ИБС рекомендуется определять как ОХС, так и ХС ЛПВП. Повышенный уровень ХС ЛПВП, по-видимому, несколько снижает риск ИБС при высоком уровне ХС ЛПНП. Защитное действие ХС ЛПВП также было впервые продемонстрировано во Фремингемском исследовании. У лиц с высоким ОХС при наличии ХС ЛПВП более 60 мг/дл не было отмечено увеличения частоты ИБС. Согласно данным Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии США (NCEP), уровень ХС ЛПВП более 60 мг/дл уменьшает число факторов риска на один.

Распространенность низких уровней ХС ЛПВП (1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин) в российской популяции составляет 16,6 и 20,8% соответственно (рис. 16).

52

%
30
25
20
15
10
5
0
20–29	30–39	40–49	50–59	60–69	70 и старше
		Возрастные группы, лет

Мужчины Женщины

Рис. 16. Распространенность гипохолестеринемии ЛПВП (<1,0/1,2 ммоль/л) среди российских мужчин и женщин

С возрастом этот показатель увеличивается, более значимо – среди женщин (рис. 16). Среди лиц старше 70 лет сниженный уровень ЛПВП практически не зависит от половой принадлежности. Следует отметить, что риск смерти от ИБС у российских мужчин практически не зависит от уровня ХС ЛПВП. Возможно, это объясняется тем, что высокий ХС ЛПВП в мужской популяции нашей страны определяется существенным потреблением алкоголя и не является «защитным». Вместе с тем у женщин,

имеющих низкий уровень холестерина (1-й квинтиль), риск

умереть от ИБС в 2 раза выше, чем у женщин с высоким уровнем этого показателя (5-й квинтиль).

Неточности при измерении триглицеридов, индивидуальная вариабельность и взаимодействие между триглицеридами

идругими липидными показателями могут «затемнять» вклад триглицеридов в развитие ИБС. Однако уровень триглицеридов натощак представляет собой полезный маркер риска ИБС, в частности, когда рассматривается уровень ХС ЛПВП. На основании клинических наблюдений и популяционных исследований сделан вывод, что содержание триглицеридов в крови свыше 1,7 ммоль/л (155 мг/дл) является нежелательным, а свыше 2,3 ммоль/л (200 мг/дл) – уже увеличивает риск развития ИБС

итребует коррекции. Результаты эпидемиологических исследований в нашей стране демонстрируют, что частота гипертриглицеридемии (>1,7 ммоль/л) составляет среди мужчин среднего возраста 18,0%, а среди женщин – 12,6%. При этом весьма различается возрастное распределение показателя в зависимости от пола. Так, в возрасте от 20 до 50 лет частота

53

%
30
25
20
15
10
5
0
20–29	30–39	40–49	50–59	60–69	70 и старше
		Возрастные группы, лет

Мужчины Женщины

Рис. 17. Распространенность гипертриглицеридемии у мужчин и женщин разного возраста

гипертриглицеридемии в 2,5 – 3 раза выше среди мужчин по сравнению с женщинами (рис. 17). В более старших возрастных группах распространенность этого показателя среди мужчин практически не изменяется, тогда как среди женщин продолжает расти, достигая 28,5%. Возможно, это связано с более выраженными изменениями других показателей, например уровнем глюкозы, ожирения, которые существенно чаще распространены среди женщин этого возраста. Риск умереть от ИБС у лиц с высокими значениями триглицеридов (5-й квинтиль) в 1,5 и 2 раза выше, чем с низкими (1-й квинтиль), соответственно у мужчин и женщин.

Достаточно часто могут наблюдаться одновременные изменения липидных фракций у одного и того же индивидуума, тогда говорят о дислипопротеинемии (ДЛП), ее распространенность среди российских мужчин и женщин старше 35 лет составляет соответственно 72,5 и 68,7%, в среднем 70%. Вероятность умереть от ИБС у таких мужчин и женщин в 1,5–2 раза выше по сравнению с лицами без ДЛП.

Несмотря на имеющиеся данные о роли нарушений липидного обмена в развитии и прогрессировании атеросклероза, пациенты плохо информированы об этом. Существует разрыв между рекомендациями и положением дел в практическом здравоохранении, касающийся назначения липидснижающей терапии. Эпидемиологические исследования демонстрируют, что только треть пациентов с дислипидемией знают о негативной роли нарушений липидного обмена в развитии осложнений ССЗ. Как показало исследование «ОСКАР», в реальной россий-

54

ской практике распространенность нарушений липидного обмена среди пациентов с высоким риском ССЗ достигает 75%. Поэтому врачи должны предпринимать более значительные усилия для внедрения в рутинную практику рекомендаций по выявлению и лечению нарушений липидного обмена. Повышение информированности населения, и особенно пациентов с высоким риском ССЗ, должно стать необходимым условием формирования правильного подхода к профилактике сердечнососудистых осложнений.

Нарушения липидного обмена, проявляющиеся различными ДЛП, играют важную роль в патогенезе заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом. Связь снижения уровней ХС ЛПНП и общего холестерина с предупреждением новых случаев осложнений атеросклероза показана во многих исследованиях, где применялись статины в целях первичной и вторичной профилактики ИБС («4S», «LIPID», «HPS», «CARE», «WOSCOPS»), инсультов («SPARCL»), осложнений сахарного диабета.

В липидной части Фремингемского проспективного эпидемиологического исследования (США) были определены оптимальные уровни ХС ЛПНП, ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, как основных липидных факторов риска нефатальных и фатальных кардиоваскулярных исходов атеросклероза. В понятие «оптимальных, целевых» значений липидных профилей крови были включены такие их диапазоны, которые ассоциированы с минимальными уровнями заболеваемости и смертности в когорте, наблюдаемой в течение нескольких десятилетий. Установлены оптимальные уровни ХС ЛПНП для вторичной и первичной профилактики. Показано, что относительный риск ССЗ в меньшей степени, чем уровень ХС ЛПНП, связан также со значениями ТГ крови; при содержании ТГ выше 150–250 мг/дл (4,0–6,5 ммоль/л) риск сердечно-сосудистых событий возрастает в 1,5–2 раза (Castelli W. P., 1992).

Не решен окончательно вопрос о роли ЛПВП в атерогенезе и об оптимальных их диапазонах значений у мужчин и женщин. Большое число работ демонстрируют благоприятный эффект в отношении снижения проявлений атеросклероза при содержании ХС ЛПВП в диапазоне 40–60 мг/дл (1,0–1,6 ммоль/л). Для практических целей предложен ряд коэффициентов, отражающих соотношение ХС ЛПНП или ХС не-ЛПВП к содержанию ХС ЛПВП. Во Фремингемском проекте впервые были даны эпидемиологические обоснования для использования различных целевых уровней липидной триады (ХС ЛПНП, ТГ, ХС ЛПВП) для особых групп населения с ИБС, мозговым инсультом, сахарным диабетом II типа, которые позднее были отнесены в категорию высокого риска.

55

2.2. Географические вариации липидов

Факт четкой взаимосвязи повышения уровней ОХС, ХС ЛПНП и риска ИБС хорошо документирован в эпидемиологических исследованиях, которые по своим задачам делятся на три категории: межпопуляционные (между странами), внутрипопуляционные и исследования связи липидных факторов с риском ИБС у мигрантов для оценки изменений влияния стиля жизни.

После Фремингемского исследования в США было начато многоцентровое международное эпидемиологическое исследование – Seven Countries Study (Keys A., 1980), в котором попытались изучить значительные вариации уровней смертности от ИБС в разных странах (различные географические зоны, различные расы) в зависимости от уровней классических факторов риска, распространенных в этих странах, включая общий холестерин сыворотки крови. В исследовании приняли участие Финляндия, США, Нидерланды, Италия, Югославия, Греция, Япония. Были скринированы 12 763 человека. Самые высокие уровни смертности от ИБС с высокими среднепопуляционными значениями ОХС были зарегистрированы в Финляндии, самые низкие – в Японии. При существенных межпопуляционных различиях уровни коронарной смертности коррелировали с уровнями ОХС и ХС ЛПНП, а их значения были связаны с количеством потребляемого насыщенного жира в диете. То, что наиболее атерогенные фракции липидов крови являются определяющими в развитии атеросклероза и доминируют над другими ФР ИБС, четко показано и в японской популяции, где зарегистрированы относительно низкие среднепопуляционные уровни ОХС (4,7 ммоль/л) и наиболее низкая смертность от ИБС среди 7 стран, несмотря на то, что распространенность АГ и курения были высокими. Обследование японских мигрантов в Гонолулу и США и сравнение липидных профилей их крови (ОХС крови – 5,6 и 5,9 ммоль/л соответственно) с таковыми у жителей Японии отражает влияние средовых, в частности диетологических, факторов (Ni Hon San study, 1977).

2.3. Проспективные эпидемиологические исследования

Крупнейшим проспективным исследованием был проект «MRFIT». У 361 662 обследованных мужчин 35–57 лет были определены основные факторы риска ИБС, включая липиды сыворотки крови. Впервые был определен пороговый уровень ОХС (5,2 ммоль/л), с которого регистрируется значительный прирост смертности от ИБС. Абсолютный риск ИБС при самых высоких среднепопуляционных значениях ОХС был в 20 раз выше, чем при наиболее низких уровнях, равных 4,7 ммоль/л. В более

56

поздних внутрипопуляционных исследованиях, таких как Мюнстерское исследование «PROCAM», внимание было сфокусировано на исследовании влияния различных классов липопротеинов на риск ИБС. Была доказана опасность ассоциации низкого уровня ХС ЛПВП, гипертриглицеридемии и умеренно повышенных значений уровня ХС ЛПНП. В шведском 6-летнем проспективном исследовании «AMORIS» (2001 г.) проведено сравнение ОХС, ХС ЛПНП и aпo-B как предикторов риска смерти от острого ИМ у 175 553 пациентов. В итоге был сделан вывод, что aпo-B является более чувствительным маркером риска, а размеры и плотность частиц ЛПНП – более сильные предикторы неблагоприятных сосудистых событий, чем ОХС и ХС ЛПНП. Поскольку риск кардиоваскулярных исходов связан как с уровнями ХС ЛПНП, так и ХС ЛПВП, то, по-видимому, их соотношение (ХС ЛПНП/ХС ЛПВП) следует учитывать в клинической практике, хотя индекс aпo-B/aпo А-I является лучшим предиктором риска ИБС, чем уровни ОХС, а также индексы атерогенности ОХС/ХС ЛПВП, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП (Durrington P., Sniderman A. Fast Facts – Hyperlipidemia, 2005). Обратная взаимосвязь уровней ХС ЛПВП с риском возникновения заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом, прослеживается во многих больших проспективных исследованиях. Хорошо известна способность ЛПВП удалять ХС из клеток сосудистой стенки. Но есть свойства ЛПВП, не связанные с их липидтранспортной функцией: участие в репарации поврежденного эндотелия, антитромбогенное действие, активация антиоксидантных и антивоспалительных процессов (Barter P. // XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, 2007).

Метаанализ 4 проспективных эпидемиологических исследований (Фремингемское, «MRFIT», «Coronary Primary Prevention Trial», «Lipid Research Clinic») показал, что повышение уровня ХС ЛПВП на 1 мг/дл приводит к 2–3% снижению риска ИБС, независимо от других ФР, включая ХС ЛПНП. В «Helsinki Heart Study» повышение уровней ХС ЛПВП сопровождалось статистически значимым снижением риска новых случаев ИБС. Однако специально спланированных проспективных исследований по снижению риска смерти от ИБС в результате повышения уровня ХС ЛПВП нет. Закончилось неудачей исследование «ILLUMINATE», в котором изучался препарат торсетрапиб (ингибитор белка-переносчика эфиров холестерина, повышающий уровень ХС ЛПВП) и проверялась гипотеза о влиянии значительного повышения ХС ЛПВП для предупреждения атеросклероза и его осложнений. Исследование не подтвердило и не опровергло эту гипотезу, так как побочные эффекты торсетрапиба повысили общую и сердечно-сосудистую смертность в группе лечения по сравнению с группой контроля.

57

Не однозначен вопрос, является ли гипертриглицеридемия (ГТГ) независимым фактором риска атеросклероза, в частности ИБС. В ранних проспективных исследованиях при монофакторном анализе выявлена связь гипертриглицеридемии с риском ИБС, но при многофакторном анализе с учетом ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, нарушений углеводного обмена, метаболического синдрома и других ФР предикторная роль повышенных уровней ТГ уменьшается или исчезает.

Вметаанализе 17 проспективных популяционных исследований было показано, что повышение ТГ сыворотки крови на 1 ммоль/л ассоциируется с 32% увеличением новых случаев ИБС

умужчин и с 76% – у женщин. В 2007 г. N. Surwar и соавт. опубликовали результаты метаанализа 29 проспективных исследований о связи уровня ТГ с риском смерти от ИБС. Было сделано заключение, что имеется строгая и высокозначимая корреляция между концентрацией ТГ в плазме крови и риском ИБС. Очевидно, что липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), мелкие липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и ремнанты, образующиеся в процессе липолиза, представляют собой более атерогенные частицы, нежели хиломикроны и большие (флотирующие) ЛПОНП. В большом эпидемиологическом проекте ВОЗ «MONICA» был проведен более сложный мультифакторный анализ связи традиционных ФР с трендами кардиоваскулярной смертности, заболеваемости ИБС и мозговым инсультом. В 21 стране мира, в 35 центрах, в том числе в двух российских – в Москве и Новосибирске, были получены данные о значительных географических вариациях липидных показателей, о высоком содержании ХС крови в странах Северной и Восточной Европы (6,0–6,4 ммоль/л), более низком – в Китае и странах ЮгоВосточной Азии (4,5 ммоль/л). В российских центрах средние значения ОХС составили 5,0–5,7 ммоль/л, в США – 5,3 ммоль/л.

ВНовосибирске в рамках проекта «MONICA» (1985–1995 гг.) обследованы 9835 мужчин и женщин 25–64 лет. ГХС (ОХС > 5,2 ммоль/л) отмечена у 57%, уровень ХС ЛПНП > 3,4 ммоль/л – у 53%, ГТГ (ТГ>1,7 ммоль/л) – у 18% и гипо-альфа-холестеринемия (ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л) – у 16% обследованных (Никитин Ю. П., 2003). Относительный риск развития ИМ в новосибирской когорте при значениях ОХС > 5,7 ммоль/л был в 1,3 раза выше, чем при уровнях < 5,2 ммоль/л.

По данным Р. Г. Оганова, представленным в Global Programme on Evidence for Health Policy (WHO, World health Report, 2002), среди 7 ведущих ФР вклад ГХС в преждевременную смертность населения России составляет 23%, а в потерянные годы здоровой жизни – 12%. В рамках российского проекта «КООРДИНАТА» было показано, что при уровнях ОХС>5,0 ммоль/л шанс общей

58

смертности у больных АГ и ИБС выше в 1,5 раза, чем при уровнях ОХС<5,0 ммоль/л.

Втретьем докладе Американской образовательной программы по контролю ХС (NCEP АТР III, 2001) внимание врачей общей практики акцентируется на необходимости жесткого контроля наиболее атерогенной фракции липопротеинов – ХС ЛПНП. Было показано, что снижение концентрации ХС ЛПНП на 1% уменьшает риск развития ИБС на 1%.

2.4.Основные результаты исследований случай – контроль

Входе фундаментального эпидемиологического проекта «INTERHEART» с дизайном случай – контроль в 52 странах Азии, Европы, Ближнего Востока, Африки, Америки и Австралии скринированы около 30 тыс. человек. Названы 9 факторов риска (гиперлипопротеинемия – ГЛП, курение, АГ, СД, абдоминальное ожирение, психосоциальные факторы, количество потребления овощей и фруктов, алкоголя, ежедневная физическая активность), которые в 90% случаев влияют на развитие острого ИМ после проведения стандартизации по полу, возрасту и географическому региону. Соотношение aпo-B/aпo А-I было признано наиболее важным предиктором развития острого ИМ, который увеличивает этот шанс в 3,25 раза.

Взаимосвязь риска коронарных событий и высокого уровня ХС ЛПВП (>1,5 ммоль/л) и/или высокого aпo А-I не ясна. Остается нерешенным вопрос: чем выше ХС ЛПВП, тем лучше? Для ответа на него был проведен ретроспективный (post-hoc) 5-летний анализ базы данных исследования «IDEAL». Были получены новые данные

исделаны важные для практики выводы. По-видимому, для уровней ХС ЛПВП есть диапазон оптимальных значений. Высокие уровни aпo А-I могут быть кардиопротективными при любых значениях ХС ЛПВП. Но высокие значения ХС ЛПВП (≥ 1,8–2,1 ммоль/л) в 2,5 раза увеличивают риск коронарных событий, если значения aпo А-I также не являются высокими (Olsson A. и соавт., 2007).

Выводы

Подводя итог анализу эпидемиологических исследований, рассматривающих связь липидных факторов с атеросклерозом

иего осложнениями, можно считать доказанными положения:

1.Высокие уровни ХС ЛПНП, а также aпo-В, преобладание в спектре ЛПНП мелких плотных частиц и низкие значения ХС ЛПВП (aпo А-I) являются тремя принципиальными детерминантами высокого риска развития атеросклероза.

2.Степень риска увеличивается, если повышенному уровню ХС ЛПНП и низкому уровню ХС ЛПВП сопутствует ГТГ.

59

3. ЛИПИДЫ И ЛИПОПРОТЕИНЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ

Основными липидами плазмы крови человека являются ХС, эфиры ХС, ТГ, фосфолипиды (ФЛ), а также длинноцепочечные жирные кислоты (ЖК) в составе ТГ, этерифицированного холестерина (ЭХС) и ФЛ. Все молекулы липидов входят в состав липопротеиновых частиц. ХС и ФЛ являются структурными компонентами всех клеточных мембран. Неэтерифицированный (свободный) ХС является предшественником желчных кислот, стероидных, в частности половых, гормонов, витамина Д. ФЛ являются основным структурным компонентом всех клеточных мембран и внешнего слоя липопротеиновых частиц. ТГ – гидрофобные эфиры ЖК и глицерина, которые поступают в кровоток либо в составе хиломикронов, либо липопротеинов очень низкой плотности. В процессе липолиза из этих частиц образуются соответственно ремнанты хиломикронов (ХМ) или ЛППП и свободные ЖК.

Синтез ХС происходит во всех клетках организма, но наиболее интенсивно – в гепатоцитах. ХС синтезируется из ацетилкоэнзима А (КоА), реакция катализируется ферментом β-гидро- кси-β-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА)-редуктазой, который является ключевым на этапе превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. В мембранах клеток ХС влияет на их биофизическое состояние, в частности обеспечивая жесткость и проницаемость мембраны. В цитоплазме клеток ХС находится в виде эфиров ХС, которые образуют липидные вакуоли. Процесс этерификации ХС происходит при участии фермента ацилхолестеринацилтрансферазы (АХАТ). Эфиры ХС являются формой запаса внутриклеточного ХС, который при необходимости высвобождается из эфиров и входит в состав клеточных мембран. В отличие от внутриклеточной реакции этерификации, этерификация ХС в плазме крови происходит при участии фермента – лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Четкого представления о нормальном уровне ХС в плазме нет. До недавнего времени нормальное содержание общего ХС плазмы крови составляло 4,0–6,5 ммоль/л, однако в настоящее время уровень ОХС ≥ 5 ммоль/л считается повышенным. После однократного приема жирной пищи уровень ХС в крови не повышается, однако если пищу с высоким содержанием насыщенных жиров употреблять регулярно и длительно, то это, несомненно, приведет к повышению концентрации ОХС в крови. ТГ представляют собой сложные эфиры трехатомного спирта глицерина с тремя высшими ЖК. ТГ накапливаются в жировой ткани и являются резервным источником энергии, которая расходуется в случае длительной физической нагрузки или при недостаточном питании (голодании). Распад ТГ в жировых депо осуществляется с

60