Papaverin_gidrokhlorid

Нифедипин

МНН: Нифедипин

IUPAC: 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридин

CAS: 21829-25-4

Структурная формула

Брутто-формула: C₁₇H₁₈N₂O₆

Молекулярная масса: 346.3 

Описание: Желтый кристаллический порошок.

Растворимость: Практически не растворим в воде, легко растворим в ацетоне, умеренно растворим в этаноле.

Температура плавления - 171 - 175 °C.

Общее требование: Нифедипин содержит не менее 98,0 и не более 102,0% в пересчете на высушенное вещество.

Фармакология.

Фармакологическое действие - антиангинальное и антигипертензивное. Нифедипин - селективный блокатор медленных кальциевых каналов, производное 1,4 -дигидропиридина. Уменьшает ток внеклеточных ионов кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий. Уменьшает спазм и расширяет коронарные и периферические (главным образом артериальные) сосуды, снижает АД, общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Увеличивает коронарный кровоток. Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие перекрывается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы в ответ на периферическую вазодилатацию. Усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез. Время наступления клинического эффекта 20 мин, длительность клинического эффекта составляет 4-6 ч.

Показания.

• стенокардия, в основе которой лежит спазм сосудов (вазоспастическая форма);

• ишемическая болезнь сердца;

• состояние после перенесенного острого инфаркта миокарда при отсутствии синдрома гипотензии;

• стенокардия напряжения — препарат может применяться в качестве средства первой помощи;

• все формы гипертонической болезни;

• гипертонический криз неясной этиологии;

• болезнь Рейно.

Противопоказания.

• повышенная чувствительность к нифедипину и другим производным дигидропиридина;

• острая стадия инфаркта миокарда (первые 4 недели);

• кардиогенный шок, коллапс;

• артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм.рт.ст.);

• синдром слабости синусового узла;

• сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации);

• выраженный аортальный стеноз;

• выраженный митральный стеноз;

• тахикардия;

• идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз;

• беременность, период лактации;

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применять с осторожностью у больных: с хронической сердечной недостаточностью, выраженными нарушениями функции печени и/ или почек; тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения, сахарным диабетом, злокачественной артериальная гипертензией, больным, находящимся на гемодиализе (из-за риска возникновения артериальной гипотензии).

Побочное действие.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия лица, чувство жара, тахикардия, периферические отеки (лодыжек, стоп, голеней), чрезмерное снижение артериального давления (АД), синкопе, сердечная недостаточность, у некоторых пациентов, особенно в начале лечения, возможно появление приступов стенокардии, что требует отмены препарата.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость. При длительном приеме внутрь в высоких дозах - парестезии конечностей, тремор.

Со стороны ЖКТ, печени: диспепсические расстройства (тошнота, диарея или запор), при длительном приеме - нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, миалгия.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, экзантема, аутоиммунный гепатит.

Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза, ухудшение функции почек (у больных с почечной недостаточностью).

Прочие: приливы крови к коже лица, изменение зрительного восприятия, гинекомастия (у пожилых больных, полностью исчезающая после отмены), гипергликемия, гиперплазия десен.

Способ применения и дозы.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания и реакции больного на проводимую терапию. Рекомендуется принимать препарат во время или после приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Начальная доза: по 1 драже (10 мг) 2-3 При необходимости доза препарата может быть увеличена до 2 таблеток (20 мг) -1-2

Максимальная суточная доза составляет 40 мг.

У пожилых больных или больных, получающих комбинированную (антиангинальную или гипотензивную) терапию, а также при нарушении функции печени, у пациентов с тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения доза должна быть уменьшена.

Условия и сроки хранения

В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре не выше 25° С. Срок годности 3 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.

Синтез

Примеси.

A. R = NO2: диметил 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил) пиридин-3,5-дикарбоксилат (нитрофенилпиридин аналог), B. R = NO: диметил 2,6-диметил-4-(2-нитрозофенил) пиридин-3,5-дикарбоксилат (нитрозофенилпиридин аналог), C. Метиловый эфир 2 - (2-нитробензилиден)-3-оксобутаноат, D. метил-3-аминобут-2-еновой кислоты. Подлинность

Методы определения:

А. Точка плавления: 171 ° C до 175 ° С Б. Инфракрасная абсорбционная спектрофотометрия. Сравнение нифедипин CRS . С. Тонкослойной хроматография. Тарелка ТСХ, силикагель F 254plate Р. Подвижная фаза этилацетат R , циклогексан R (40:60 об / об). Применение 5 мкл. Заполнение на 3/4 пластины. Сушка на воздухе. Обнаружение: изучите в ультрафиолетовом свете при 254 нм. Результаты: основное пятно на хроматограмме , полученной с испытуемого раствора, аналогичен по положению, при 254 нм и размеру основного пятна на хроматограмме с контрольным раствором . Тест-раствор. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в метаноле и разводят до 10 мл тем же растворителем . Раствор сравнения. Растворяют 10 мг нифедипина CRS в метаноле и разводят до 10 мл тем же растворителем . D. До 25 мг в пробирке добавляют 10 мл смеси 1,5 объемов соляной кислоты, 3,5 объемов воды и 5 объемов спирта и растворить при слабом нагревании . Добавляют 0,5 г цинка в гранулах и дают постоять в течение 5 мин при периодическом перемешивании . Через фильтр во вторую пробирку добавляют 5 мл 10 г/л раствора нитрита натрия в фильтрат и дают постоять в течение 2 мин . Добавляют 2 мл 50 г/л раствора сульфамата аммония, энергично встряхивают с осторожностью и добавляют 2 мл 5 г/л раствора нафтилэтилендиамин дигидрохлорида. Появляется интенсивный красный цвет, который сохраняется в течение не менее 5 мин.

   Посторонние примеси: определение и отделение. ТЕСТЫ Переносят 4 г в 250 мл коническую колбу и растворяют в 160 мл ледяной уксусной кислоты с использованием ультразвуковой ванны . Титруют 0,1 М хлорной кислоты, не используя 0,25 мл нафтолбензин раствора в качестве индикатора до изменения цвета от коричневато- желтого до зеленого. Не более 0,48 мл 0,1 М хлорной кислоты требуется ( 0,14 процента ) . Посторонние примеси Жидкостной хроматографии. Тестер. Растворяют 0,200 г испытуемого вещества в 20 мл метанола и разводят до 50,0 мл с подвижной фазы . Раствор сравнения ( а) Растворяют 10 мг нифедипина примесей АСБ в метаноле и разбавляют до 25,0 мл тем же растворителем. Раствор сравнения ( б) растворяют 10 мг нифедипина примеси B CRS в метаноле и разбавляют до 25,0 мл тем же растворителем. Раствор сравнения ( с) Смешать 1,0 мл контрольного раствора (а), 1,0 мл контрольного раствора (б) и 0,1 мл испытуемого раствора и разбавляют до 20,0 мл подвижной фазы. Развести 2,0 мл этого раствора до 10,0 мл подвижной фазой . Колонка: - Размер: L = 0,15 м , Ø = 4,6 мм , - Стационарная фаза : октадецилсилил силикагель для хроматографии R ( 5 мкм)

Подвижная фаза ацетонитрил R , R метанол , вода R ( 9:36:55 V / V / V) . Скорость потока 1,0 мл / мин . Обнаружение на спектрофотометре при 235 нм. Инъекции 20 мкл: вводить исследуемый раствор и раствор сравнения (с). Порядок элюирования примесей, примеси B , нифедипин . Время выхода нифедипин = около 15,5 мин .

Система пригодности. Решение ( с) : Разрешение: минимум 1,5 между пиками из-за примеси А и примеси B и минимальной 1,5 между пиками из-за примесей B и нифедипин . Ограничения : - Примесь: не более площади соответствующего пика в хроматограмме эталонного раствора (С) ( 0,1 процента) , Примесь - B: не более площади соответствующего пика в хроматограмме эталонного раствора (С) ( 0,1 процента) , - Любой другой примесь : не более , чем площадь пика из-за нифедипина в хроматограмме эталонного раствора (С) ( 0,1 процента) , Итог : не более 0,3 процентов , - Пренебрежение предел: 0,1 раза больше площади пика из-за нифедипин в хроматограмме раствора сравнения (с) ( 0,01 процента). Убыток от высыхания. Максимальный 0,5 процента , определяется на 1,000 г сушкой в печи при 100-105 ° С в течение 2 часов. Сульфатная зольность.

Максимальная 0,1 процентов , определяется на 1,0 г . Анализ. Растворяют 0,1300 г в смеси 25 мл 2-метил -2- пропанола и 25 мл раствора хлорной кислоты. Титруют 0,1 М сульфата церия с использованием 0,1 мл ферроина в качестве индикатора , пока розовый цвет не исчезнет. Титруется медленно к концу титрования. Провести пустое титрование. 1 мл 0,1 М сульфата церия эквивалентно 17,32 мг C17H18N2O6