Атлас_редких_болезней_2016_2_е_издание
.pdf
Атлас редких болезней
Внешний вид пациентки после операции: разрешена полная функциональная активность на 4-е сут после операции
Инструменталная диагностика
Для подтверждения диагноза необходимо выполнить рентгенографию кости в двух проекциях, а также мультиспиральную компьютерную томографию. Характерно наличие очерченного очага остеолитической деструкции («гнездо» опухоли) округлой или овальной формы величиной до 1 см. При расположении опухоли в кортикальной части длинных костей определяется хорошо развитая зона перифокального склероза. Склеротические изменения при локализации остеоид-остеомы в губчатых отделах кости выражены в меньшей степени либо вовсе отсутствуют. Внутри «гнезда» опухоли могут присутствовать различной степени включения, напоминающие секвестр при остеомиелите.
Дифференциальный диагноз:
•абсцесс Броди;
•склерозирующий остеомиелит Гарре;
•остеома;
•туберкулезный остит;
•саркома Юинга;
•артриты (при внутрисуставной локализации опухоли);
•деструктивно-дегенеративные заболевания позвоночника (при локализации опухоли в позвонке);
•посттравматический периостит.
Лечение. Единственным методом лечения остео- ид-остеомы является хирургическое удаление очага. Выполняется экономная краевая резекция пораженной кости или радиочастотная термодеструкция с использованием компьютерной навигации.
Прогноз благоприятный. К рецидиву заболевания приводят, как правило, неадекватные хирургические вмешательства, заключающиеся в частичном удалении опухоли.
Список рекомендованной литературы
1.Морозов А.К. и др. Роль компьютерной томографии в разработке и реализации методов малоинвазивной хирургии в клинике костной патологии. Ортопедия, травматология и протезирование. 2001; 2: 5.
2.Ghanem I. The management of osteoid osteoma: updates and controversies. Curr Opin Pediatr. 2006; 18 (1): 36–41.
3.Klein M.J., Parisien M.V., Schneider-Stock R. Osteoid osteoma. In: Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F., eds. World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics. Tumours of soft tissue and bone. Lyon, France: IARCPress. 2002. Р. 260–261.
220
ПЕРВИЧНАЯ ГИПЕРОКСАЛУРИЯ
(PRIMARY HYPEROXALURIA)
МКБ-10: E74.8; ОМIМ 259900
Определение. Первичная гипероксалурия — редкое наследственное нарушение метаболизма, обусловленное дефицитом определенных ферментов печени, приводящее к чрезмерному накоплению оксалатов, гиперэкскреции оксалатов кальция с мочой, нефролитиазу и/или нефрокальцинозу, снижению функции почек с развитием почечной недостаточности.
Синонимы: гликолевая ацидурия, дефицит аланин-глиоксилат-аминотрансфе- разы (АГТ), дефицит пероксисомальной аланин-глиоксилат-аминотрансферазы, недостаточность печеночной АГТ, дефицит серин-пируват-аминотрансферазы
Эпидемиология. Первый тип первичной гипероксалурии встречается примерно у 1 на 3 млн населения, больше распространен в странах Средиземноморья, таких как Тунис. Другие типы первичной гипероксалурии встречаются намного реже, их распространенность пока не изучена.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Этиология и патогенез. Первичная гипероксалурия I типа обусловлена мутацией в гене AGXT, кодирующем пероксисомный фермент печени аланин-глиоксилат- аминотрансферазу. Развивается нарушение метаболизма глиоксилата вследствие отсутствия или низкой активности в печени АГТ, что ведет к значительному повышению экскреции оксалата и (в большинстве случаев) гликолата с мочой.
Первичная гипероксалурия II типа обусловлена дефицитом цитозольного фермента гидроксипируватредуктазы (в результате мутации гена GRHPR), которое сопровождается высокими уровнями экскреции оксалата и L-глицериновой кислоты с мочой.
Первичная гипероксалурия III типа вызывается дефицитом фермента HOGA1 (4-гидрокси-2-оксиглутарат альдолаза 1) в печени, который участвует в заключительном этапе деградации гидроксипролина в митохондриях и катализирует расщепление 4-гидрокси-2-оксоглутарата (HOG) в пируват и глиоксилат.
Клинические проявления
Первыми признаками, как правило, являются рецидивирующий уролитиаз, нефролитиаз и нефрокальциноз, приводящие к прогрессирующему снижению почечных функций. У большинства пациентов имеет место рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей. У половины больных первые симптомы появляются до 5-летнего возраста. В редких случаях болезнь протекает бессимптомно.
Клинические варианты течения первичной гипероксалурии:
1.Инфантильная форма — 35%
2.Рецидивирующий нефролитиаз с прогрессирующей ХБП — 20%
221
Атлас редких болезней
3.Позднее взрослое начало — 15%
4.Пресимптоматический диагноз при семейном скрининге — 15%
5.Диагноз на основании возврата в трансплантат — 10%
При злокачественном варианте первичной гипероксалурии I типа (инфан-
тильный системный оксалоз) первые симптомы появляются очень рано (в среднем в возрасте 4 мес). Депозиты оксалата кальция откладываются во всех органах и тканях, за исключением печени. В возрасте 6 мес имеется триада симптомов: задержка развития, тяжелый метаболический ацидоз и анемия, которые являются признаками почечной недостаточности.
Клинические проявления оксалатной остеопатии (кости наиболее подвержены разрушению депозитами оксалата кальция) — остеосклероз, боль, спонтанные переломы.
Поражение органа зрения. Отложение кристаллов оксалата кальция в области сетчатки может быть первым очевидным признаком системного оксалоза.
Поражение костного мозга. Развивается эритропоэтинрезистентная анемия.
Другие проявления системного оксалоза: нарушение внутрисердечной проводимости; периферическая нейропатия; облитерирующий васкулит; синовиит.
Диагностика
Лабораторная диагностика
Биохимический анализ мочи: гиперэкскреция оксалатов, кальция, гликолатов и глицератов.
Биохимический анализ крови: повышение уровня оксалатов в плазме > 60 мкмоль/л (исследование актуально при развитии почечной недостаточности, когда наряду со снижением скорости клубочковой фильтрации снижается и экскреция оксалатов с мочой; важно отметить, что при почечной недостаточности другой этиологии уровень оксалатов в плазме также повышается, но < 30 мкмоль/л).
Морфологическая диагностика (потеряла свою актуальность после внедрения молекулярно-генетических методов).
Биопсия печени: выявление дефицита ферментов в печеночной ткани иммуногистохимическим методом.
Биопсия почек: обнаружение депозитов оксалатов.
Биопсия костного мозга проводится при системном оксалозе для выявления депозитов оксалатов.
Рентгенография
Обзорная рентгенография брюшной полости: выявление камней в области проекции почек.
Молекулярная диагностика
Исследование ДНК позволяет выявить мутации в генах AGXT и GRHPR, в рутинной практике обнаружение мутаций в гене HOGA1 в настоящее время недоступно.
Консультация офтальмолога
Выявление отложений оксалатов в области сетчатки глаза.
222
Первичная гипероксалурия
Пренатальная диагностика
При выявлении случаев первичной гипероксалурии у какого-либо члена семьи выполняется пренатальный анализ ДНК с использованием биопсийных образцов хорионических ворсинок.
Дифференциальный диагноз:
•вторичная гипероксалурия;
•болезнь Дента;
•семейная гиперкальциурия-гипомагнезиемия-нефрокальциноз;
•идиопатический оксалатно-кальциевый уролитиаз;
•другие состояния, сопровождающиеся нефрокальцинозом, уролитиазом.
Лечение. Цель терапии — снижение продукции оксалатов и увеличение растворимости в моче оксалата кальция. Важны постоянное динамическое наблюдение, сиптоматическая терапия и превентивные меры по предотвращению эпизодов дегидратации.
Пиридоксальфосфат — необходимый кофактор аминотрансфераз, в том числе АГТ: фармакологические дозы пиридоксина (постепенное увеличение от 5 до 20 мг/кг в сут в соответствии с динамическим контролем экскреции оксалата с мочой) способны существенно уменьшить (по крайней мере на 30%) гипероксалурию у 1/3 больных. Для оценки эффективности пиридоксина необходим контроль уровня оксалатов в моче до начала и ежемесячно (минимум трижды) при проведении терапии. Улучшение становится очевидным в течение 1–2 нед в наибольшем количестве случаев. Очень высокие дозы пиридоксальфосфата (более 30 мг/кг) могут приводить к периферической нейропатии.
Повышение растворимости оксалата кальция — наиболее важная и неотъемлемая мера. Водная нагрузка должна составлять > 2,5 л/м2 в сут. У младенцев может потребоваться длительное введение жидкости через назогастральный зонд или гастростому. Дополнительно применяют препараты, повышающие растворимость солей кальция:
•смесь цитрата калия и натрия (0,1–0,15 г/кг в сут в 3–4 приема) не только связывает кальций, но также является ингибитором нуклеации и роста кристаллов оксалата кальция;
•магний (Магнерот, Магне В6) — другой потенциальный ингибитор агрегации оксалата кальция (соединяется с оксалатом вместо кальция).
Комбинация щелочи лимонной кислоты и магния может повышать ингиби-
торное действие.
Литотрипсия (дистанционная) — показания зависят от размеров, количества конкрементов, состояния почечной паренхимы; обсуждаются индивидуально для каждого ребенка.
Диета. Рекомендуется ограничение поступления оксалатов с пищей, хотя не существует подтверждения положительного влияния этой меры на экскрецию оксалатов с мочой у детей с первичной гипероксалурией I типа (вследствие очень
223
Атлас редких болезней
высокой эндогенной продукции оксалата). Именно поэтому достаточно исключить продукты с высоким содержанием оксалатов, а также аскорбиновой кислоты (свекла, шпинат, ревень, щавель, сельдерей, шиповник, облепиха, крыжовник, слива). Ограничение в диете кальция не рекомендуется, так как происходит связывание кальция оксалатом в кишечнике с образованием нерастворимой формы оксалатно-кальциевого комплекса и последующим развитием гипокальциемии.
Заместительная почечная терапия проводится в конечной стадии почечной недостаточности, но ни один из видов диализа не предотвращает дальнейшее системное отложение оксалатов у детей с I типом первичной гипероксалурии. Именно поэтому после соответствующей подготовки (вакцинация; контроль ацидоза, анемии и других симптомов) всем больным требуется преемптивная (без предварительного диализа) трансплантация почки, в некоторых случаях — печени, также возможна сочетанная трансплантация.
При невозможности выполнения преемптивной трансплантации необходимо максимально возможное снижение уровня оксалатов в крови путем проведения высокоинтенсивного гемодиализа (продленные виды), возможно сочетание гемодиализа и перитонеального диализа.
Трансплантация
Изолированная трансплантация почки эффективна у пациентов со II типом первичной гипероксалурии, а также у больных с I типом, чувствительных к лечению пиридоксином.
Сочетанная трансплантация печени и почки проводится у пациентов с I типом первичной гипероксалурии, нечувствительных к лечению пиридоксином.
Прогноз. Без лечения прогноз неблагоприятный. У 50% пациентов с первичной гипероксалурией к возрасту 15 лет формируется почечная недостаточность, у 80% — к 30 годам жизни.
Клинический пример
Пациент О., возраст 7 лет 6 мес, впервые поступил в клинику с жалобами на задержку моторного развития (не удерживает спину, шею, голову, не может сидеть самостоятельно), снижение мышечного тонуса и силы.
Из анамнеза: ребенок от здоровой матери, 2-й беременности, 2-х срочных
|
родов на 39-й нед гестации, в голов- |
|
|
ном предлежании с оценкой по шкале |
|
|
APGAR 7/8 баллов. По данным предо- |
|
|
ставленных выписок, в возрасте 6 мес |
|
|
жизни ребенок перенес гемолитико- |
|
|
уремический синдром, вследствие чего |
|
|
развилась хроническая почечная недо- |
|
|
статочность. С 10 мес жизни получал |
|
Внешний вид пациента с первичной |
почечную |
заместительную терапию, |
гипероксалурией |
проводился |
перитонеальный диализ. |
224
Первичная гипероксалурия
Также при обследовании был выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс с двух сторон. В возрасте 1 года 5 мес жизни (04.2009) выполнены трансплантация почки от живого донора (отца), уретероцистоанастамоз. На 6-е сут после трансплантации наблюдалось снижение диуреза до анурии, а также тяжелая аспергиллезная пневмония. Возобновлена заместительная
почечная терапия, сеансы гемодиали- |
|
|
|
|
|
|
|
||
за, на фоне которых был восстанов- |
Изменения кисти: деформация и утолщение |
|||
лен диурез (до 1000 мл). В дальней- |
||||
дистальных фаланг, поражение ногтевого ложа |
||||
шем гиперазотемия сохранялась |
в результате отложений кристаллов оксалатов |
|||
(креатинин до 158 мкмоль/л, мочевина |
(указано стрелкой) |
|||
21,4 ммоль/л), отмечались стойкая ане- |
|
|
|
|
мия и нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Также наблюдалось отставание моторного и физического развития, видимые нарушения костной системы: килевидная грудная клетка, дефигурация мозгового и лицевого черепа, дефекты зубной эмали. В возрасте 5 лет 3 мес (04.2012) диагностированы разрыв
иотторжение трансплантата, внутрибрюшное кровотечение, выполнено удаление трансплантата.
Вкачестве метода заместительной почечной терапии был использован веновенозный гемодиализ с дальнейшим переходом (после удаления трансплантата) на перитонеальный диализ. Неоднократно за время наблюдения отмечались эпизоды «летучих» болей в нижних конечностях, однако при обследовании патологических изменений не выявлено.
При поступлении: общее состояние тяжелое; грубое отставание физического развития: масса тела 14,2 кг (ниже 3-го перцентиля), длина тела 88 см (ниже 3-го перцентиля). Множественные очаги уплотнения с минимальными эрозивными поверхностями на указательных пальцах рук и на ногах, на среднем пальце правой руки сухой некроз на месте эрозивной поверхности. Костная система: деформация грудной клетки, верхних и нижних конечностей, контрактуры крупных суставов верхних и нижних конечностей, утолщение ногтевых пластинок (с неровной, бугристой поверхностью) на верхних и нижних конечностях. В легких — жесткое дыхание. Функция сердечно-сосудистой системы
вудовлетворительном состоянии. Гепатоспленомегалия (печень +6–8 см, селезенка +6 см). Моторное развитие отстает: не удерживают голову, спину, не сидит
ине ходит.
Результаты обследования
Выраженная анемия (Hb 73–90 г/л) на фоне терапии препаратами железа
иэритропоэтина.
Вбиохимическом анализе крови: повышение креатинина до 409 мкмоль/л, мочевины до 25,27 ммоль/л, мочевой кислоты 374 мкмоль/л, паратиреоидного гормона до 198 пг/мл.
По данным КЩС — без патологии.
225
Атлас редких болезней
|
А |
Б |
Отложения кристаллов |
А, Б. Отложения кристаллов оксалатов в костях с нарушением |
|
оксалатов в сетчатке глаза |
структуры костной ткани и развитием остеосклероза |
|
УЗИ сердца: небольшая дилатация ЛЖ с сохранением фракции выброса (81%), гипертрофия миокарда ЛЖ.
Компьютерная томография грудной клетки: сосудистый рисунок обогащен, деформирован, сгущен в медиальных отделах; тела позвонков шейного и грудного отдела в виде «рыбьих» позвонков; поясничные «бабочки».
При осмотре глазного дна: множество кристаллов в области сетчатки обоих глаз.
По данным рентгенологического исследования длинных трубчатых костей —
выраженное снижение плотности костной ткани, с участками остеосклероза.
Не были представлены данные ранее проведенных УЗИ почек (нативных и трансплантата), однако при пересмотре биоптатов почечной ткани трансплантата после его удаления не было признаков острого отторжения, однако были обнаружены отложения оксалатов. Последние были выявлены и при повторном морфологическом исследовании биоптатов нативных почек.
Учитывая данные анамнеза (проявления хронической почечной недостаточности с раннего возраста, раннее отторжение трасплантата), а также характерную клиническую картину и данные исследований в НЦЗД, заподозрена первичная гипероксалурия, I тип.
Молекулярно-генетическое исследование: методом прямого автоматического секвенирования проведено исследование гена AGXT. В экзонах 02 и 04 обнаружены мутации с. 346G>A и c.508G>A в гетерозиготном состоянии, подтвердившие диагноз.
Ребенок получает регулярное симптоматическое лечение по месту жительства и в НЦЗД, рекомендована сочетанная трансплантация печени и почки после соответствующей подготовки.
Семья ребенка долгие годы ошибочно связывала развитие болезни с вакцинацией, проведенной незадолго до развития симптомокомплекса, схожего с гемо- литико-уремическим синдромом. Необходимо отметить, что в рамках подготовки к трансплантации и после ее проведения мальчик был вакцинирован против ряда инфекций, и никогда не отмечалось каких-либо нежелательных явлений. В настоящее время очевидно, что у ребенка имел место тяжелый инфантильный оксалоз, дебютировавший клинически с острой анурии (в характерном для этой
226
Первичная гипероксалурия
формы болезни возрасте — в младенчестве); имеющиеся у ребенка симптомы болезни были проявлениями не только хронической почечной недостаточности, но и оксалоза.
Список рекомендованной литературы
1.Cochat P, Rumsby G. Primary hyperoxaluria. N Engl J Med. 2013;369:649–658.
2.Jacob DE, Grohe B, Gebner M, Beck BB, Hoppe B. Kidney stones in primary hyperoxaluria: new lessons learnt. PLoS. 2013;8:e70617.
3. Travis J. Riedel, John Knight, Michael S. Murray, |
Dawn S. Milliner, Ross P. Holmes, |
W. Todd Lowther. 4-Hydroxy-2-oxoglutarate |
Aldolase Inactivity in Primary |
Hyperoxaluria Type 3 and Glyoxylate Reductase Inhibition. Biochim Biophys Acta. 2012Oct;1822(10):1544–1552.
4.Beck BB, Hoppe B. Is there a genotype-phenotype correlation in primary hyperoxaluria type 1? Kidney Int. 2006;70:984–986.
5.Lorenz EC, Lieske JC, Seide BM, et al. Sustained pyridoxine response in primary hyperoxaluria type 1 recipients of kidney alone transplant. Am J Transplant. 2014;14:1433–1438.
6.Cochat P, Sulton SA, Acquaviva C, et al. Primary hyperoxaluria type 1: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:1729–1736.
227
ПЕРВИЧНАЯ ЛИМФАНГИЭКТАЗИЯ ТОНКОЙ КИШКИ
(PRIMARY INTESTINAL LYMPHANGIECTASIA)
МКБ-10: I89.0
Определение. Первичная лимфангиэктазия тонкой кишки — экссудативная гипопротеинемическая энтеропатия (ЭЭП). Заболевание впервые описано около 50 лет назад R.S. Gordon (1959) и более детально Waldmann (1966).
Первичная лимфангиэктазия тонкой кишки выделена в отдельную нозологическую форму в отличие от вторичных экссудативных энтеропатий, встречающихся при других заболеваниях.
Синонимы: синдром/болезнь Гордона (Gordon syndrome), синдром Вальдмана (Waldmann), протеин-диарея (по ведущему симптомокомплексу).
Эпидемиология. Не изучена. Это достаточно редкое заболевание: первичная лимфангиэктазия проявляется в первой декаде жизни и в зависимости от тяжести заболевания диагностируется в возрасте от 10 до 30 лет.
Тип наследования: аутосомно-доминантный. Мальчики и девочки болеют одинаково часто.
Этиология, патогенез. Определенную роль играют наследственная предрасположенность, сенсибилизация, пороки развития лимфатической системы.
Характерна повышенная потеря белка с калом, причем не только того, что поступает с пищей, но и белков плазмы крови. Механизм потери белков и лимфы осуществляется через аномально расширенные лимфатические сосуды. Употребление даже умеренно жирной пищи приводит к учащению стула, что связано с особенностями всасывания жиров: жирные кислоты, содержащие не более 10 атомов углерода (средне- и короткоцепочечные), поступают в кровь в неэсте-
рифицированном виде, а длинноцепочечные преобразуются в ди- и триглицериды и в виде хиломикрон поступают в лимфу. Это в свою очередь вызывает еще большее расширение патологически расширенных лимфатических сосудов в ворсинках кишечника, пропотевание лимфы, потерю белка плазмы — альбуминов и иммуноглобулинов, липидов, кальция, микроэлементов, витаминов, что приводит к тяжелым метаболическим нарушениям.
УЗИ тонкой кишки девочки Л.,13 лет, с первичной лимфоангиэктазией тонкой кишки
(неровность внутреннего контура и утолщение слизистой оболочки кишки при заполнении жидкостью)
Клинические проявления
Возникают в возрасте до 10 лет, хотя нередко заболевание протекает латентно,
228
•нефротический синдром;
•хронический энтерит различной, в том числе инфекционной, этиологии;
•болезнь Менетрие.
229