Глава 3

ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

Вразвитии туберкулеза выделяют два периода — первичный

ивторичный. Необходимость такого деления обусловлена су­ щественными различиями в реакции организма человека на первый и повторный контакты с МБТ.

Первичный период туберкулезной инфекции начинается с мо­ мента первого внедрения в организм вирулентных МБТ. В большинстве случаев первичное инфицирование не приводит к заболеванию благодаря адекватной реакции защитных сис­ тем организма. При несостоятельности иммунной защиты, массивности и высокой вирулентности инфекции первичное экзогенное инфицирование вызывает развитие первичного ту­ беркулеза. Завершение первичного периода туберкулезной ин­ фекции связано с разрушением большей части МБТ и элими­ нацией из организма остатков микробных тел. Небольшая часть микобактериальной популяции инкапсулируется в оста­ точных изменениях. При благоприятном исходе первичного инфицирования, когда организму человека удается преодолеть бактериальную агрессию и заболевание не возникает, эти ос­ таточные морфологические изменения определяются лишь при микроскопическом исследовании. При клиническом ис­ следовании они недоступны для визуализации. В отличие от них остаточные посттуберкулезные изменения, образовавшие­ ся в процессе обратного развития первичного туберкулеза, бо­ лее значительны. Их можно выявить посредством рентгеноло­ гического исследования.

В течение первичного периода туберкулезной инфекции формируется противотуберкулезный иммунитет, обеспечи­ вающий повышение устойчивости организма к МБТ.

Клиническими формами первичного туберкулеза являются туберкулезная интоксикация, туберкулез внутригрудных лим­ фатических узлов и первичный туберкулезный комплекс.

Вторичный период туберкулезной инфекции (вторичный ту­ беркулез) развивается двумя путями. Один из них — повторное заражение МБТ человека, перенесшего первичный период ту­ беркулезной инфекции (экзогенная суперинфекция); другой — реактивация остаточных посттуберкулезных изменений, сфор­ мировавшихся в исходе первичного периода (эндогенная реак-

38

тивация). Обязательным условием развития вторичного тубер­ кулеза является снижение напряженности клеточного имму­ нитета, которое наступает под воздействием разных неблаго­ приятных факторов внешней и внутренней среды. При благо­ приятном течении вторичный период заканчивается форми­ рованием остаточных посттуберкулезных изменений, которые по своей морфологической структуре отличаются от остаточ­ ных изменений первичного генеза.

Клиническими формами вторичного туберкулеза, согласно принятой в России классификации, являются очаговый тубер­ кулез, инфильтративный, казеозная пневмония, туберкулема, кавернозный, фиброзно-кавернозный и цирротический тубер­ кулез.

Некоторые формы туберкулеза имеют своеобразное тече­ ние, которое нельзя в полной мере отнести к первичному или вторичному периоду туберкулезной инфекции. Туберкулез, имеющий такое течение, принято называть послепервичным. Он может развиваться при прогрессировании первичного ту­ беркулеза или в результате реактивации остаточных постту­ беркулезных изменений первичного генеза. К послепервич­ ным относят диссеминированные формы туберкулеза.

3.1.Первичное инфицирование микобактериями туберкулеза

искрытое течение туберкулезной инфекции

Первичное заражение человека МБТ обычно происходит аэрогенным путем. Другие пути проникновения микобакте­ рий — алиментарный, контактный и трансплацентарный — на­ блюдаются значительно реже.

При аэрогенном заражении МБТ защитную роль играет система мукоцилиарного клиренса (рис. 3.1, 3.2). Слизь, вы­

деляемая			бокаловидными
клетками слизистой оболочки
бронхов,			способствует		склеи­
ванию		поступивших в			дыха­
тельные			пути микобактерий.
Их	элиминацию			обеспечива­
ют	синхронные			движения
ресничек мерцательного эпи­
телия		и	волнообразные			со­
кращения мышечного					слоя
стенки			главных	бронхов		и
трахеи.			Этот универсальный
механизм защиты может ока­							Рис. 3.1. Поверхность эпители­
заться		весьма эффективным.					альной выстилки слизистой обо­
В ряде случаев при эпизоди­							лочки трахеи в норме. Электро-
ческом,			кратковременном				нограмма. х 16 400.

39

Рис. 3.2. Клеточный состав эпи­ телиальной выстилки бронха.

контакте с бактериовыделителем он позволяет избежать инфицирования МБТ. При более длительном контакте здорового человека с источ­ ником инфекции мукоцилиарный клиренс способствует уменьшению числа микобак­ терий, проникающих в кон­ цевые отделы дыхательных путей. В результате, несмотря на происходящее инфициро­ вание, вероятность заболева­ ния туберкулезом снижается.

Нарушения мукоцилиарного клиренса, возникающие при остром или хроническом воспалении верхних дыха­ тельных путей, трахеи и круп­

ных бронхов, а также при воздействии токсичных веществ, создают предпосылки для поступления МБТ в бронхиолы и альвеолы. В этих случаях вероятность аэрогенного инфициро­ вания МБТ и заболевания туберкулезом при прочих равных условиях значительно увеличивается.

При алиментарном пути заражения МБТ возможность и исход первичного инфицирования в значительной степени за­ висят от состояния кишечной стенки и всасывающей функ­ ции кишечника.

В зависимости от места внедрения МБТ первоначально мо­ гут проникать в легкое, миндалины, кишечник и другие орга­ ны и ткани. Поскольку возбудители туберкулеза не выделяют экзотоксин, а возможности для их фагоцитоза на этом этапе весьма ограничены, присутствие в тканях небольшого числа микобактерий обычно проявляется не сразу. Микобактерии находятся внеклеточно, медленно размножаются, а окружаю­ щая их ткань сохраняет нормальную структуру. Такое состоя­ ние определяется как латентный микробизм, при котором макроорганизм проявляет толерантность к МБТ. Независимо от начальной локализации микобактерии с током лимфы до­ вольно быстро попадают в регионарные лимфатические узлы, а затем лимфогематогенным путем распространяются по орга­ низму. Возникает первичная облигатная (обязательная) микобактериемия. Микобактерии оседают в органах с наиболее развитым микроциркуляторным руслом — в легких, лимфати­ ческих узлах, корковом слое почек, эпифизах и метафизах трубчатых костей, ампуллярно-фимбриональных отделах ма­ точных труб, увеальном тракте глаза.

МБТ, оседая в различных тканях, продолжают размножать-

40

Рис. 3.3. Альвеолярные макрофаги. Электронограмма. х 6000.

ся. Популяция возбудителей туберкулеза может значительно увеличиться, прежде чем сформируется иммунитет и появится реальная возможность для их разрушения и элиминации.

В месте расположения микобактериальной популяции воз­ никает неспецифическая защитная реакция — фагоцитоз. Первыми фагоцитирующими клетками, которые пытаются поглотить и разрушить МБТ, являются полинуклеарные лейко­ циты. Однако их бактерицидный потенциал оказывается не­ достаточным для защитной функции. Полинуклеарные лейко­ циты, вступившие в контакт с МБТ, погибают.

Вслед за полинуклеарами с МБТ взаимодействуют макро­ фаги (рис. 3.3). Первая фаза такого взаимодействия состоит в фиксации МБТ на клеточной мембране макрофага специаль­ ными рецепторами. Следующая, вторая фаза направлена на поглощение МБТ. Участок плазмолеммы макрофага погружа­ ется в цитоплазму и образуется фагосома, содержащая МБТ. Третья, завершающая фаза связана с формированием фаголизосомы, которая возникает при слиянии фагосомы и лизосомы макрофага. В этих условиях протеолитические лизосомальные ферменты могут оказывать расщепляющее действие на поглощенные МБТ и разрушать их (рис. 3.4).

В большинстве случаев первичный контакт МБТ и макро­ фага происходит на фоне дисфункции лизосом фагоцитирую­ щей клетки. Появление этой дисфункции связано с повреж­ дающим воздействием на лизосомальные мембраны АТФ-по- ложительных протонов, сульфатидов и корд-фактора, которые синтезируются МБТ. Дисфункция лизосом препятствует обра­ зованию фаголизосомы, и лизосомальные ферменты не могут воздействовать на поглощенные микобактерии. В этих случаях

41

		макрофаг			становится
		своеобразным				контей­
		нером	для		возбудителя
		туберкулеза			(рис.		3.5).
		Внутриклеточно				распо­
		ложенные МБТ продол­
		жают	расти,			размно­
		жаться	и	инициировать
		образование				веществ,
		которые оказывают по­
		вреждающее				действие
		на	клетку-хозяина.
		Макрофаг			постепенно
		погибает,		и	микобакте­
		рии вновь			попадают в
		межклеточное					про­
		странство.		Такое			взаи­
		модействие МБТ и мак­
	Рис. 3.4. Взаимодействие МБТ и мак­	рофага	называют				неза­
		вершенным			фагоцито­
	рофага [по М. А. Пальцеву].
		зом. Дальнейшая					судьба
		микобактерий				и	исход

первичного инфицирования зависят от способности организ­ ма активировать макрофаги и создавать условия для завершен­ ного фагоцитоза.

В активации макрофагов и повышении устойчивости орга­ низма к действию МБТ ведущая роль принадлежит приоб­ ретенному клеточному иммунитету.

Рис. 3.5. Т-лимфоциты. Электронограмма. х 10 000.

42

Рис. 3.6. Активированный макрофаг. Электронограмма. х 6000.

В основе приобретенного клеточного иммунитета лежит эффективное взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Особое значение приобретает контакт макрофагов с Т-хелпе- рами (CD4+) и Т-супрессорами (CD8+). Макрофаги, погло­ тившие МБТ, экспрессируют на своей поверхности антигены микобактериальных клеток в виде пептидов. Они также выде­ ляют в межклеточное пространство медиаторы, в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1), которые активируют Т-лимфоциты (CD4+). В этих условиях Т-хелперы (CD4+) взаимодействуют с макрофагами и восприни­ мают информацию о генети­ ческой структуре возбудите­ ля. Сенсибилизированные

Т-лимфоциты (CD4+;

CD8+) выделяют медиато­ ры-лимфокины — хематаксины, гамма-интерферон, интерлейкин-2 (ИЛ-2), кото­ рые активируют миграцию макрофагов в зону располо­ жения МБТ, повышают фер­ ментативную и общую бак­ терицидную активность мак­ рофагов (рис. 3.6, 3.7).

Активированные макро­ фаги способны усиленно ге­ нерировать весьма агрессив-

Рис. 3.7. Активированный макро­ фаг. Трансмиссионная электро­ нограмма. х 14 000.

43

Рис. 3.8. Туберкулезная гранулема. Гистологический препарат. х120.

ные формы кислорода и перекись водорода, что сопровождается так на­ зываемым кислород­ ным взрывом, воздейст­ вующим на фагоцити­ руемый возбудитель ту­ беркулеза. Одновремен­ но с участием L-аргини- на и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) образуется оксид азота (NO), который также обусловливает выражен­ ный антимикобактериальный эффект. Под влиянием всех этих

факторов способность микобактерий препятствовать образо­ ванию фаголизосомы значительно ослабевает. Завершающая стадия фагоцитоза, направленная на переваривание возбуди­ теля, протекает благополучно, и МБТ подвергаются разру­ шающему действию лизосомальных ферментов (рис. 3.8).

При адекватном развитии иммунного ответа каждое после­ дующее поколение макрофагов, вступающее во взаимодейст­ вие с туберкулезным возбудителем, становится все более иммунокомпетентным. Высокий бактерицидный потенциал ак­ тивированных макрофагов обеспечивает возможность разру­ шения поглощенных МБТ и защиту человека от возбудителя туберкулеза.

Выделяемые макрофагами медиаторы активируют и В-лим­ фоциты, ответственные за синтез иммуноглобулинов. Однако накопление в крови имуноглобулинов практически не повы­ шает устойчивость организма к МБТ. Полезным можно счи­ тать лишь образование опсонизирующих антител, которые формируются к полисахаридным компонентам МБТ. Они об­ волакивают микобактерии и способствуют их склеиванию, об­ легчая последующий фагоцитоз.

При первичном инфицировании МБТ становление имму­ нитета происходит одновременно с медленным размножением микобактерий и развитием локальных воспалительных изме­ нений. Повышение ферментативной активности макрофагов и лимфоцитов приводит к дополнительному синтезу веществ, инициирующих повышение сосудистой проницаемости и раз­ витие воспалительной реакции. Такими веществами являются фактор роста, фактор переноса, кожно-реактивный фактор, ФНО-α, оксид азота. С их действием связывают появление у клеток повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) к антигенам МБТ. В месте локализации туберкулезно-

44

го возбудителя возникает специфическая клеточная реакция, способная ограничить распространение микобактерий. Под воздействием медиаторов иммунного ответа фагоцитирующие и иммунокомпетентные клетки устремляются к месту локали­ зации микобактерий. Макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки и гигантские многоядерные клетки Пирого- ва—Лангханса, участвующие в ограничении зоны воспаления. Образуется экссудативно-продуктивная или продуктивная ту­ беркулезная гранулема, которая по сути является морфологиче­ ским проявлением иммунной реакции организма на микобактериальную агрессию. Формирование гранулемы свидетельст­ вует о высокой иммунологической активности и способности организма локализовать туберкулезную инфекцию. Компакт­ ное расположение клеток гранулемы обеспечивает лучшие ус­ ловия для взаимодействия фагоцитирующих и иммунокомпетентных клеток. На высоте гранулематозной реакции в грану­ лемах преобладают Т-лимфоциты, присутствуют и В-лимфо­ циты. В гранулеме находится множество макрофагов, которые продолжают выполнять фагоцитарную, аффекторную и эффекторную функции в иммунном ответе. Эпителиоидные клетки менее способны к фагоцитозу, они активно осуществ­ ляют пиноцитоз и синтез гидролитических ферментов. В цен­ тре гранулемы может появиться небольшой участок казеозного некроза, который формируются из тел макрофагов, погиб­ ших при контакте с МБТ.

Реакция ПЧЗТ появляется через 2—3 нед после инфициро­ вания, а достаточно выраженный клеточный иммунитет формируется через 8 нед.

По мере развития иммунного ответа размножение мико­ бактерий замедляется, их общее число уменьшается, специ­ фическая воспалительная реакция затихает. Однако оконча­ тельной ликвидации возбудителя туберкулеза не происходит даже при полноценном взаимодействии макрофагов и Т-лим- фоцитов. Определенная популяция МБТ сохраняется в орга­ низме хозяина в виде живых, нередко биологически изменен­ ных особей (в частности, L-форм). Они локализуются в еди­ ничных туберкулезных гранулемах, окруженных плотной фиб­ розной капсулой. Сохранившиеся МБТ локализуются внутриклеточно и предотвращают формирование фаголизосомы, по­ этому для лизосомальных ферментов они недоступны. В связи с сохранением микобактерий противотуберкулезный иммуни­ тет называют нестерильным. Оставшиеся в организме МБТ поддерживают популяцию сенсибилизированных Т-лимфоци- тов и обеспечивают достаточную эффективность защитных иммунологических реакций. Инфицированный микобакте­ риями человек сохраняет их в своем организме весьма дли­ тельное время, иногда всю жизнь. При возникновении нару-

45