шений в иммунном балансе появляется реальная угроза акти­ вации сохранившейся микобактериальной популяции и забо­ левания туберкулезом.

Антимикобактериальная эффекторная функция макрофа­ гов варьирует в зависимости от генетической структуры чело­ века, его возраста, пола, гормонального фона, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. Она зависит также от вирулентности МБТ.

Допускают, что особенности генетической структуры чело­ века детерминируют функциональную активность макрофа­ гов, Т- и В-лимфоцитов и тем самым способствуют развитию клеточного иммунитета или сдерживают его. Установлена ас­ социация заболевания туберкулезом с наличием в генотипе человека определенных аллелей — HLA А11-В15 и HLA DR-2. Эти аллели рассматривают как генетические маркеры повы­ шенной восприимчивости к возбудителю туберкулеза.

Приобретенный иммунитет снижается при СПИДе, сахар­ ном диабете, язвенной болезни, злоупотреблении алкого­ лем, длительном применении наркотиков. Противотубер­ кулезный иммунитет ослабевает при голодании, стрессовых ситуациях, беременности, лечении гормонами или иммунодепрессантами.

Для защиты от возбудителя туберкулеза определенное зна­ чение имеют гуморальные факторы естественной резистент­ ности (комплемент, лизоцим, пропердин, интерферон и др.). Они приобретают существенное значение у новорожденных детей, имеющих физиологическую недостаточность иммунной системы и неспособных к формированию клеточного имму­ нитета. У взрослых этим факторам защиты от МБТ принадле­ жит второстепенная роль.

В целом риск развития туберкулеза у впервые инфициро­ ванного человека составляет около 8 % в первые 2 года по­ сле заражения, в последующие годы он постепенно снижа­ ется.

3.2. Клинически выраженный туберкулез

Недостаточная активация макрофагов и неэффективный фагоцитоз приводят к неконтролируемому размножению про­ никших в организм микобактерий и увеличению микобакте­ риальной популяции в геометрической прогрессии. В течение 20 дней может появиться более 500 млн новых МБТ. Их взаи­ модействие с полинуклеарными лейкоцитами и макрофагами приводит к массовой гибели фагоцитирующих клеток. При этом в межклеточное пространство поступает большое коли-

46

чество медиаторов и протеолитических ферментов, повреж­ дающих прилежащие ткани. Следствием является своеобраз­ ное «разжижение» тканей с формированием особой питатель­ ной среды, способствующей росту и размножению располо­ женных внеклеточно микобактерий.

Большая интенсивно размножающаяся популяция мико­ бактерий индуцирует дисбаланс в иммунной защите: количе­ ство Т-супрессоров (CD8+) увеличивается, иммунологическая активность Т-хелперов (CD4+) уменьшается, наступает резкое усиление, а затем угнетение ПЧЗТ к антигенам МБТ. Воз­ можности организма для локализации и отграничения возбу­ дителя туберкулеза ухудшаются. Воспалительная реакция при­ обретает распространенный характер. Возникают выраженные нарушения микроциркуляции с повышением проницаемости сосудистой стенки и поступлением в ткани белков плазмы, лейкоцитов и моноцитов. В формирующихся туберкулезных гранулемах преобладает казеозный некроз, их клеточная со­ ставляющая выражена слабо. Инфильтрация наружного слоя полинуклеарными лейкоцитами, макрофагами и лимфоидными клетками усиливается. Отдельные гранулемы сливаются, общий объем туберкулезного поражения увеличивается. Изме­ няется биологическая суть происходящего процесса — первич­ ное инфицирование трансформируется в клинически выраженный туберкулез.

3.3. Морфология локальных изменений

Тканевая реакция в месте локализации МБТ первоначаль­ но имеет неспецифический характер. Такая реакция наблюда­ ется в тканях независимо от вида возбудителя. Происходят нарушения микроциркуляции, повышение проницаемости со­ судистой стенки, локальный отек тканей, инфильтрация зоны поражения лейкоцитами, моноцитами и другими форменны­ ми элементами крови. Первые специфические морфологиче­ ские признаки туберкулезного воспаления появляются позд­ нее, через 2—3 нед после инфицирования МБТ.

Специфическое воспаление. Развитие специфического для туберкулеза воспаления обусловлено иммунологическими сдвигами, которые возникают при взаимодействии макроорга­ низма с туберкулезным возбудителем. В связи с этим специ­ фическую воспалительную реакцию при туберкулезе характе­ ризуют как классический пример воспаления на иммунной основе.

Основообразующим морфологическим элементом туберку­ лезного воспаления является бугорок, который чаще назы­ вают туберкулезной гранулемой.

47

Рис. 3.9. Туберкулезные очаги в легком. Фрагмент гистотопографического среза.

Визуализация туберкулезной гранулемы возможна при све­ товой микроскопии (рис. 3.9).

Важнейшей отличительной чертой туберкулезной грануле­ мы является наличие центрально расположенной зоны творо­ жистого, или казеозного, некроза — плотного аморфного тка­ невого детрита, образовавшегося вследствие повреждения и гибели фагоцитов. Зона казеозного некроза окружена не­ сколькими слоями эпителиоидных клеток, макрофагов, лим­ фоцитов и плазматических клеток. Среди эпителиоидных кле­ ток располагаются крупные многоядерные клетки Пирогова— Лангханса. В наружных отделах клеточного слоя можно уви­ деть полинуклеарные лейкоциты и фибробласты. Клеточные элементы, расположенные вокруг зоны казеозного некроза, образуют грануляционную ткань. В клетках, расположенных ближе к казеозно-некротическим массам, отмечаются призна­ ки дистрофии и деструкции.

Специфическое воспаление захватывает различные морфо­ логические структуры пораженного органа — клетки паренхи­ мы, лимфатические и кровеносные сосуды. При туберкулезе легкого в специфическую воспалительную реакцию также во­ влекаются бронхи.

Иммуноморфологические особенности специфического воспаления позволяют считать туберкулез гранулематозным заболеванием.

Функциональное состояние паренхиматозных клеток в зо­ не поражения существенно нарушается. В них отчетливо вы-

48

являются признаки дистрофии и деструкции. Резко снижается резорбтивная функция лимфатических капилляров. Возника­ ют повреждения эндотелия лимфатических капилляров с вы­ ходом лимфы в межклеточное пространство. Наблюдаются грубые нарушения микроциркуляции с тромбозом мелких кровеносных сосудов. Повреждения кровеносных сосудов обусловлены фиксацией в их базальном слое циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые в виде очаговых отло­ жений можно обнаружить при электронной микроскопии. Кровеносные капилляры в туберкулезной гранулеме практи­ чески отсутствуют. Питание клеточных элементов осуществ­ ляется в основном путем омывания их тканевой жидкостью.

Клеточный состав гранулемы подвержен динамическим из­ менениям на разных стадиях ее развития. По преобладанию того или иного типа клеточных элементов выделяют эпите- лиоидно-клеточные, лимфоидные и гигантоклеточные тубер­ кулезные гранулемы. В случаях преобладания зоны некроза гранулемы называют некротическими

Особенности клеточного состава гранулемы и выражен­ ность некротических изменений зависят от характера ткане­ вой реакции в зоне поражения. При продуктивной тканевой реакции в гранулеме преобладают эпителиоидные, макрофагальные, многоядерные гигантские клетки. Внешний отдел клеточного слоя содержит фибробласты, которые синтезируют коллаген. Некротические изменения в центре гранулемы вы­ ражены слабо, а иногда отсутствуют. Преобладание экссудативной тканевой реакции проявляется увеличением зоны нек­ роза. Она занимает 1/3 или 1/2 общего объема гранулемы. В клеточном слое преобладают макрофаги и лимфоидные элементы с ограниченным присутствием эпителиоидных и ги­ гантских клеток на границе с зоной казеозного некроза. Пре­ имущественно альтеративная реакция характеризуется фор­ мированием некротических гранулем, в которых клеточный вал выражен крайне слабо, а иногда практически отсутствует.

Преобладание экссудативной тканевой реакции свидетель­ ствует о прогрессировании туберкулезного воспаления. Ткань, окружающая отдельные гранулемы, пропитывается серознофибринозным экссудатом. Постепенно происходит слияние гранулем. В результате формируется туберкулезный очаг —па- тологическое образование диаметром до 1,5 см (рис. 3.10). Прогрессирование очагов проявляется расширением зоны перифокального воспаления, которое вначале может быть сероз­ ным, фибринозным или гнойным. Затем возникают признаки специфического воспаления — образуются новые туберкулез­ ные гранулемы с выраженной зоной некроза, окруженной слоем из немногочисленных эпителиоидных и единичных ги­ гантских клеток. Грануляционная ткань инфильтрируется макрофагами, лимфоидными элементами, а также полинук-

49

Рис. 3.10. Туберкулезный инфильтрат в легком. Фрагмент гистотопографического среза.

леарами. Прогрессирование процесса приводит к слиянию очагов и появлению туберкулезных инфильтратов с участками казеозного некроза (рис. 3.11). В последующем происходит инфильтрация казеозных масс полинуклеарными лейкоцита­ ми. Выделяемые лейкоцитами протеолитические ферменты вызывают расплавление масс казеоза. При их отторжении формируются язвы или полости распада, которые затем могут трансформироваться в каверны (рис. 3.12, 3.13). Резкое угнете­ ние клеточного иммунитета приводит к быстрому прогрессированию патологического процесса с возникновением некро-

Рис. 3.11. Распад в туберкулезной гранулеме. Гистологический препа­ рат, х 60.

50

		тических гранулем. Довольно
		быстро в пораженном органе
		формируются обширные зоны
		казеозного некроза.
		Интенсивность развития
		туберкулезного		воспаления,
		выраженность и смена воспа­
		лительных	тканевых		реак­
		ций — пролиферации, экссу­
		дации и альтерации — в			зна­
	Рис. 3.12. Каверна в легком.	чительной степени зависят от
	Фрагмент гистотопографическо-	количества МБТ, попавших в
	го среза.	организм,	и их	вирулентно­
		сти. В эксперименте установ­
		лено, что	туберкулезная		гра­

нулема в легком животного (собаки) формируется при введе­ нии 10 МБТ, крупный очаг— 106, каверна — 108 микобакте­ рий. Экссудативная и альтеративная тканевая реакция доми­ нирует при увеличивающейся микобактериальной популя­ ции, высокой вирулентности микобактерий, повышенной чувствительности клеток к возбудителю туберкулеза в сочета­ нии с недостаточной эффективностью фагоцитоза. В этих ус­ ловиях туберкулезный процесс прогрессирует и при отсутст­ вии лечебных мероприятий часто приводит к летальному ис­ ходу.

Обратное развитие тубер­ кулезного воспаления в боль­ шинстве случаев сопровожда­ ется постепенным рассасыва­ нием экссудата, уплотнением зоны казеозного некроза и формированием вокруг тубер­ кулезных гранулем и очагов соединительнотканной капсу­ лы. В заживлении и после­ дующем рубцевании гранулематозных очагов большое значение имеет инфильтра­ ция их фибробластами, обес­ печивающими формирование коллагеновых волокон. По мере регрессирования патоло­ гического процесса они под­ вергаются гиалинозу. В кап­ суле, окружающей фиброзирующиеся туберкулезные гра­ нулемы и очаги, иногда мож­ но обнаружить скопления

Рис. 3.13. Цирротические постту­ беркулезные изменения легкого. Гистотопографический срез.

51

Рис. 3.14. Токсико-аллергический тромбоваскулит. Гистологический препарат. х 80.

лимфоцитов. Их появление обычно обусловлено высокой эф­ фективностью защитных иммунологических реакций. Расса­ сывание экссудата с трансформацией туберкулезных грануля­ ций в соединительную ткань может привести к фиброзным (цирротическим) изменениям в пораженном органе (рис. 3.14).

Отсутствие в осумкованных очагах специфической грану­ ляционной ткани указывает на благополучное завершение воспалительного процесса и подтверждает клиническое изле­ чение туберкулеза с формированием остаточных посттубер­ кулезных изменений. Эти изменения отличаются большим по­ лиморфизмом. Они могут быть представлены рубцом, инкап­ сулированным или кальцинированным фиброзным очагом, участком очагового или диффузного пневмофиброза. Иногда в исходе туберкулезного воспаления формируются плотные осумкованные фокусы или «санированные» полости распада. Реже наблюдаются карнификация легкого и образование бронхоэктазов.

В остаточных посттуберкулезных изменениях среди фиб­ розных волокон содержатся метаболически неактивные МБТ.

Остаточные посттуберкулезные изменения являются резер­ вуаром эндогенной туберкулезной инфекции. Они поддер­ живают нестерильный противотуберкулезный иммунитет, а при неблагоприятных для макроорганизма условиях созда­ ют угрозу повторного заболевания туберкулезом.

Инволюция туберкулезного воспаления с полным рассасы­ ванием патологических очагов без каких-либо остаточных из­ менений и полной элиминацией микобактерий из организ­ ма — большая редкость. Такой исход возможен при начальных

52

формах туберкулеза с малой протяженностью поражения и быстром восстановлении иммунитета, нарушенного в начале болезни.

Параспецифические тканевые реакции. Проникновение в организм МБТ нередко вызывает различные неспецифические изменения в тканях. Эти изменения этиологически обусловле­ ны присутствием микобактерий, однако признаков специфи­ ческого воспаления не имеют. В связи с этим их принято на­ зывать параспецифическими.

Параспецифические тканевые реакции могут развиваться в сердечно-сосудистой системе, различных паренхиматозных органах. Наиболее часто они возникают при первичном или диссеминированном туберкулезе.

Морфологические проявления параспецифических реакций представлены токсико-аллергическим тромбоваскулитом, а также периваскулярными узелковыми или диффузными ин­ фильтратами из мононуклеарных макрофагов, лимфоцитов и плазматических клеток. Наиболее выражены такие изменения в лимфатических узлах.

Специальные исследования позволили установить связь параспецифических изменений с реакциями иммунитета. Так, в образующихся при туберкулезе лимфоидных узелках и гистиоцитарных инфильтратах удалось обнаружить антигены МБТ и противотуберкулезные антитела.

Параспецифические реакции при туберкулезе впервые от­ метили патологоанатомы, которые характеризовали их как «маски» первичного туберкулеза. В зависимости от локализа­ ции параспецифических изменений были выделены сердечно­ сосудистая, эндокринная, нервно-дистрофическая, суставная, желудочно-кишечная «маски» заболевания.

При своевременной диагностике туберкулеза и адекватном лечении параспецифические изменения довольно быстро под­ вергаются обратному развитию без каких-либо остаточных из­ менений. При отсутствии лечения в зоне параспецифических изменений со временем могут возникнуть поражения специ­ фического характера.

Выделение в течении туберкулеза двух последовательных периодов — первичного и вторичного — находит отражение и в особенностях патоморфологической картины.

Первичный туберкулез всегда вовлекает в патологический процесс лимфатическую систему. Частичный или тотальный казеозный некроз лимфатических узлов — важнейшая черта первичного туберкулеза. Наличие обширной перифокальной воспалительной реакции вокруг основного очага — также важ­ ная отличительная особенность первичного туберкулеза. При легочном поражении первичный легочный аффект обычно локализован в хорошо вентилируемых отделах, т. е. в средних и нижних долях легкого. В результате бактериемии, характер-

53

ной для первичного периода туберкулезной инфекции, в лег­ ких и других органах формируются гематогенные очаги-отсе­ вы. Нередко возникают распространенные параспецифические реакции. Остаточные посттуберкулезные изменения при первичном туберкулезе формируются медленно. Они посте­ пенно обызвествляются, иногда подвергаются оссификации.

Вторичный туберкулез развивается на фоне сформировав­ шихся в процессе первичного периода туберкулезной инфек­ ции остаточных туберкулезных изменений (кальцинирован­ ные лимфатические узлы и очаги во внутренних органах). При вторичном туберкулезе специфический воспалительный процесс возникает на фоне ослабленного противотуберкулез­ ного иммунитета. В связи с этим наклонность к генерализа­ ции патологического процесса отсутствует. Регионарные лим­ фатические узлы в патологический процесс не вовлекаются. Туберкулезное поражение обычно имеет органный характер с образованием очага, инфильтрата, каверны. В развитии вто­ ричного туберкулеза большое значение имеет бронхогенный путь распространения МБТ. В большинстве случаев вторич­ ный туберкулез поражает легкое, в основном верхние и задние его отделы. В сформировавшихся в исходе вторичного тубер­ кулеза остаточных изменениях обычно отсутствуют признаки кальцинации или оссификации.

Послепервичные формы туберкулеза возникают при гемато­ генной или лимфогенной диссеминации МБТ. Во многих внутренних органах формируются множественные туберкулез­ ные очаги. Образование очагов происходит на фоне преобла­ дания продуктивной тканевой реакции. Развиваются диффуз­ ные васкулиты и лимфангиты, которые создают морфологиче­ скую основу для последующего интерстициального сетчатого фиброза. При прогрессирующем течении диссеминированный туберкулез теряет характерную для него особенность распро­ странения гематогенным и лимфогенным путем и приобретает черты вторичного туберкулеза.

Патогенез туберкулеза представлен на схеме 3.1.