Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

лекции по пф / Patofiziologia_ateoroskleroza

.wiz
Скачиваний:
110
Добавлен:
22.02.2015
Размер:
67.58 Кб
Скачать

7

Патофизиология атеросклероза

Атеросклероз - это типовой патологический процесс, характеризующийся повреждением интимы артерий и проявляющийся отложением липидов, сложных углеводов, холестерина, элементов крови, кальция и разрастанием соединительной ткани (эксперты Всемирной организации здравоохранения). Атеросклероз является самым распространенным типовым патологическим процессом, повреждающим сосуды эластического и мышечно-эластического типа. Атеросклероз распространен в странах Европы и Северной Америке, меньше - в Африке и Азии. По И.В.Давыдовскому, этот процесс начинается в раннем возрасте. Атеросклеротический процесс поражает сосуды различного диаметра (от аорты до капилляров). Постепенно развивается фиброз или кальциноз сосудов, они становятся более плотными, хрупкими, нарушается их эластичность. Такие сосуды не способны адекватно реагировать на действие различных факторов и менять свои функциональные свойства. В конечном итоге эти сосуды закрываются, развивается ишемия, гипоксия, инфаркт миокарда. Заболевания, в основе которых лежит атеросклеротический процесс, являются наиболее частыми причинами инвалидности и смертности.

Механизмы развития атеросклероза

Проводимые в XX веке исследования по проблеме изучения атеросклероза привели к разработке различных теорий, объясняющих механизмы развития этого патологического процесса.

Для объяснения патогенеза атеросклероза было выдвинуто 3 теории:

1. Теория гиперхолестеринемии

2. Комбинационная теория

3. Теория повреждения сосудистой стенки

Теория гиперхолестеринемии

Согласно этой теории, развитие атеросклероза обусловлено общими метаболическими нарушениями в организме, которые способствуют развитию гиперлипемии и гиперхолестеринемии. Избыток холестерина вызывает инфильтрацию внутренней оболочки нормальной артерии, развивается отек, дистрофические изменения. В 1912 году С.С.Халатов и Н.Н.Аничков выдвинули теорию экзогенной гиперхолестеринемии. Они вводили кроликам по 0,5 г/кг холестерина путем скармливания их яичным желтком и через несколько месяцев у животных развивался атеросклероз. Это - теория экзогенной гиперхолестеринемии, алиментарная теория. Для подтверждения этого взгляда были проведены эпидемиологические исследования групп населения, в рационе которых преобладала растительная пища (Индия) и пища животного происхождения (верблюжье молоко - Африка). У последних обнаружена более частая заболеваемость атеросклерозом. В норме с пищей в организм поступает 1 грамм холестерина, в крови содержится 5 мМ/литр. Но для того, чтобы развился атеросклероз человек должен потреблять 10 грамм холестерина в сутки. Холестерин может образовываться в самом организме (до 5 г/сут). Поэтому возникла теория эндогенной гиперхолестеринемии. Холестерин образуется в печени из белков, жиров и углеводов.

Белки Цикл Кребса

Жиры АцКоА Кетоновые тела

Углеводы Холестерин

Существует ряд факторов, способствующих увеличению холестерина в крови. Атеросклероз относится к болезням цивилизации. Поэтому большую роль в развитии процесса играют социальные факторы - стресс, неврозы. Роль стрессовых ситуаций была доказана при вскрытии жителей Южной Корее, погибших в войне. Несмотря на преобладании в их рационе риса, были выявлены значительные склеротические изменения сосудов. Роль социальных факторов доказана преобладанием склеротических изменений сосудов у городского населения и людей умственного труда.

Стресс -------Гипоталамус ----------------- Адренергические структуры

Адреналин --- Аденилат- --- цАМФ --- липаза спазм vasa vasorum

циклаза

липолиз нарушение трофики стенки

сосудов

гиперлипемия

отложение холестерина и

жирных кислот в сосудистой

стенке

Наряду с нервными факторами в развитии атеросклероза большую роль играет нарушение функции желез внутренней секреции. При снижении функции щитовидной железы происходит ослабление процессов липолиза и жиры накапливаются в организме. Большую роль играет снижение выработки инсулина. При сахарном диабете происходит избыточное образование АцКоА, что стимулирует образование холестерина. Влияние на жировой обмен и на развитие атеросклероза может оказывать недостаточность и других желез внутренней секреции: гипофиза, половых желез. Развитию атеросклероза способствуют гиподинамия, никотин, наркотики.

Комбинационная теория

Эту теорию в 1935 году предложил Н.Н.Аничков. Согласно этой теории развитие атеросклероза зависит не столько от количества холестерина, сколько связана с качественными изменениями холестерина, взаимоотношением его с другими компонентами крови.

Связь холестерина с жирными кислотами

Холестерин легко вступает в связь с жирными кислотами и образует холестеринэстеры. Если холестерин соединяется с насыщенными жирными кислотами животного происхождения (пальмитиновой, стеариновой), то образуются труднорастворимые холестеринэстеры, они легко выпадают в осадок. Эти кислоты стимулируют образование эндогенного холестерина. При соединении холестерина с ненасыщенными жирными кислотами растительного происхождения (линоленовой, линолевой, арахидоновой) образуются легкорастворимые холестеринэстеры, которые легко усваиваются и способствуют выведению холестерина из сосудов. Однако избыточное потребление жиров растительного происхождения приводит к накоплению продуктов пероксидного окисления липидов, которые повреждают сосудистую стенку.

Связь холестерина с лецитином (фосфолипидами)

В норме отношение "холестерин / лецитин" = 1. Атеросклероз развивается в случае, если этот коэффициент увеличивается. Фосфолецитин удерживает холестерин в эмульгированном состоянии и предупреждает выпадение холестерина на эндотелий сосудистой стенки. Этому способствует наличие в организме холина и метионина (творог, рыба).

Связь холестерина с белками

Развитие атеросклероза зависит от концентрации липопротеинов (ЛП) (альфа- и бета-фракций). Альфа-ЛП содержат 40% жиров, бета-ЛП - 93% жиров. К бета-ЛП относятся липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Основную массу составляют ЛПНП и ЛПОНП. Они играют ведущую роль в развитии атеросклероза. ЛПВП являются антисклеротическими. Бета-ЛПНП состоят из холестерина, содержат насыщенные жирные кислоты, бедны фосфолипидами. На эндотелии сосудов есть специальные рецепторы для бета-ЛПНП. Через эти рецепторы ЛПНП поступают в клетку, попадают в лизосомы, где происходит их гидролиз с образованием свободного холестерина. Клетка защищается от избытка холестерина: снижается синтез бета-рецепторов липопротеинов низкой плотности, уменьшается синтез эндогенного холестерина, часть свободного холестерина поступает в кровь. Этот холестерин захватывают ЛПВП, холестерин поступает в печень, где он окисляется до желчных кислот.

ЛПНП -------- Клетка эндотелия -----Лизосомальные ферменты ----- Гидролиз ЛПНП

Желчные ------- Печень ------- ЛПВП + холестерин ----- Кровь -----Свободный

кислоты холестерин

У бета-ЛПВП таких рецепторов нет, но они могут удалять холестерин с рецепторов бета -ЛПНП или блокировать их. Значительное повышение в организме ЛПНП и ЛПОНП. Снижение ЛПВП приводит к накоплению свободного холестерина и развитию атеросклероза.

Гормоны действуют через бета-ЛПВП. При дефиците тироксина, половых гормонов снижается содержание бета-ЛПВП, развивается атеросклероз.

Роль повреждения сосудистой стенки

Вирхов Р. впервые показал, что развитие атеросклероза связано с разрушением основного соединительнотканного вещества сосудистой стенки, и в сосудистую стенку поступают холестерин и кальций.

Основные факторы, играющие роль в развитии атеросклероза

при повреждении сосудистой стенки

1. В основе развития атеросклеротических изменений может лежать гиалиноз сосудистой стенки, обусловленный пропитыванием стенки плазматическими белками. Склерозированию сосудистой стенки может способствовать воспалительный процесс.

2. Важную роль в транспорте липопротеинов в клетки сосудов играют тромбоциты. С одной стороны, они транспортируют ЛПНП к клеточным рецепторам и включают ЛПНП в клетки. С другой стороны, в результате химических превращений в тромбоцитах ЛПНП поступают в клетку, минуя рецепторы, при их блокаде ЛПВП.

Блокада ЛПВП

Тромбоциты ---- ЛПНП ----- Рецепторы ----------Клетки эндотелия

3. Гипоксическое повреждение сосудистой стенки

При гипоксии в эндотелии сосудов накапливаются кислые мукополисахариды, нарушается ферментативная активность липолитических ферментов. Это приводит к тому, что холинэстеры, бета-ЛПНП и ЛПОНП не расщепляются и выпадают в осадок в виде кристаллов холестерина. Эти кристаллы фиксируются кислыми мукополисахаридами на эндотелии сосудов, что приводит к образованию атеросклеротической бляшки. При гипоксии страдает и фибринолитическая активность сосудистой стенки. Накапливаются фибрин, фибриноген, образуется тромб, происходит пропитывание сосудистой стенки солями кальция. Разрастается соединительная ткань, формируется атеросклеротический процесс.

4. Повреждение эндотелия определяется уровнем артериального давления. При гипертензии происходит травматизация сосудистой стенки. Это вызывает альтеративно-дистрофические изменения эндотелия и облегчает образование атеросклеротической бляшки.

5. Под влиянием гипоксии происходит нарушение функции липолитических ферментов. Большую роль играет липопротеинлипаза, которая превращает ЛПНП в ЛПВП. При недостаточности фермента ЛПНП не подвергаются метаболизму, накапливаются и откладываются в сосудистой стенке.

6. Полисахариды и кислые мукополисахариды активируют реакцию со стороны фибробластов. Фибробласты богаты липопротеиновыми ферментами. Фибробласты способствуют образованию коллагеновых волокон. Сосуды становятся жесткими, не эластичными.

Полисахариды -----Фибробласты -----Коллагеновые волокна

7. Роль миоцитов. Образовавшаяся атеросклеротическая бляшка покрывается миоцитами. Кофе, алкоголь, неврогенный фактор рассматриваются как факторы роста. Они способны вызвать мутацию мышечных клеток, которые в дальнейшем подвергаются пролиферации.

А.Н.Климов выдвинул аутоаллергическую теорию атеросклероза. В результате повреждения стенки в эндотелии накапливаются бета-ЛПНП. Их образование стимулируется при гипоксии. Бета-ЛПНП становятся чужеродными, аутоантигенами. В физиологической системе иммунного ответа (ФСИО) образуются аутоантитела (через Т- и В-системы) против бета-ЛПНП. На сосудистой стенке образуется патоиммунный комплекс. Повреждается эндотелий, освобождаются протеолитические ферменты, происходит аутолиз (самопереваривание) стенки. В этом месте осаждаются холестерин, форменные элементы крови, кальций.

Аутоантигены (бета-ЛПНП) ---- ФСИО --- Аутоантитела ---Патоиммуный комплекс

Семейная гиперхолестеринемия

Заболевание характеризуется значительным увеличением содержания в крови ЛПНП. Это обусловлено генетическим дефектом клеточных рецепторов, которые фиксируют на себе ЛПНП. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Заболевание передается из поколения в поколение. Частота выявления составляет примерно 1:500. У больных наблюдаются ксантоматозные отложения на коже и в суставах, что ускоряет развитие атеросклероза. У многих больных с семейной гиперхолестеринемией до сорока лет проявляется ишемическая болезнь сердца.

Наследственная предрасположенность к атеросклерозу связана также с генетическим дефектом ферментных систем, расщепляющих холестерин. Эти ферменты относятся к группе лизосомальных энзимов. Поэтому можно считать, что атеросклероз является одной из форм болезней накопления: лизосомы захватывают проникающий в сосудистую стенку холестерин, но вследствие избыточного его количества не могут его расщепить. Холестерин заполняет лизосомы, они превращаются в липидные капельки и накапливаются в клетке. Клетка трансформируется в липидную каплю более крупных размеров. Происходит формирование атеросклеротический бляшки.

Лизосомальные + Холестерин ------ Лизосомы ------ Мелкие ------ Липидные ферменты липидные капли

капельки крупных

размеров

Атеросклеротическая бляшка

Таким образом. анализ теорий и механизмов развития атеросклероза, эпидемиологические исследования позволяют считать, что атеросклеротический процесс надо рассматривать не просто как медицинскую проблему, но и как общебиологическую проблему.

Общий патогенез атеросклероза

Нейрогенные Наследственные Нарушение Эндокринные Нарушения

факторы факторы диеты нарушения липидного

обмена

Возрастной фактор

Повышенная готовность Гиперхолестеринемия

стенки сосудов к включению и нарушение белкового

холестерина обмена

Пропитывание стенки липидами и белками

АТЕРОСКЛЕРОЗ