19.1. Основы регуляции клеточного цикла

Кровь — существует в виде жидкого компонента и солидных обра­зований. Жидкая ее часть — собственно кровь — состоит из клеточного и неклеточного отделов. Солидная часть представлена кроветворными органами, определяющими ее клеточный состав (костный мозг, лимфа­тические узлы, вилочковая железа), очагами скопления форменных эле­ментов в других местах (пейеровы бляшки кишечника и пр.) и органом, где происходит разрушение отдельных форменных элементов крови (се­лезенка). Считается, что крови присущи три функции — транспортная, определяющая перенос кислорода, энергетического и пластического материала, а также, регулирующих субстанций — гормонов и некоторых биологически активных субстанций к отдельным клеткам организма и уда­ление от них продуктов метаболизма (углекислого газа и пр.); защитная, характеризующаяся проявлениями клеточного и гуморального иммуни­тета, и функция поддержания гомеостаза, т.е. обеспечения поддержания постоянства внутренней среды организма. Последняя функция крови не­сколько неотчетлива.

Кровь — это среда, представляющая возможность клеткам

организма осуществлять процессы их жизнедеятельности.

Раздел «Патологическая физиология крови» имеет целью рассмот­реть те ее изменения, отличия от ее нормальных констант, которые про­исходят вследствие болезней или различных жизненных ситуаций. При анализе изменений клеточного состава крови следует иметь в виду, что они должны рассматриваться с учетом показателей периферической кро­ви, состояния продуцирующих органов и органов, где происходит ее раз­рушение.

Форменные элементы крови, подразделяющиеся в периферической крови на ядросодержащие (это практически исключительно клетки лей­коцитарного ряда) и безъядерные — гемоглобинсодержащие клетки (эритроциты) и пластинкообразные клетки (тромбоциты), берут свое на­чало исключительно в структурах костного мозга длинных костей конеч­ностей, черепа, тел позвонков, грудины, ребер, таза. Ежесуточно кост­ный мозг вырабатывает около 3,7х10¹¹ клеток крови. Происходя из полипотентной стволовой клетки, каждая клетка крови также проходит стадии предшественников полиолигопотентного и монопотентного ком- митированного. Но в этих стадиях клетки еще не имеют характерных от­личительных признаков и являются морфологически нераспознаваемы­ми. Однако все они способны формировать колонии подобных себе кле­ток как in vivo, так и in vitro, получив название «колониеобразующих еди­ниц — КОЕ».

На основании анализа клеточного состава и численности клеток в колонии делается вывод о количестве делений, временных параметрах клеточного цикла и количестве каждого из видов морфологически не рас­познаваемых клеток клонируемой популяции. На сегодня известно, что до появления зрелой клетки крови в эритроидном ряду происходит до 12 делений, 9 из которых приходятся на морфологически не распознавае­мые клетки. В гранулоцитарном ряду также происходит 10 делений, и лишь 4 последних осуществляются морфологически распознаваемыми клет­ками, Аналогичная картина наблюдается и при формировании моноцита и тромбоцита. Продолжительность клеточного цикла различных клеток крови колеблется от 13 ч для эритробласта до 116 ч для миелобласта.

Продолжительность существования различных клеток в кровотоке также различна, колеблясь от 120 сут для эритроцитов до 7—12 ч для зре­лых нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. Тромбоциты, образующи­еся из цитоплазмы мегакариоцитов путем отшнуровки, живут в крови до 10 сут. После достижения зрелости почти все клетки крови перед тем, как попасть в кровоток, некоторое время находятся в костном мозге. Приме­чательно, что многие из них там и разрушаются, не достигнув крови. Ги­бель нейтрофилов в костном мозге составляет около 90 %. Недостаточно точно известно время жизни клеток крови после того, как они попадают в ткани. Моноциты там даже продолжают развиваться, превращаясь в мак­рофаги, в виде которых функционируют еще неопределенное время. На современном этапе достаточно много известно о том, каким образом осуществляется регуляция отдельных фаз развития клеток крови. Клеточ­ный цикл находится под контролем генов и регулируется как на транс­крипционном, так и на посттрансляционном уровне.

Существенную роль в формировании сигнальной информации иг­рают процессы фосфорилирования и дефосфорилирования специфичес­ких аминокислотных остатков. В норме стадия митоза (М) и стадия син­теза ДНК-пролиферирующих соматических клеток (S-фаза) разделены премитотической и постсинтетической стадиями интерфазы — G1 и G2. Границы стадий четко фиксируются в точках M/G1, G1/S и G2/M. Наибо­лее полно изучен генетический контроль перехода клетки из поздней ин­терфазы G2 в митоз (рис. 19.1). Гены контроля клеточного деления функ­ционируют, кооперируясь друг с другом. Их транскрипты — белки с молекулярной массой от 13 до 115 кД фазово-специфически модифици­руются в клеточном цикле, фосфорилируясь рядом киназ и дефосфори- лируясь фосфатазами. Они определяют размеры клеток в митозе, коор­динируя их рост. Фаза митоза контролируется специфическим белковым комплексом размерами 220—250 кД, получившего название М-киназы. Субстратами этого фермента являются такие белки, как c-src, bcl-2, RB1

-

Рис. 19.1. Клеточный (митотический) цикл пролиферирующих соматических клеток.

oabl, p-53, а также круп­ные ядрышковые белки — нуклеолин, нуклеофозмин и фибриллярин. Модифи­кация генетических факто­ров транскрипции может нарушать дифференци- ровку клеток и создавать базу для их злокачествен­ной трансформации.

Патологическими от­клонен иями в системе крови считаются увеличе­ние или уменьшение ко­личественного состава от­дельных клеток крови, а также изменения их соотношения относительно друг друга или же изменения их формы.

Отклонением от нормы считается также стойкое появление в пери­ферической крови таких клеток, которые там отсутствуют, но которые по­стоянно можно обнаружить в костном мозге. С целью лучшего анализа перечисленной патологии принято рассматривать отклонения в отдель­ных ростках кроветворения раздельно друг от друга.