19.5. Лейкозы (гемобластозы, лейкемии)

Под лейкозом понимают неопластические заболевания, опухолевая масса которых состоит из клеток крови или, что, по-видимому, более точ­но, из клеток, сходных по своему виду с клетками крови.

Некоторые ученые подразделяют опухоли крови на гемобластомы и гематосаркомы на том основании, что в одних случаях костный мозг мо­жет быть повсеместно заселен опухолевыми клетками, а в других —их разрастание осуществляется экстрамедуллярно. Согласно другой точки зрения, все опухоли кроветворной ткани следует объединять под назва­нием «лейкозы», так как опухолевая неопластическая природа этих забо­леваний, подчеркиваемая в названиях гемобластозов или гематосарко- матозов, ни у кого практически не вызывает сомнений.

Этиология лейкозов, как и других опухолей, окончательно не вы­яснена. Однако в настоящее время можно считать установленным, что такие факторы, как вирус, ионизирующая радиация, определенные хими­ческие субстанции (в том числе и некоторые лекарственные препараты типа левомицетина, бутадиона и цитостатиков), способствуют возникно­вению данных заболеваний. О роли наследственных факторов в разви­тии лейкозов также имеются вполне обоснованные мнения. Они подтвер­ждаются случаями возникновения однотипных лейкозов у однояйцевых близнецов, большой предрасположенностью к развитию лейкозов боль­ных с наследственными нарушениями генетического аппарата (болезнь Дауна, синдромыТернера, Клайнфельтера ит.п.). При этом отмечено, что некоторые виды лейкозов имеют тенденцию сочетаться с определенны­ми типами генетических нарушений.

Современные научные данные могут считаться весьма убедитель­ными в пользу выдвигавшегося ранее предположения о происхождении всей лейкемической массы из одной мутировавшейся клетки, вышедшей из-под контроля организма. Таковыми являются наличие кольцевой хро­мосомы в опухолевых клетках больных с острыми лейкозами, развив­шимися при лечении радиоактивным фосфором, резкое увеличение однотипного по физико-химическим свойствам белка у больных пара- протеинемическими гемобластозами, филадельфийская хромосома у больных хроническим миелолейкозом (рис. 19.2).

В клинической практике лейкозы принято подразделять в зависи­мости от типа клетки, составляющей основу опухолевой массы. Те лейко­зы, которые протекают с пролиферацией клеток малодифференцирован- ных и неспособных к дальнейшей дифференциации, обычно весьма злокачественны и называются острыми. Лейкозы, опухолевую массу кото­рых составляют дифференцирующиеся и зрелые клетки, обычно имеют относительно доброкачественное течение и называются хроническими.

В свою очередь, острые и хронические лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. В насто­ящее время описаны лейкозы, развивающиеся из клеток всех ростков кроветворения — эритроидного, тромбо-, грануло- и агранулоцитарного типов. При этом различают острые лейкозы миелобластного, монобласт- ного, мегакариобластного, эритробластного, лимфобластного и плазмо- бластного типов.

Имеются сообщения о существовании недифференцируемой фор­мы острого лейкоза, происхождение которой, по-видимому, можно от­нести за счет пролиферации клеток, возникших из более ранних, недиф-

( J jr* *

1ЩЩ ]'

22 О

К w'

7U

bcr dbl

21

\

Рис 19 2 Формирование хромосомной аберрации t(9,22)(q34,q11) и образование филадельфийской (Ph') хромосомы при хроническом миелодейкозе

Стрелками отмечены точки повреждения

9?

9

выделены и продолжают выделяться формы, в основе которых лежит про­лиферация любой зрелой клетки крови — хронический лимфолейкоз, хро­нический миелолейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, хронический мегакариоцитарный лейкоз, эритромиелоз, эритремия, хронический ба- зофильноклеточный лейкоз. Имеются сообщения и о наличии хроничес­кого эозинофильно-клеточного лейкоза Современный уровень медицин­ской науки, позволяющий различать тончайшие детали клетки, привел к тому, что производятся подразделения в рамках как будто бы давно усто­явшихся форм лейкозов Так, среди больных хроническим лимфолейко- зом в настоящее время выделяют группы лиц, страдающих от пролифе­рации как Т-, так и В-лимфоцитов, а среди больных хроническим миелолейкозом различают группы с пролиферацией клеток, имеющих фи­ладельфийскую хромосому и не имеющих ее.

Критериями лейкоза и его конкретной формы следует считать ги­перплазию кроветворной ткани, которая может наблюдаться как в пери­ферической крови, так и в костном мозге. Причем у отдельных лиц гипер­плазия лейкемических клеток наблюдается только в костном мозге, появляясь в периферической крови лишь на более поздних стадиях забо­левания

В связи с тем, что заболевания системы кроветворения встречают­ся достаточно часто, а разнообразие форм лейкемий достаточно велико, целесообразно представить рабочую классификацию заболеваний кро­ви, протекающих с лейкоцитозом

.

Острые лейкозы. Характеризуются пролиферацией бластных или близких к ним клеток в костном мозге и периферической крови и иных тканях организма.

По цитоморфологической картине и данным цитохимии острые лей­козы подразделяются следующим образом.

Лимфобластные лейкозы, которые дифференцируются на 3 мор­фологических вида, обозначенных L1, L2, L3:

• L1-клетка имеет высокое ядерно-цитоплазматическое отношение, ядро правильной формы с малозаметными нуклеолами. Данная фор­ма типична для детей;

• Ь2-клетка имеет большие размеры, ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое, цитоплазма занимает более 20 % поверх­ности клетки, ядро часто расщепленное, ядрышки отчетливо выра­жены. Данная форма типична для взрослых;

• ЦЗ-клетки большие, однородные. Ядро овальное или круглое с вы­раженными нуклеолами. Цитоплазма вакуолизирована. Встречают­ся как у взрослых, так и у детей. Составляют около 5 % случаев. Использование определения поверхностных маркеров и цитохимии

позволяет дифференцировать их еще на 4 типа:

• типичный, положительно реагирующий на специфическую антисы­воротку к острому лимфобластному лейкозу (ОЛЛ). Составляет 75 % ОЛЛ;

• Т-клеточный. Даетрозеткообразование. Встречается в 10 % случаев;

• В-клеточный. Имеет иммуноглобулины G на поверхности. Встреча­ется менее чем в 5 % случаев;

• нуль-клеточный. Содержит терминальную нуклеотид-трансферазу. Встречается в 10 % случаев.

Некоторые из лимфобластных лейкозов имеют определенные хро­мосомные маркеры:

• ОЛЛ-Ь2 имеет уникальный хромосомный дефект t(4; 11) (q21 ;q23);

• ОЛЛ-ЬЗ имеет дефект хромосом — t(8,14)(q24.1 ;q32.3);

• ОЛЛ-U — имеет дефект хромосом — t(9,22)(q34.1 ;q11.2). Нелимфобластные (миелогенные) лейкозы подразделяются

морфологически на 6 подгрупп:

• М1 — незрелые миелобласты; до 3 % пероксидазо-положительные, могут иметь азурофильные гранулы и тельца Ауэра;

• М2 — зрелые миелобласты, более 50 % составляют промиелоциты. Встречаются тела Ауэра. Первые два типа составляют более 60 % этого вида лейкозов;

• МЗ — промиелоцитарный лейкоз. Характеризуется гипергрануляци­ей цитоплазмы с большими гранулами и множеством телец Ауэра. Ядро может быть многодольчатым. Составляет около 5 % данного типа лейкемий;

• М4 — миеломонобластный. Моноциты и промоноциты составляют до 20 %. Частота данного типа также в пределах 20 %;

• М5 — монобластный. Составляет менее 5 % случаев. Эти два типа (М4, М5) характеризуются повышенным содержанием лизоцима в сыворотке;

• Мб — эритролейкоз. Более 50 % клеток состоит из причудливых по форме предшественников эритроидного ряда. Составляет менее 5 % случаев.

Среди нелимфобластных миелогенных лейкозов также отмечаются хромосомные нарушения:

• ОМЛ-М2 имеет уникальные хромосомные отклонения — t(8;21) (q22.1;q22.3);

• ОМЛ-МЗ имеет уникальные нарушения хромосомных структур t(15;17)(q22;q11.2);

• ОМЛ-М4 имеет уникальное нарушение хромосом inv(16)(p13.2;q22). Кроме этого, описаны иные хромосомные нарушения, типичные для

нескольких типов ОМЛ одновременно. Так, отклонение типа +8 отмеча­ется при ОМЛ М1, М2, М4, М5, Мб.

По качеству клеток в периферической крови в момент диагностики выделяются следующие типы:

• лейкемический,

• сублейкемический,

• алейкемический.

По характеру клинических проявлений лейкозы можно подразделять в зависимости от преобладающего клинического синдрома:

• интоксикационного,

• геморрагического,

• гиперпластического (лимфаденопатия, гепато- и спленомега- лия, экстранодулярный опухолевый рост),

• анемического,

• синдрома некротических изменений слизистых оболочек,

• синдрома нейролейкемии,

• желтушного синдрома,

• синдрома мочекислого диатеза.

Хронические миелопролиферативные лейкозы. Они характери­зуются пролиферацией зрелых или способных к дозреванию клеток крови.

Пролиферация миелоидного ростка подразделяется следующим образом:

• Bcr-abi-позитивные лейкозы (имеющие филадельфийскую хромо­сому), — истинный хронический миелолейкоз;

• Bcr-аЫ-негативные лейкозы (не имеющие филадельфийской хромо­сомы).

Хронические лейкозы подразделяются на типичные и нетипичные. К типичным относятся:

• истинная полицитемия;

• эссенциальная тромбоцитопения;

• агиогенная миелоидная дисплазия — остеомиелофиброз.

К нетипичным:

• атипичный хронический миелолейкоз;

• хроническая нейтрофильный лейкоз;

• хронический базс?фильный — тучноклеточный лейкоз;

• хронический эозинофильный лейкоз.

По количеству клеток в периферической крови в момент диагности­ки лейкозы можно подразделять на следующие типичные варианты: лей- кемический, сублейкемический, вариант бластного криза с указанием цитоморфологической особенности бластов.

По стадиям развития лейкоза выделяются следующие:

• начальная, стадия развернутых клинико-гематологических прояв­лений,

• стадия клинико-гематологической компенсации,

• стадия трансформации в острый лейкоз.

По гематологической формуле различают типичный вариант (в лей- кограмме преобладают гранулоциты различной степени зрелости), ба- зофильный, эозинофильный.

Эритремия (полицитемия, болезнь Вакеза) имеет различные особенности. По стадиям различают:

• развернутая (эритремическая) без миелоидной метаплазии селе­зенки;

• развернутая (эритремическая) с миелоиднрй метаплазией селе­зенки,

• стадия исходов в острый лейкоз, хронический миелолейкоз, остео- миелофиброз, гипопластическое состояние кроветворения.

По клиническим проявлениям:

• плеторический,

• гепатоспленомегалический,

• гипертонический,

• тромботический,

• геморрагический,

• тромбогеморрагические варианты.

Для всех лейкозов характерны осложнения: мочекислый диатез (по­дагра, развивается вследствие разрушения клеток и выхода их содержи­мого в кровь), а также поражения внутренних органов.

Идиопатический остеомиелофиброз (остеомиелосклероз) с миело­идной метаплазией.

Различают следующие морфологические стадии:

• неравномерная пролиферация клеток трех ростков, особенно ме- гакариоцитов (I стадия);

• постепенное присоединение миелофиброза (II стадия);

• развитие остеомиелосклероэа (III и IV стадии).

Хронический моноцитарный лейкоз характеризуется разрастанием пула моноцитарных клеток в крови и тканях.

По клиническим проявлениям различают следующие варианты: ане­мический, гиперпластический (с увеличением селезенки и/или печени).

По количеству клеток в периферической крови определяют: сублей­кемический и лейкемический варианты.

Хронические лимфопролиферативные заболевания характери­зуются разрастанием клеток, внешне неотличимых от лимфоцитов здо­рового организма. Их подразделяют на лейкозы и лимфомы в зависимо­сти от их распространенности. В тех случаях, когда они находятся в крови и костном мозге, ставится диагноз лейкоза. В тех случаях, когда в крови этих клеток немного и их образования представлены в виде узлов, ста­вится диагноз лимфомы. Эти подразделения довольно условны, т.к. об­наружить увеличение лимфоидной массы в лимфатических узлах или тка­нях можно при любом лимфолейкозе. Точно так же и при опухолевых лимфомах поражение костного мозга, а вместе с ним и крови встречает­ся очень часто. Все различия определяются лишь выраженностью этого феномена. Предполагается наличие бесчисленного множества лимфом, определяемого тем лимфоцитарным клоном, который пролиферирует. Тем не менее, традиционный консерватизм в подразделении опухолей лимфоидной ткани до сих пор присутствует.

Хронические лимфолейкозы характеризуются пролиферацией неопластических лимфоидных клеток, которые чаще всего представлены В-клетками, неспособными к дальнейшей дифференциации в продуци­рующие иммуноглобулины плазматические клетки, а также опухолевым разрастанием иных клеток лимфоидного ряда (Т-лимфоциты различных классов — Т4+, Т8+, лимфоциты — естественные киллеры и пр.) клетки распространяются по костному мозгу, лимфатическим узлам, селезенке, печени, выходят в кровь, могут образовывать скопления в других орга­нах. Количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень больших цифр —более 500—600x10⁹/л. Пролиферирующие лим­фоциты внешне неотличимы от нормальных, но обладают повышенной способностью к разрушениям от механического воздействия. В связи с этим в мазках крови при микроскопии часто обнаруживают специфичес­кие пятна — тени Боткина—Гумпрехта.

Пролиферация лимфоидных клеток, способных продуцировать М-иммуноглобулины, определяет развитие заболевания, получившего на­звание по имени описавшего ее автора, макроглобулинемии Вальденшт- рема. Этот вариант лимфолейкоза, при котором имеет место инфильт­рация пролиферирующими лимфоцитами костного мозга, лимфоузлов и селезенки, так же как и крови имеет свои особенности в виде гипервис­козного синдрома и повышенной кровоточивости. Последнее определя­ется дефектом тромбоцитов, ингибируемых вырабатываемым лимфоци­тами белком — макроглобулином. Описаны заболевания, когда пролиферирующие неопластические лимфоидные клетки способны вы­рабатывать отдельные части молекулы иммуноглобулинов — различные

виды легких (каппа или лямбда) и тяжелых цепей. Эти заболевания полу­чили названия болезни легких цепей, болезни тяжелых цепей.

Лимфопролиферативные заболевания, протекающие без выхода лимфоцитов в периферическую кровь, получили название неходжкинс- кихлимфом в отличие от болезни Ходжкина — лимфогранулематоза. Для заболеваний характерны распространенность патологического процес­са, а также существование различий в лимфоидных клетках, составляю­щих опухолевую массу. Приводим наиболее распространенную класси­фикацию неходжкинских лимфом.

Низкодифференцированные лимфомы:

• мелколимфоцитарная лимфома,

• мелколимфоцитарная плазмоцитоидная лимфома,

• фолликулярная мелкоклеточная лимфома с расщепленным ядром. Лимфомы промежуточной дифференциации: диффузная круп­ноклеточная лимфома с расщепленным или нерасщепленным ядром.

Лимфомы высокой дифференциации:

• лимфобластная лимфома,

• диффузная мелкоклеточная недифференцированная лимфома Бер­китта.

Лимфопролиферативные заболевания, протекающие с лейке- мизацией: в зависимости от распространенности процесса они подраз­деляются на следующие стадии:

стадия 0 — абсолютный лимфоцитоз без видимого увеличения лимфа­тических узлов;

стадия 1 — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфатических узлов; стадия 2 — абсолютный лимфоцитоз и увеличение печени и (или) селе­зенки (с наличием лимфаденопатми или без нее); стадия 3 — абсолютный лимфоцитоз и анемия (НЬ меньше 110 г/л) с на­личием или без увеличения лимфатических узлов, печени и (или)селезенки;

стадия 4 — абсолютный лимфоцитоз и тромбоцитопения с увеличени­ем или без увеличения лимфатических узлов, печени и (или) селезенки.

По составу периферической крови различают:

• лейкемическийтип (количество лейкоцитов в периферической крови более 30x10⁹/л),

• сублейкемический (количество лейкоцитов более 10х10⁹/л) или,

• алейкемический тип (количество лейкоцитов в периферичес­кой крови менее 10х10⁹/л).

По клинико-морфологическим формам выделяют:

• типичную медленно прогрессирующую форму (В-фенотип);

• опухолевую форму (В-фенотип);

• морфологическую атипичную (пролимфоцитарную, В-фенотип);

• волосатоклеточную, или ворсистоклеточную (В-фенотип);

• Т-клеточные лимфомы:

• синдром Сезари,

• грибовидный микоз.

Генерализованные плазмоцитомы (миеломная болезнь, мно­жественная миелома) характеризуются пролифрацией В-лимфоцитов, дозревающих до плазматических клеток. Они могут быть различными по локализации:

• множественно-очаговая,

• диффузная,

• диффузно-очаговая.

По иммуннохимическим типам:

• G-миелома,

• А-миелома,

• D-миелома,

• Е-миелома,

• М-миелома,

• болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса),

• несекретирующая миелома,

• диклоновая миелома.

V I

По течению:

• быстро прогрессирующая,

• медленно прогрессирующая.

По клиническим проявлениям различают варианты:

• с преобладанием костной патологии;

• с поражением внутренних органов;

• с миеломной нефропатией;

• с параамилоидозом;

• с синдромом недостаточности антител;

• с геморрагическим синдромом;

• с сенсорной периферической нефропатией;

• с синдромом повышенной вязкости, с гиперкальциемией. Макроглобулинемия Вальденстрема. Выделяются следующие

формы.

По стадиям:

• начальная,

• развернутая,

• кахектическая. По течению:

• медленно прогрессирующая,

• быстро прогрессирующая. По картине периферической крови:

• алейкемическая,

• сублейкемическая.

По клиническим проявлениям: малосимптомная;

гиперпластическая (с гепато- и/или спленомегалией, увеличением лимфатических узлов);

с гипервискозным синдромом (церебропатией, ретинопатией и кро­воточивостью);

с геморрагическим синдромом; с анемическим синдромом; с периферической нейропатией.

Болезнь тяжелых цепей. По иммунохимическим типам: гамма-тип, дельта-тип, мю-тип, сигма-тип.

По клиническим проявлениям:

с увеличением периферических лимфатических узлов; с гепато- и спленомегалией;

абдоминальная форма (с инфильтрацией тонкой кишки и синдро­мом нарушенного всасывания);

легочная форма (с бронхопульмональными поражениями и медиас- тинальной лимфаденопатией); с остеолитическими поражениями. Злокачественные лимфомы. Лимфогранулематоз (болезнь Ходж- кина) разделяют на следующие виды. По гистологическим типам:

• лимфоидное преобладание,

• нодулярный склероз,

• смешанно-клеточный,

• лимфоидное истощение.

По распространенности процесса:

1. стадия — поражение одной или двух смежных групп лимфатических уз­

лов, расположенных по одну сторону диафрагмы, или нали­чие одного экстранодального инфильтрата (Е);

2. стадия — поражение двух или более лимфатических узлов несмежных

групп, расположенных по одну сторону диафрагмы, или то же в сочетании с экстранодальным инфильтратом;

3. стадия — поражение двух или более групп лимфатических узлов, рас­

положенных по обе стороны диафрагмы, возможно наличие экстранодальных инфильтратов (IIIE) и поражение селезен­ки (NIC) или наличие и того, и другого (IIIEC);

4. стадия — поражение нелимфатических органов (костного мозга, легоч­

ной паренхимы, плевры, печени, почек, пищеварительного тракта и т.д.).Неходжкинские лимфомы подразделяют по гистологическому типу:

• нодулярные,

• диффузные.

По цитоморфологическим особенностям (Кильская классификация, К. Леннерт, 1988):

• лимфоцитарная (включая хронический лимфолейкоз) Т- и В-типа;

• лимфоплазмоцитарная (В-типа);

• лимфома Леннерта (Т-типа);

• плазмоцитарная (В-типа);

• центробластно-центроцитарная (В-типа);

• центроцитарная (В-типа);

• ангиоиммунобластная (Т-типа);

• лимфома Т-зоны;

• центробластная (В-типа):

• иммунобластная (В- иТ-типа);

• лимфома Беркитта (В-типа);

• лимфобластная (В- и Т-типа);

• плеоморфная (Т-типа),

• малт-лимфома.

Неклассифицируемые злокачественные лимфомы подразделяют по гистологии и распространенности процесса: нодулярный склероз с до­бавлением стадии V — лейкемизации или трансформации в лимфосар- комоклеточный или ретикулосаркомоклеточный лейкоз. По активности процесса: смешанно-клеточный. Фазы заболевания:

• активное течение,

ремиссия.Глава 20. Патология свертывания крови

Для понимания механизмов, способствующих нарушению системы свертывания крови, необходимо представить основные сведения о факто­рах, поддерживающих кровь в жидком состоянии у здорового человека, а также о механизмах, обеспечивающих целость сосудистой стенки и сохра­нение крови в сосудистом русле в случаях повреждения его структур.