22.2.2. Нарушение слизеобразующей функции желудка

Еще в 1856 г. выдающийся французский физиолог Клод Бернар пи­сал, что прокладка, образуемая слоем желудочной слизи, заключает в себя желудочный сок подобно непроницаемой фарфоровой вазе.

Желудочная слизь (муцин), вырабатываемая добавочными клетка­ми (мукоцитами) слизистой оболочки желудка, представляет собой слож­ную динамическую систему коллоидных растворов, состоящую из низ­комолекулярных органических компонентов (протеинов, липидов), минеральных веществ, лейкоцитов, слущенных эпителиальных клеток слизистой оболочки. В состав желудочной слизи входят 2 группы веществ: гликозаминогликаны (их содержание коррелирует с секрецией пепсина) и гликопротеиды. В свою очередь гликопротеиды могут быть нейтральны­ми (фукоза и дигексозаминовые) и кислыми, к которым относятся суль- фогликопротеиды и сиаломуцины. Из сиаловых кислот наиболее важная N-ацетилнейраминовая кислота, обеспечивающая способность желудоч­ной слизи образовывать водонерастворимое вискозное покрытие слизи­стой оболочки желудка.

Секреция желудочной слизи происходит непрерывно. При этом раз­рушенные гликопротеиды восстанавливаются за счет их синтеза посто­янно обновляющимися слизеобразуЮщимй клетками. Стимулирующее вли­яние на выработку слизи оказывают возбуждение адрено- и холинорецеп- торов, простагландины. Определенную р^!оль в процессах слизеобразова- ния играеттакже стабильность лизосом: освобождающиеся при нарушении их целостности гидролазы вызывают дегидратацию гликопротеинов.

Желудочная слизь (вместе с бикарбонатами, секретируемыми эпи­телиальными клетками) принимает участие б формировании защитного слизистого барьера, поддерживающего определенный градиент рН меж­ду просветом желудка и его слизистой оболочкой и задерживающего Н⁺, поступающие из просвёта желудка.

Нарушение целостности данного барьера в результате уменьшения синтеза простагландинов в стенке желудка Является одним из основных механизмов повреждающего действия на слизистую оболочку желудка некоторых распространенных лекарственных препаратов (в частности, ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалитель­ных средств). Напротив, синтетические аналоги простагландинов, обла­дающие цитопротективными свойствами и повышающие желудочное сли- зеобразование, позволяют предотвратить развитие поражения желудка при их приеме.

22.2.3. Патофизиологические механизмы язвенной болезни

Согласно современным представлениям, патогенез язвенной болез­ни в общем виде сводится к нарушению равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элемента­ми защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, к которым относятся неизмененное желудочное слизеобразование, дос­таточная выработка панкреатических бикарбонатов, хорошая регенера­ция эпителиальных клеток, сохранное кровоснабжение слизистой оболоч­ки желудка, нормальное содержание простагландинов в стенке желудка.

Гастродуоденальные язвы возникают как при усилении аг­рессивных свойств желудочного содержимого, так и при ос­лаблении защитных (цитопротективных) возможностей сли­зистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

В последние годы важную роль в ослаблении защитных свойств сли^ зистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки придают микро­организмам Helicobacter pylori (HP), обнаруженным в 1983 г. австралий­скими учеными Б. Маршаллом (В. Marshall) и Дж. Уорреном (J. Warren).

Спектр неблагоприятного влияния HP на слизистую оболочку желуд­ка и двенадцатиперстной кишки достаточно многообразен. Эти бактерии вырабатывают целый ряд ферментов (уреаза, протеазы, фосфолипазы), повреждающих защитный барьер слизистой оболочки, а также различ­ные цитотоксины. Наиболее патогенными являются Vac А-штамм HP, про­дуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток, и Сад А-штамм, экспрессирующий гён, ассоциированный с цитотоксином. Этот ген кодирует белок массой 128 кДа, который оказывает прямое повреж­дающее действие на слизистую оболочку.

HP способствуют высвобождению в слизистой оболочке желудка интерлейкинов, лизосомальных энзимов, фактора некроза опухолей, что вызывает развитие воспалительных процессов в слизистой оболочке же­лудка.

Патофизиологические механизмы развития язвы двенадцатиперст­ной кишки, которая в 95 % случаев оказывается ассоциированной с HP, представлены на схеме 22.2.

Обсеменение слизистой оболочки желудка HP сопровождается раз-

t t t

Дополнительные факторы нчоиедслвмдоая предрасположи шосп. курение, V rptU, прием HI (ВС

Схема 22.2, Механизмы развития язвы двенадцатиперстной кицжи (ЯДК),

ассоциированной с Helicobacter pylori,

витием поверхностного антрального гастрита и дуоденита и ведет к повы­шению уровня гастрина с последующим усилением секреции соляной кис­лоты. Избыточное количество соляной кислоты, попадая в просвет двенад­цатиперстной кишки, в условиях относительного дефицита панкреатических бикарбонатов способствует прогрессированию дуоденита и, кроме того, обусловливает появление в двенадцатиперстной кишке уча­стков желудочной метаплазии (перестройки эпителия дуоденальной сли­зистой оболочки по желудочному типу), которые быстро заселяются HP. В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно при наличии до­полнительных этиологических факторов (наследственная предрасполо­женность, 0(1) группа крови, курение, нервно-психическиестрессы и др.), в участках метаплазированной слизистой оболочки формируется язвен­ный дефект.

Однако связь возникновения язвенной болезни с инфицированнос- тью слизистой оболочки желудка HP выявляют не всегда. Примерно у 5 % больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 15—20 % больных с язва­ми желудка заболевание развивается без участия этих микроорганизмов.

К гастродуоденальным язвам, не ассоциированным с пилорическим HP, относятся в первую очередь эрозивно-язвенные поражения, вызван­ные приемом аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Повреждающему действию лекарственных препара­тов также способствует присутствие HP, но язвы могут образовываться и без участия этих бактерий. Ведущую роль в их формировании играет сни­жение цитопротективных свойств слизистой оболочки, которое происхо­дит в результате уменьшения синтеза простагландинов в желудке под влиянием НПВС. Не ассоциированными с HP являются также «стрессо- - вые» язвы, которые возникают у больных, находящихся в критических со­стояниях (при распространенных ожогах, тяжелых черепно-мозговых травмах, после^обширных полостных операций, особенно связанных с трансплантацией органов, и т.д.). Их развитию способствуют главным образом нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке желудка, развивающиеся в указанных ситуациях. Особую группу гастродуоденаль- ных язв (иногда их называют симптоматическими) составляют язвенные поражения, возникающие в результате гиперсекреции соляной кислоты на фоне избыточной продукции гастрина (гастринома поджелудочной железы, или синдром Золлингера—Эллисона) или гистамина (карцино- идный синдром).

Доказана связь HP с развитием рака желудка кишечного типа, на основании чего эти бактерии были включены в группу канцерогенов I типа (облигатных). Онкогенгное действие HP обусловлено тем, что эти микро­организмы могут изменять пролиферативную активность эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, способствуя развитию их метапла­зии и атрофии. Кроме того, под влиянием HP в слизистой оболочке же­лудка образуется протеин р53, считающийся сильным канцерогеном, и снижается уровень аскорбиновой кислоты, являющейся важным ингиби­тором синтеза нитрозаминовых соединений, способствующих развитию рака желудка.