3.7. Роль наследственности

Как следует из вышеизложенного, реактивность организма в наи­большей степени зависит от его конституции, которая, в свою очередь, формируется на основе генотипа под влиянием факторов окружающей среды. В этой связи нормальные и патологические признаки организма являются результатом взаимодействия наследственных (внутренних) и средовых (внешних) факторов.

Генотип (совокупность всех генов в организме) обладает двумя про­тиворечивыми качествами: стабильностью и изменчивостью. Основу стабильности генотипа составляют:

• дублированность (диплоидность) его структурных элементов;

• доминирование нормального аллеля над патологическим рецессив­ным геном, благодаря чему огромное количество заболеваний, пе­редающихся по рецессивному типу, не проявляется в гетерозигот­ном организме (например, 1 из 50 человек является носителем гена, с которым связано развитие фенилпировиноградной олигофрении, однако эти люди не являются больными, так как нормальный аллель подавляет патологически измененный ген);

• система оперона, обеспечивающая репрессию (блокирование) па­тологического гена (например, онкогена);

• механизмы репарации ДНК, позволяющие с помощью набора фер­ментов (инсертаза, экзо- и эндонуклеаза, ДНК-полимераза, лига- за) достаточно быстро исправлять возникающие в ней повреждения.

Стабильность генотипа делает его достаточно надежным, обеспе­чивающим устойчивость структур и функций организма. Однако генотипу присуще и другое не менее важное качество — изменчивость, благодаря которой обеспечиваются процессы эволюции животных, процессы адап­тации организма в окружающей среде, но в то же время именно изменчи­вость является основой возникновения наследственных болезней.

Этиология наследственных заболеваний. Изменчивость может быть ненаследственной (модификационная) и наследственной. Под не­наследственной изменчивостью понимают формирование фенотипичес- ких особенностей организма под влиянием факторов окружающей сре­ды (климатические факторы, особенности образа жизни, питания, привычек, профессии и т.п.).

Наследственная изменчивость подразделяется на два вида: комби- нативную (рекомбинационную) и мутационную.

Комбинативная изменчивость является следствием возникновения новых сочетаний генов за счет их перегруппировки в мейозе и случайно­сти встречи гамет при оплодотворении. Такая изменчивость играет важ­ную роль в развитии заболеваний, передающихся по рецессивному типу, так как в результате рекомбинации генов при встрече двух гетерозигот­ных особей (а'а и а'а) — носителей патологического гена может появить­ся гомозиготный по данному патологическому гену организм (а'а') — больной.

Мутационная изменчивость связана с возникновением мутаций, т.е. количественных или качественных изменений генотипа, передающихся в процессе репликации генома от клетки к клетке, от поколения к поколе­нию. Мутация — это главная причина возникновения наследственного заболевания.

В соответствии с тремя уровнями организации генетического мате­риала (гены, хромосомы, геном) мутации подразделяют натри вида: ген­ные, хромосомные и геномные.

Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов. На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть обуслов­лены выпадением, заменой или вставкой новых нуклеотидов в цепи ДНК. Это может быть модификация отдельного пуринового или пиримидино- вого основания в цепи ДНК с образованием ошибочных пар оснований и их дальнейшей фиксацией, например при действии ионизирующей ра­диации, рядахимических мутагенов. Могут возникнуть неправильные пары оснований в ДНК за счет таутомеризации (изменения заряда) пуриновых и пиримидиновых оснований при действии высоких температур. Возмож­но образование пиримидиновых димеров (чаще димеры тимина) под дей­ствием УФО.

По своему фенотипическому проявлению и значению генные мута­ции могут сильно различаться. Если мутация затрагивает отрезки ДНК, кодирующие второстепенные участки полипептида (например, не входя­щие в активный центр фермента), то мутантный продукт с трудом может быть обнаружен и не будет серьезно влиять на соответствующую функ­цию или жизнеспособность организма. Наоборот, мутации, искажающие структуру принципиально важных участков полипептидов, могут вызвать серьезные расстройства функций, нарушения развития и даже привести организм к гибели. Это так называемые летальные мутации, которые мо­гут стать причиной спонтанных абортов и мертворождений.

Хромосомные мутации —• это структурные перестройки хромосом: делеции, дупликации, транслокации и инверсии.

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом в наборе. Различают полиплоидии — кратное увеличение полного набора хромосом (диплоидии, триплоидии, тетраплоидии), которые приводят к нежизнеспособности организма и являются причиной спонтанных абор­тов и мертворождений, и анеуплоидии — изменение числа хромосом в одной или нескольких парах.Мутации, возникающие в соматических клетках, по наследству не передаются и проявляются, например, в виде лейкодермических пятен, могут быть одним из механизмов возникновения опухоли. Клетки-мутан- ты удаляются с помощью макрофагов и естественных киллеров. Мутации в половых клетках (гаметические мутации) передаются по наследству из поколения в поколение.

Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мута­ции возникают от еще недостаточно изученных причин, вероятно, эндо­генного характера. Например из-за увеличения числа ошибок при репли­кации ДНК в зависимости от возраста матери риск рождения ребенка с синдромом Дауна у женщины 20 лет составляет 1:2000, а у женщины стар­ше 45 лет — 1:45. Индуцированные мутации обуславливаются воздействи­ем экзогенных факторов, которые принято называть мутагенами. Выра­женными мутагенными свойствами обладают ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи (УФЛ), космические лучи, вирусы, различные хи­мические вещества, термические факторы.

Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются (15 % плодов погибают до рождения, 5 % — во вре­мя родов или сразу после рождения, 3 % — не достигают половой зрело­сти, 20 % — не вступают в брак, у 10 % — брак бесплоден), т.е. пато­логические гены элиминируются. Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди—Вайнберга), другими слова­ми, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди— Вайнберга могут нарушать несколько факторов:

• близкородственные браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозиготе патологическим рецессивным геном;

• «мутационное давление» — появление необычно сильного мутаген­ного фактора (например, последствия аварии на Чернобыльской АЭС, синтез и использование химического мутагена — лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения и т.п.);

• «давление отбора» — благодаря симптоматическому и патогене­тическому лечению наследственного заболевания (устранять при­чину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек до­живает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение чис­ла наследственных болезней;

• «дрейф генов» — генетико-автоматический процесс, случайные из­менения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптиро- ванности одни гены элиминируются, а другие закрепляются в попу­ляции.

Все заболевания принято подразделять на приобретенные и врож­денные. Врожденное заболевание — это любое заболевание, с которым ребенок появляется на свет. Однако врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными.

Наследственным называется такое заболевание, которое обуслов­лено изменениями генотипа и в большинстве случаев передается по на­следству (например, гемофилия, ахондроплазия, фенилкетонурия, аль­бинизм, серповидно-клеточная анемия, талассемия и многие другие). Различают генные и хромосомные наследственные болезни или синдро­мы. Хромосомные болезни (за редким исключением) по наследству не передаются Ненаследственные врожденные заболевания связаны не с изменениями генотипа, а с появлением патологии в период внутриутроб­ного развития (например, врожденный сифилис, токсоплазмоз, СПИД, гемолитическая болезнь новорожденного и др.). Заболевания, феноти- пически похожие на наследственные, но не связанные с изменением гено­типа, называются фенокопиями. Например такие аномалии, как «волчья пасть», «заячья губа» и др. пороки развития, могут быть как наследствен­ными, так и ненаследственными, обусловленными нарушениями эмбри­онального развития.

Общие закономерности патогенеза генных наследственных бо­лезней. В основе генных болезней могут лежать первичные генные на­рушения, нарушения функции гена и связанные с ними нарушения синте­за белка, нарушения структуры белков, метаболические блоки.

Условно патогенез генных болезней можно выразить формулой — ген — фермент — биохимическая реакция — признак и представить в виде упрощенной схемы:

►С-т—Ь> д

Фа Фв Фс

▲ ▲ А

имвв

1

Ген фа Ген Фв Ген Фс

В случае мутации какого-то гена (например, гена Фс) или его блоки­рования в организме не синтезируется или уменьшается количество фер­мента (Фс). В результате этого нарушается биохимический процесс, по­следствием которого могут стать отсутствие или дефицит конечного продукта (D), накопление избытка промежуточных продуктов (В, С), мо­гут появиться необычные побочные продукты.

Генетический дефект может привести к нарушению синтеза транс­портных белков. Например при дефиците или отсутствии трансферрина (переносчика железа) развивается железодефицитная анемия. При нару­шении транспорта диаминокислот в почечных канальцах — лизина, арги­нина, орнитина — развивается лизинурическая непереносимость белка.Примером заболевания, при котором нарушается синтез структур­ных белков, может служить синдром Элерса—Данлоса, при котором на­рушена структура коллагена. У больных повышены эластичность кожи и растяжимость хорд сердечных клапанов, увеличена подвижность суста-

bob, возникают отслойка сетчатки, подвывих хрусталика. Генетический де­фект белка спектрина в цитоплазматической мембране эритроцитов уменьшает их эластичность и деформируемость, что является одним из патогенетических механизмов развития микросфероцитарной гемолити­ческой анемии Минковского—Шоффара.

Большую группу наследственных заболеваний, обусловленных на­рушением синтеза белков, составляют гемоглобинопатии: а-талассемия, при которой из-за делеции соответствующего гена в молекуле гемогло­бина полностью отсутствуют а-цепи глобина, образуется гемоглобин Barts, состоящий из четыреху-цепей (вместо нормальных а₂Р₂-цепей). Го­мозиготные дети при этом умирают в первые дни жизни, гетерозиготные дети выживают. В крови у них обнаруживается как нормальный гемогло­бин (НЬА — а₂р₂), так и патологический (НЬН из 4 Р-цепей), развивается гемолитическая анемия. При Р-талассемии из-за нарушения регуляции функции гена у больных не синтезируются р-цепи глобина и гемоглобин состоит из 4 а-цепей. К гемоглобинопатиям также относятся: серповид­но-клеточная анемия (при которой в молекуле гемоглобина глутамино- вая кислота заменена на валин), метгемоглобинопатия (гистидин заме­нен на тирозин).

Нарушения синтеза ферментов лежат в основе многих наследствен­ных заболеваний. Только на примере нарушения обмена фенилаланина можно рассмотреть несколько вариантов метаболических блоков (схе­ма 3.2).

Фенилаланин

Тирозин

3 4-Дигидроокси- фениллаланин (ДОФА)