4.2. Общая стратегия иммунной защиты

Существует два основных направления защитной деятельности им­мунной системы при патологических ситуациях — формирование рези­стентности к инфекциям и предотвращение развития опухолей.

В случае внедрения патогенов инфекционной природы роль иммун­ных механизмов на первых порах состоит в срочном ограничении их раз­множения и распространения. Это достигается благодаря включению

факторов естественной резистентности, которые активируются самими микроорганизмами и их продуктами. Механизмы естественной резистен­тности обеспечивают выживание организма в ранний период агрессии, но не способны эффективно устранить агрессивный агент. Поэтому в дальнейшем защита строится на сочетании факторов естественной ре­зистентности и адаптивного иммунитета. При этом очень существенна адекватность выбора пути адаптивного ответа, направляемого хелпера- ми первого или второго типов (Th1, Th2) (табл. 4.1).

Таблица 4.1 Показатели	Th1	Th2
Факторы,	Высокие или низкие дозы	Промежуточные дозы
благоприятст­	антигена, высокая плотность	антигена, низкая плотность
вующие индукции	антигена на поверхности АПК,	антигена на поверхности
	действие ИЛ-12 и ИФН у	АПК, действие ИЛ-4
Ключевые	ИФНу, ИЛ-2,	ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10
цитокины	Фнор
Функции	Обусловливают развитие ГЗТ,	Обусловливают развитие
	цитотоксического ответа,	гуморального иммунного
	активацию макрофагов,	ответа, активацию эозино-
	подавление гуморального	филов и тучных клеток,
	ответа	подавление клеточного
		ответа
Защитная роль	При внутриклеточных	При гельминтозах,
	инфекциях (вирусы,	внеклеточных инфекциях
	микобактерии,лейшмании	(энтеробактерии, клост-
	и т.д.), опухолях	ридии, вибрионы), защита
	действия	от эзотоксинов
Повреждающая	При аутоиммунных процессах,	При аллергии, некоторых
роль	отторжении трансплантатов	аутоиммунных процессах

Условные обозначения: АПК — антигенпрезентирующие клетки, ИФН — интерферон, ФНО — фактор некроза опухоли.

I Th1-зависимый клеточный ответ защищает организм от внутриклеточных патогенов, включая вирусы и микобакте- рии; он же обусловливает специфическую противоопухоле­вую резистентность. ТЬ2-зависимая гуморальная защита эффективна при инфицировании внеклеточными патогена­ми, в частности микроорганизмами, выделяющими экзоток- I синь!, а также при паразитарных инвазиях.

Свойства С04-клеток (Т-хелперов) типов Th1 и Th2

Неадекватное направление дифференцировки Т-хелперов обычно приводит к неэффективности иммунной защиты, что четко показано на примере лейшманиоза и проказы, при которых защита обусловлена уча­стием Th1-клеток, и преобладание ТЬ|2-зависимых механизмов опреде­ляет неблагоприятное течение заболевания. Более подробно взаимодей­ствие иммунной системы и инфекционных агентов рассматривается в курсе микробиологии.

В основе учения о противоопухолевом иммунитете лежит концеп­ция иммунного надзора, согласно которой иммунная система постоянно контролирует «правильность» антигенной структуры собственных клеток организма, выявляет измененные молекулы и удаляет клетки, которые их несут. Включение иммунных механизмов при опухолевых процессах обус­ловлено экспрессией при многих опухолях антигенов, не свойственных зрелому организму (не обязательно истинно чужеродных, чаще — эмб­риональных), в том числе продуктов онкогенных вирусов

Основой противоопухолевой иммунной защиты служат мо­билизация и активация естественных киллеров, а также Th1- ' зависимых механизмов, приводящих к формированию ци- тотоксичных Т-лимфоцитов и активированных макрофагов.

Антитела не выполняют защитной функции и могут ослабить клеточ- но-опосредованную защиту.

Опухолевые клетки располагают механизмами, которые позволяют им успешно избегать действия иммунных факторов. К этим механизмам относятся маскировка или утрата опухолеассоциированных антигенов, ослабление экспрессии молекул МНС-1, которые презентируют эти анти­гены, отсутствие костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток, индукция супрессорных клеток, секреция ингибирующих фак­торов различной природы, индукция специфической неотвечаемости (им­мунологической толерантности) к антигенам опухоли

В конечном счете эффективность иммунной защиты против опухолей определяется балансом иммунных механизмов и средств самозащиты и маскировки опухолевых клеток.

На усилении иммунных механизмов основан ряд подходов к тера­пии опухолей, в частности лечение цитокинами, некоторые методы гено- терапии. Очевидно, частота злокачественных опухолей была бы значи­тельно выше, если бы иммунный надзор отсутствовал. В пользу этого свидетельствует повышение частоты развития опухолей при подавлении иммунитета.

Основные типы иммунного ответа

Таким образом, при биологической агрессии иммунная система вна­чале мобилизует факторы естественной защиты, а затем подключает механизмы адаптивного иммунного ответа, развивающегося при поступ­лении конкретных антигенов. При этом осуществляется выбор пути им­мунного ответа, способного обеспечить наиболее эффективную защиту Известно четыре таких пути, обусловленных включением гуморальных и клеточных иммунных механизмов (два из них могут стать основой реак­ций гиперчувствительности). Характеристика этих главных разновиднос­тей иммунного ответа представлена в табл. 4.2.

Таблица 4 2 Тип ответа	Т-хелперы	Эффекторы	Назначение
Гуморальный	Th2	Антителообразующие	Защита от внеклеточных
		клетки (плазмоциты)	микроорганизмов
			и токсинов

Тип ответа	Т-хелперы	Эффекторы	Назначение
Гиперчувстви­	Th2	lgE-продуцирующие,	Защита от внеклеточных
тельность		тучные клетки,	паразитов
немедленного		эозинофилы
типа
Цитотокси-	ThO,Th1	Цитотоксические	р Защита от вирусов
ческии		С08^+-Т-клетки	и опухолевых клеток
Гиперчувстви­	Th1	С04^+-Т-клетки,	Защита
тельность		макрофаги	от внутриклеточных
замедленног о			микробов и паразитов
типа

Иммунологическая толерантность. Оптимальный исход при трансплантации несовместимых тканей связан с формированием имму­нологической толерантности.

Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие им­мунной реакции на конкретный антиген, т.е. «терпимость» организма в отношении этого антигена. Наиболее ярким примером иммунологичес­кой толерантности является отсутствие иммунных реакций на собствен­ные антигены организма

Биологический смысл и значимость этого феномена стали особен­но очевидными после его искусственного воспроизведения при исполь­зовании чужеродных антигенов. Эмбрионам мышей генетически чистой линии вводили суспензию клеток, полученных из селезенки и других ор­ганов мышей другой линии. Через 1,5—2 мес после рождения им переса­живали кожу от доноров той же линии. Лоскут не отторгался, тогда как в контроле отторжение происходило в течение 10—12 дней Аналогичные результаты получены в опытах с объединением кровеносной системы ку­риных эмбрионов. Позже было показано, что у других животных толеран­тность может быть индуцирована введением аллогенных клеток в первые сутки после рождения. Толерантность удалось индуцировать также у взрослых реципиентов при условии предварительной обработки факто­рами, повреждающими лимфоидные клетки, — радиацией или введени­ем иммунодепрессантов, например циклофосфамида.

Иммунологическая толерантность — это не простое состояние иммунодепрессии, поскольку неотвечаемость распространяется только на антигены, использованные для индукции толерантности, при сохране­нии способности к нормальному иммунному ответу на посторонние анти­гены По-видимому, во всех случаях условием поддержания иммуноло­гической толерантности к аллогенным тканям является установление химеризма кроветворных клеток. Отмена иммунологической толерантно­сти может произойти спонтанно после удаления антигена, особенно в со­четании с воздействиями, повреждающими лимфоциты, например облу­чением.

Основой формирования иммунологической толерантности служит удаление клонов лимфоцитов, специфичных к соответствующим антиге­нам, или индукция их устойчивой анергии. В индукции толерантности при­нимают участие также супрессорные Т-лимфоциты, о чем свидетельст­вуют данные о возможности переноса с Т-клетками состояния толе­рантности. Искусственная иммунологическая толерантность может рассматриваться как аналог и экспериментальная модель естественной толерантности организма к собственным антигенам, которая также фор­мируется в определенные периоды онтогенеза в результате процессов отрицательной селекции клонов Т-лимфоцитов.