4.3. Иммунодефицитные состояния

Как и любые системы организма, иммунная система подвержена па­тологическим процессам. Выделяют четыре основных типа иммунопато­логии:

• иммунная недостаточность (иммунодефициты) вследствие дефек­тов развития или действия повреждающих факторов;

• гиперчувствительность, или измененная реактивность, основной формой которой является аллергия;

• аутоиммунная патология;

• опухоли иммунной системы, прежде всего лимфопролиферативные процессы.

Ниже будут кратко охарактеризованы иммунодефициты, аутоиммун­ные и лимфопролиферативные процессы.

Иммунодефициты разделяют на две группы — первичные (врожден­ные), как правило, имеющие наследственную природу, и вторичные (при­обретенные), вызванные различными воздействиями, как эндогенными (болезни), так и экзогенными (действием агрессивных физических и хи­мических факторов). Наиболее характерным клиническим проявлением иммунодефицитов служит высокая подверженность заболеваниям, вы­зываемым микроорганизмами, в частности простудным; для иммуноде- фицитных состояний характерна связь инфекционных заболеваний с оп­портунистическими агентами (т.е. сапрофитами, в норме непатогенными). При некоторых формах иммунодефицитов повышается риск развития опухолей.

4.3.1. Первичные иммунодефициты

Гоуппу первичных иммунодефицитов образуют заболевания, в ос­нове которых лежит наследственно обусловленная дефектность структу­ры и функционирования иммунной системы, которая проявляется в нару­шении иммунной защиты.

Первичные иммунодефициты — это очень редкие состояния (при­мерно 1 больной на 1 ООО ООО человек). Они являются почти исключитель­но уделом детского возраста, поскольку значительная часть больных с тяжелыми формами иммунодефицитов не доживает до 20 лет, а при бо­лее легких формах иммунологические дефекты с возрастом в определен­ной степени компенсируются.

Как правило, в основе первичных иммунодефицитов лежит генети­чески обусловленный блок развития клеток иммунной системы или выпа­дение важных иммунных процессов вследствие дефекта определенных молекул, например ферментов или мембранных структур (схема 4.3).

Общий лимфоидаын предшественник

II р( 'д шестое ш шки В-лимфоцито

в

Тяжелый комбинированный иммунодефициты (варианты, связанные с дефектами перестройки рецепторных-генов)

Х-сцеплепная агамма- глобулинемия (дефеки тирозиНкиназы btk

Синдром ди Джоржи Синдром Незелова (дисгенезии тимус)

Дефицит CD3 клеток (дефециты генов у и q пеней)

Синдром Вискота-Оддрича (дефект CD43)

Атаксация-телеангиоэктазия (дефекты репарации ДНК

)

Тяжелый комбинированный иммупнодефецит (варианты, связанные е дефектами АДА и ПНФ)

Зрелые

В-КЛС1КИ

Зрелые Т-клетки

)

Нарушения формирования, субпопуляций
Дефект развития СБ4^+клеток (дефекты генов PEXnMIIC II)	Дефект развития СОВ^клеток (дефект ZAP-70)
Нарушение функционирования CD4+
rmiep-IgM-синдром (нарушение переключения изотипои дефекта CD40L)

Схема 4.3. Связь первичных иммунодефицитов с нарушением развития лимфоцитов на определенных стадиях.Первичные иммунодефициты можно разделить по преобладающему типу поражений звеньев иммунной системы на 3 типа:

• комбинированные иммунодефициты;

• иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного

иммунитета;

• преимущественно гуморальные иммунодефициты.

К первым относят заболевания, в основе которых лежат генетичес­кие дефекты, затрагивающие различные линии дифференцировки лим­фоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-линий. Во вторую группу входят иммунодефициты, при которых нарушается разви­тие Т-клеток и страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммуни­тета; к этой же группе относятся дефекты фагоцитирующих клеток. В груп­пу гуморальных иммунодефицитов включают патологию, в основе которой лежит нарушение развития В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа, а также патологию компонентов комплемента.

В последние годы выясняются молекулярные основы поражения при первичных иммунодефицитах. Одной из первых была расшифрована при­рода комбинированных иммунодефицитов, связанных с недостаточ­ностью ферментов пуринового метаболизма. Известны варианты таких дефектов, обусловленные мутациями генов, кодирующих аденозиндеза- миназу и пуриннуклеотидфосфорилазу. Основой другой формы тяжело­го комбинированного иммунодефицита, затрагивающего Т- и В-ростки лимфопоэза, служит дефект процесса перестройки генов антигенраспоз- нающих рецепторов, связанный с отсутствием ферментов рекомбиназ, которые катализируют этот процесс.

Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоци­тов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефект­ность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хро- мосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фер­мент тирозинкиназу btk, которая связана с антигенраспознающим ре­цептором В-лимфоцитов. Отсутствие этой тирозинкиназы делает невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях.

В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-1дМ-синд- рома лежит дефект CD154 — молекулы, появляющейся на поверхности Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой CD40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обес­печивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а так­же переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа — IgM, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа. Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нару­шено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Сре­ди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит IgA.При нем присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA, однако не образуются плазматические клетки, секретирующие 1дА-антитела.

Ряд комбинированных иммунодефицитов возникает при локализо­ванных дефектах генов мембранных молекул адгезии. Следствием таких мутаций является нарушение миграции клеток, в первую очередь нейт- рофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить сходные поражения, развиваю­щиеся как результат наследственных дефектов экспрессии (Р₂-интегри- нов и углеводных детерминант, распознаваемых селектином L. Эти пора­жения представляют собой два варианта LAD-синдрома — дефицит адгезии лейкоцитов, признаком которого является ослабление функции нейтрофилов, и повышение чувствительности к гнойным инфекциям.

Дефекты компонентов комплемента представлены вариантами с по­ражением практически всех основных факторов классического и альтер­нативного путей активации комплемента. Как правило, выпадение еди­ничных компонентов системы комплемента проявляется в умеренном снижении устойчивости к некоторым возбудителям. Лишь дефицит инги­битора С1 q сопровождается развитием ангионевротического отека, обус­ловленного накоплением вазоактивных пептидов С5а и СЗа.

Иммунодефициты, в основе которых лежит дефект генов цитокинов, немногочисленны, что связано с «избыточностью» системы цитокинов, которая обусловлена взаимозаменяемостью их функций. Лишь когда ге­нетический дефект затрагивает функцию многих цитокинов, это прояв­ляется в тяжелых расстройствах иммунитета, что происходит, например, при дефекте гена у-цепи, общей для рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7, 13 и 15.

В результате дефекта, затрагивающего ген мембранного сиалопро- теина CD43, развивается синдром Вискотта—Олдрича, о чем свидетель­ствует тромбоцитопения с геморрагическим синдромом в сочетании с экземой и комбинированным иммунодефицитом. При этом заболевании аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности клеток и межклеточных взаимодействиях, важных для осуществления иммунных процессов.

При атаксии-телеангиэктазии наблюдается поражение различных функций, обусловленное слабостью аппарата репарации ДНК и неста­бильностью хромосом, а также дефектами клеточного цикла. Это дает неожиданное сочетание симптомов: комбинированный иммунодефицит (недоразвитие вилочковой железы, дефицит Т-клеток и иммуноглобули­нов «поздних» изотипов — lgG2, lgG4, IgE, IgA), неврологические откло­нения (атаксия), поражение сосудистой стенки (телеангиэктазии), нару­шение пигментации.

Помимо рассмотренных «точечных» поражений иммунной системы известны первичные иммунодефициты, развитие которых обусловлено множественными дефектами, затрагивающими формирование в эмбри­огенезе различных органов, включая органы иммунной системы. Так, нас­ледственный порок, приводящий к нарушению развития у эмбрионов ч-¹- ловека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костно­мозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращито- видных желез и т.д).

Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммун­ной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том числе сапрофитным (Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус, не­которые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты опреде­ляется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клет­ки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции, за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде разви­тия В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гумораль­ной з&щиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкста- зия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск раз­вития злокачественных опухолей (до 10—15%). Нередко нарушения им­мунологических функций регистрируются при нормальной численности соответствующих клеток.

Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефи­ците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко снижено содержание Т-лимфоцитов, а при агаммаглобулинемиях — В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыво­ротке или компонентов комплемента различных изотипов может быть ус­тановлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все большую диагностическую значимость приобретает определение конк­ретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адге­зии, CD154, CD43 и т.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации конкретных генов.