Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
А.Д. Адо - Патологическая физиология 2000 г.doc
Скачиваний:
1148
Добавлен:
23.02.2015
Размер:
11.17 Mб
Скачать

5.3.4. Аллергические реакции IV типа

Синонимами таких реакций являются повышенная чувствительность замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, аллерги­ческие реакции замедленного типа.

Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) — клеточ- но-опосредованный иммунологический способ повышенного реагирова­ния на чужеродные вещества, которое сопровождается повреждением ткани,

Основное отличие ПЧЗТ заключается в том, что в ней участву­ют не аллергические антитела, а специфические эффектор- ные Т-лимфоциты, имеющие специальные рецепторы для аллергенов.

Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровожда­ется выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и мест­ных реакций ПЧЗТ (табл. 5.2). В связи с этим состояние ПЧЗТ можно пе­ренести от сенсибилизированного экспериментального животного другому животному одной и той же линии с помощью взвеси лимфоци­тов, но не сыворотки крови. Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые хи­мические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей.

Таблица 5.2

Характеристика повышенной чувствительности немедленного и замедленного типов

Признаки повышенной чувствительности

Тип повышенной чувствительности

немедленный

замедленный

Сроки развития местной аллергической реакции

Макро- и микроскопи­ческая картина местной реакции

Основные аллергены

Иммунологический механизм эффекторной стадии

Антитела в сыворотке крови и их роль в меха­низмах развития реакции

Пассивный перенос

Характерные реакции in vitro при действии аллергена

Через несколько минут

Гиперемия, отек,

полиморфно-ядерная

инфильтрация

Белковые и полисахарид- ные аллергены, гельминты

Реакция аллергена с антителами

Как правило, присутствуют и играют первостепенную роль

С помощью сыворотки крови

Дегрануляция базофилов, тучных клеток и альтерация нейтрофилов, агглютина­ция тромбоцитов, сокра-

Не ранее 5—6 ч

Гиперемия, уплотнение,

мононуклеарная

инфильтрация

Белки, гликопротеины, бактерии,вирусы,грибы

Реакция аллергена сТ-эффекторами

Могут присутствовать, но не играют существен­ной роли

С помощью Т-клеток

Торможение миграции макрофагов и лейкоцитов, бласттрансформация лимфоцитов, положитель-

Окончание таблицы 5 2

Признаки повышенной чувствительности

Тип повышенной чувствител ьности

немедленный

замедленный

Характерные реакции in vivo на введение аллергена

Эффекторные медиаторы

Специфическая иммунотерапия

щение гладкомышечных и миокардиальных клеток Немедленные реакции кожи и слизистой оболочки, анафилактический шок, феномен Артюса, реакция Овери,отек Квинке Гистамин, серотонин, гепарин,ацетилхолин, медленно реагирующая субстанция и др.

Эффективна

ный хемотаксис клеток, цитотоксические реакции Замедленные реакции кожи и слизистой оболоч­ки, туберкулиновый шок, феномен Коха

Эффекторные факторы торможения миграции клеток, медиаторы пролиферации, хемотак­сиса, фагоцитоза и др

Менее эффективна

Экспериментальные способы получения ПЧЗТ к растворимым бел­кам основаны на введении антигена в полном адъюванте, метилирован­ного белка, иммунного комплекса антиген-антитело, полученного в из­бытке антител, конъюгатов белка с контактными аллергенами и т.п.

В экспериментальных условиях при введении малых доз белкового антигена через 3—5 дней развивается ПЧЗТ, а на 6—7-й день появляются циркулирующие антитела и готовность реагировать анафилактической ре­акцией, т.е. при определенных условиях на разных этапах возникает раз­ный механизм ответа на антиген. Такую ПЧЗТ называют транзиторной.

В процессе развития состояния ПЧЗТ первично введенный в орга­низм антиген всасывается в регионарные лимфатические узлы и вызыва­ет характерные для ПЧЗТ гистологические изменения. Если антителооб- разование и немедленная аллергия сопровождаются реакцией вторичных узелков, расположенных в корковом слое лимфатических узлов, то для формирования клеточного иммунитета и ПЧЗТ характерно увеличение паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в параартериолярных участках селезенки происходит созревание регуля- торных и эффекторных клеток ПЧЗТ.

В развитии состояния ПЧЗТ участвует весь набор клеток, ха­рактерных для клеточного иммунного ответа: макрофаги, ре- гуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки иммуно­логической памяти.

Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антиген­ного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным Т-клеткам. В качестве вспомогательных клеток, представляющих антиген Т-клетки, могут выступать дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-клетки и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных. К последним относятся эндотелиальные клетки сосудов. Их способность представлять антиген играет существенную роль при местных реакциях ПЧЗТ.

Рис. 5.5. Регуляция ПЧЗТ с помощью ТХ1. Непрерывная линия — клеточные превращения, прерывистая линия — действие цитоки­нов Знак «минус» означает ингибирующее действие, знак «плюс» — стимулирующее действие. Тс — Т-супрессор, СФ — супрессарный фактор, 1 — макрофаг, 2 — лимфоцит,

3 — гранулоцит, 4 — гемопоэтическая клетка.

ш

К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрес- соры. Регуляция развития ПЧЗТ происходит через активацию ТХ1, которые секретируют уИФ, ИЛ-2 ФНОа, (3 ГМ-КСФ (рис. 5.5).

Иммунный интерферон (уИФ) стимулирует функцию макрофагов, усиливает экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимо- сти, которые играют ведущую роль в представлении антигена Т-лимфоци- там. Созревание ТХ1 активируется под влиянием ИЛ-12, образующихся в макрофагах и В-клетках.

Дефекты в системе ТХ1 и секреции их медиаторов возникают при многих вирусных (герпес, грипп, СПИД и др.) и бактериальных (лепра, сальмонеллез и др.) инфекциях, что в значительной степени отражается на интенсивности развивающейся ПЧЗТ. Между Тх1, контролирующими ПЧЗТ и Тх2, которые регулируют образование антител и гуморальный иммунитет с помощью цитокинов ИЛ-3,4, 5,6,9,10,13, ГМ-КСФ, сущест­вуют антагонистические отношения. Например, уИФ активирует макро­фаги и тормозит рост Тх2, а ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и про­лиферацию Тх1.

В подавлении развития ПЧЗТ участвуют CD8 — Т-супрессоры, вы­рабатывающие супрессорные факторы, природа которых еще недоста­точно изучена. Т-клетки, супрессирующие ПЧЗТ, отличаются отТ-супрес- соров, подавляющих образование антител: они более чувствительны к

рентгеновскому облучению и недостаточности функции вилочковой же­лезы и более устойчивы к действию гидрокортизона.

Аллергические реакции замедленного типа появляются при повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся преимущественно сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Т-эффекторы образуются в ранние сроки сенсибилизации и способ­ны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм. Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомо­гательные клетки.

Клетками-эффекторами ПЧЗТ могут быть не только Т-клетки. В-клет­ки и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления, также участву­ют в проявлениях ПЧЗТ. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотак- сические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко­цитов (рис. 5.6).

/ : \ /ил-з,|ил4\

/фВГ, ГМ-КСФч

/ I

ИЛ-1, ИЛ-8

ФВГ #

/

ФНО,

ИЛ-5 /

/

ПГЕ,

МИФ, МАФ и др.

ИЛ-1

ФАТ, П[-Е2, ПГД2, ЛТ94, ЛТД4, ЛТЕ4| ЛТВ4

I

Кровеносный сосуд

Рис. 5.6. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций. Т — Т-клетка; М — М-макрофаг, Э — эозинофил, ТК — тучная клетка; Б — базофил; ПГЕ2, ПГД2 — простагландины; ЛТС4, ЛТД,, ЛТЕ4, ЛТВ4 — лейкотриены; ФВГ—фактор выде­ления гистамина; ФАТ — фактор агрегации тромбоцитов; ФРБ — фактор роста базо- филов; МИФ — фактор торможения миграции макрофагов; МАФ — фактор активации

макрофагов.

ПЧЗТ развивается при инфекциях, введении в организм вакцин и других чужеродных биологических веществ, аппликации на кожу и слизистые оболочки простых химических веществ, способных вы­зывать контактный дерматит, при отторжении пересаженной ткани и аутоаллергии. При инфекциях замедленный тип реагирования впер­вые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина, начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 24— 48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияни­ями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологическая картина приобре­тает характерный виде периваскулярной муфтообразной инфильтрацией мононуклеарными клетками. При умеренных реакциях количество таких клеток достигает 90 % по отношению к общему числу клеток инфильтра­та. Большинство клеток инфильтрата при местных реакциях ПЧЗТ мигри­руют из крови.

ПЧЗТ развивается на бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их белковые фракции. Среди инфекций ПЧЗТ чаще всего встречается при заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя. ПЧЗТ направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей ин­фекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, изменен­ных под влиянием микробов, мутагенных факторов и других химических и биологических веществ.

Низкомолекулярные вещества органического и неорганического происхождения (фенол, пикриловая кислота, динитрохлорбензол, крас­ки, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические сред­ства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллер­гены обладают способностью взаимодействовать с белками при их аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслой­ка эпидермиса.

Реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами, свиде­тельствует о проявлении ПЧЗТ. Аналогичные изменения возникают при аутоаллергии. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе. Харак­тер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена (рис. 5.7).

Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии:

  1. — иммунологическая стадия, включающая расщепление (процессинг)

антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекто-

рами комплекса из пептидов и антигенов гистосовместимости клас­са I и (или) II;

  1. — патохимическая стадия. Выделение медиаторов ПЧЗТ активирован­

ными Т-эффекторами;

  1. — патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомаль­

ных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтра­цией ткани.Реакция на контактный

Туберкулиновая реакция

аллерген

Реакция при аутоаллергии

Реакция отторжения гомотрансплантанта

Рис. 5.7. Характер мононуклеарной инфильтрации в зависимости отлокализации антигена при ПЧЗТ. А — эпидермис, Б — дерма, В — подкожная клетчатка.

JWNS) — мононуклеарная инфильтрация;

— локализация антигена.

Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспеци­фического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань. Несмотря на большое количество лимфоидных клеток, участвующих в местной реакции, лишь небольшая часть из них состоит из специ­фически сенсибилизированных лимфоцитов. Этого количества сен­сибилизированных клеток достаточно для развития местной реакции. При контакте эффекторных клеток с антигеном происходит активная секреция растворимых медиаторов, которые и обусловливают появление макро- и микроскопических признаков реакции ПЧЗТ. Важную роль в механизмах повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемос­ти сосудистой стенки.

В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, ба- зофилы, эозинофилы и нейтрофилы. При базофильной ПЧЗТ инфильтра­ция базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубо­ких слоях преобладают мононуклеарные клетки. Инфильтрат местной реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимуще­ственно эозинофилами.

Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ, существенно не влияют на развитие воспаления. В некоторых случаях при местных реакциях ПЧЗТ появляются плазматические клетки, что, вероят

­

но, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с об­разованием циркулирующих антител.

При введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской свинке возникает общая реакция — так называемый туберкулиновый шок, который развивается через несколько часов и продолжается не более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена, наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота, рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишеч­нике — застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение суставов.

Для оценки состояния ПЧЗТ применяют клеточные реакции in vitro (реакцию бласттрансформации лимфоцитов, цитотоксические реакции и др.). Принцип таких реакций заключается в обнаружении Т-эффекторов ПЧЗТ и их медиаторов, образующихся при контакте этих клеток с аллер­геном.

Не всегда корреляция между результатами этих реакций и данными кожных проб полная, что свидетельствует о сложности клеточных меха­низмов развития ПЧЗТ.

Основные механизмы развития различных видов толерантности при ПЧЗТ связаны с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или в усилении функции Т-суп- рессоров и их медиаторов. Облучение, недостаточность вилочковой же­лезы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ.

Специфичность ПЧЗТ и немедленной аллергии может быть раз­личной. Т-клетки при ПЧЗТ и В-клетки при образовании антител распоз­нают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что спе­цифичность ПЧЗТ шире, чем специфичность процесса образования антител. Во многих случаях причиной ПЧЗТ является не чистый аллерген, а конъюгат, содержащий гаптен и носитель. Специфичность такой ПЧЗТ направлена против гаптена, его носителя и участка соединения гаптена с носителем. Как правило, на фоне ПЧЗТ не развивается немедленная ал­лергия, однако в некоторых случаях, например при инфекционной аллер­гии, два основных вида повышенной чувствительности сочетаются.

Генетическая регуляция ПЧЗТ в общем совпадает с регуляцией об­разования антител. У высоко- и низкорегулирующих животных имеется корреляция между способностью формировать ПЧЗТ и продуцировать циркулирующие антитела.

Генетическая регуляция ПЧЗТ может осуществляться на уровне от­дельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Т- супрессоров, Т-хелперов, клеток памяти, макрофагов) или на уровне кле­точного взаимодействия. В связи с этим генетический дефект может проявляться на любой стадии иммунного ответа (на стадиях антигенного распознавания, образования регуляторных факторов и их действия на клетки-мишени, эффекторной и др.).

Конкретным материалом, обеспечивающим клеточное взаи­модействие при ПЧЗТ, являются антигены гистосовместимо­сти классов I и II. В процессе развития ПЧЗТ такие антигены играют ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лим- фоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с другом.

ПЧЗТ часто сопровождает инфекционные заболевания. При

ПЧЗТ значительно усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, а в участках реакции ПЧЗТ происходят задержка распространения возбуди­теля и усиленная его элиминация.

Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу, как правило, облегчает течение инфекционного заболевания, за исклю­чением гиперергических реакций. Ареактивные формы туберкулеза и бруцеллеза, развивающиеся без сенсибилизации, отличаются хроничес­ким течением и плохо поддаются лечению. После перенесенной инфек­ции постепенно исчезает ПЧЗТ и сохраняется противоинфекционная ре­зистентность.

Таким образом, основным отличительным признаком ПЧЗТ являет­ся воспалительная мононуклеарная реакция на возбудитель и его про­дукты, а основным признаком клеточного иммунитета — наличие клеточ­ной защиты против возбудителя. Иные отношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения ин­фекционного заболевания.

Соседние файлы в предмете Патологическая физиология