Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
А.Д. Адо - Патологическая физиология 2000 г.doc
Скачиваний:
775
Добавлен:
23.02.2015
Размер:
11.17 Mб
Скачать

5.5.3. Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты

Механизмы третьего типа, участвующие в развитии псевдоаллер­гии, связаны с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот и в первую очередь арахидоновой. Она высвобождается из фосфолипи- дов (фосфиглицеридов) клеточных мембран (нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, тромбоциты и др.Jrntffl'действием внешних стимулов (по­вреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный процесс выс­вобождения довольно сложен и включает как минимум два пути, которые начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплени­ем кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фисфол ипазу А2- Пос­ледняя отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освобо­дившаяся арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклоксигеназным и липоксигеназным (схема 5.3). В первом пути мета­болизма вначале образуются циклические эндопероксиды, которые за­тем переходят в классические простагландины Е2, F2а и (ПГЕ2, nrF2a> ПГ02), простациклин и тромбоксаны. Во втором пути под влиянием ли- поксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Имеется не­сколько липоксигеназ, каждая из которых вводит кислород в определен­ное место молекулы арахидоновой кислоты. Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5- гидропероксиэйкозаотетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), которая может пре­вращаться в нестабильный эпоксид — лейкотриен А4(ЛТА4). Последний может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях: одно — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). По­следующие дезаминирования переводят ЛТС4 в J1TD4 и ЛТЕ4. Образую­щиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают выра­женное биологическое действие на функцию клеток, тканей, органов и

систем организма, а также участвуют в многочисленных механизмах об­ратных связей, тормозя или усиливая образование медиаторов как сво­ей группы, так и иного происхождения. В физиологических условиях имеется определенный баланс между различными метаболитами арахи­доновой кислоты, что обеспечивает оптимальную активность клеток тка­ней и функцию органов.

5-НРЕТЕ \15-HETE ►15-НЕТЕ

1

пгн

ЛТА4 12-НРЕТЕ ►12-НЕТЕ

ЛТВ4

ЛТС4

t

ЛЮ4

I

лте4

Схема 5.3. Циклоксигеназный и липоксигеназный пути метаболизма

ТрА2 I

ПГЕ2

I

4

ТрВ2

' 4

ПГй2 I

4

пгя

арахидоновой кислоты. 5-НРЕТЕ — гидропероксиэйкозотетраеновая кислота, 15-НЕТЕ — гидроксиэйкозо- тетраеновая кислота, ПГ — простагландин; ПП2 — простациклин, Тр — тромбоксан,

ЛТ — лейкотриен

В патологии этот баланс и количество метаболитов меняются, что ведет к соответствующим нарушениям функции клеток и органов. Так, на­пример, установлено, что простагландины серии F вызывают сокраще­ние гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов, а простагландины груп­пы Е —ее расслабление. Тромбоксан А2 сопровождается агрегацией тромбоцитов и спазмом гладких мышц, а простациклин угнетает эту аг­регацию и расслабляет гладкомышечные клетки. ЛТС4 и JITD4 способ­ствуют спазму гладких мышц, резко усиливают выделение слизи, умень­шают коронарный кровоток, силу сердечных сокращений, приводят к умеренному повышению проницаемости сосудов. ЛТВ4 не дает бронхо- спастического эффекта, но вызывает выраженный хемотаксис нейтрофи- лов, их адгезию на сосудистых сменках и дегрануляцию, стимулирует об­разование активных форм кислорода этими клетками. ЛТЕ4, в сравнении с ЛТС4 и ЛТД4, ведет к развитию менее выраженной, но более длитель­

ной бронхоконстрикции. В связи с указанными эффектами метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в развитии отека, воспаления, бронхос- пазма, нарушают работу сердца и др.

Важной причиной, нарушающей метаболизм арахидоновой кисло­ты, является прием лекарств, относящихся к группе нестероидных проти­вовоспалительных препаратов (НПВП). Наибольшее количество реакций связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Обычно наряду с чув­ствительностью к ацетилсалициловой кислоте пациенты оказываются чув­ствительными к другим препаратам — производным пиразолона, пара- минофенола, НПВП разных химических групп. Клинические проявления этой непереносимости весьма различны: от небольших высыпаний на коже до развития анафилактоидного шока, но чаще всего проявляются патологическими процессами в органах дыхания или развитием крапив­ницы и/или отека Квинке. Существуют различные представления о воз­можных механизмах непереносимости анальгетиков. Значительное вни­мание уделялось выяснению роли иммунологических механизмов в реализации патогенного действия этих препаратов. Однако это предпо­ложение не нашло убедительного подтверждения и сложилось представ­ление, что непереносимость НПВП относится к группе псевдоаллергичес­ких реакций. Отрицание возможности иммунологического механизма и в первую очередь lgE-опосредованного базируется на следующих наблю­дениях:

  • большинство пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты не страдают атопией и у них не возникают немедленные кож­ные реакции ни на этот препарат, ни на его конъюгаты;

  • чувствительность к препарату не передается пассивно сывороткой крови;

  • пациенты с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте ока­зываются чувствительными также и к другим химически различным анальгетикам.

Полагают, что анальгетики угнетают активность циклоксигеназы-2 и тем самым.сдвигают баланс метаболизма арахидоновой кислоты в сто­рону преимущественного образования лейкотриенов. Однако существу­ют и другие механизмы непереносимости. Это подтверждает тот факт, что непереносимость НПВП нередко сопровождается увеличением содер­жания гистамина в плазме крови и его выведения с мочой; возможность участия комплемента в реакциях на анальгетики пока не доказана.

Проявления псевдоаллергических состояний близки к таковым при аллергических заболеваниях. Их основой являются повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, орган­ными, системными. Они наблюдаются в виде круглогодичных ринитов, крапивницы, отека Квинке, периодических головных болей, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, развития бронхиальной астмы, сы­вороточной болезни, анафилактоидного шока, а также избирательногопоражения отдельных органов. В развитии некоторых заболеваний воз­можно участие аллергических и псевдоаллергических механизмов. Это наиболее ярко проявляется в развитии бронхиальной астмы, сочетающей­ся с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других анальгети­ков и получившей название «аспириновая» астма. Ее наиболее выражен­ную форму — астму,' полипоз носа и повышенную чувствительность к аспирину — называют «аспириновой, или астматической, триадой». Со­четание астмы с повышенной чувствительностью к аспирину выявляют, поданным различных авторов, у 10—40 % больных с атопической или ин- фекционнозависимой формами бронхиальной астмы. «Аспириновая» аст­ма как самостоятельное заболевание встречается реже.Часть вторая ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Соседние файлы в предмете Патологическая физиология