7.6. Медиаторы воспаления

Результаты специальных исследований свидетельствуют о том, что характер острого воспалительного ответа в известной степени не зави­сит от качества вызвавшего его повреждающего стимула.

Весь ход воспалительного процесса регулируется в основ­ном эндогенными химическими веществами, которые появ­ляются в очаге повреждения и называются медиаторами вос­паления.

Источниками медиаторов воспаления могут быть белки крови и меж­клеточной жидкости, все клетки тела, неклеточные элементы соедини­тельной ткани.

Химическая природа медиаторов воспаления различна. Роль меди­аторов воспаления выполняют моноамины, пептиды, белки, липиды, нук- леотиды и нуклеозиды, протеогликаны.

Часть потенциально активных медиаторов воспаления образуется специальными клетками постоянно, заблаговременно, без всякого по­вреждения. Эти медиаторы накапливаются в специальных «хранилищах», например в гранулах тучных клеток, и высвобождаются из нихтотчас пос­ле повреждения. Такие медиаторы называют преформированными (за­ранее образованными) медиаторами, примером которых может служить гистамин. Другие медиаторы, образуемые extempore в ответ на повреж­дение, называют новообразующимися медиаторами, типичный при­мер — простагландины.

Гистамин. Моноамин гистамин — продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Главный источник гистамина при воспалении у человека — тучные клетки тканей и базофилы крови. Как тучные клетки, так и базофилы — высокоспециализированные клетки, цитоплазма кото­рых содержит большое число гранул, основу которых составляет протео- гликановый матрикс. Внутри гранул содержатся в преформированном виде биологически активные вещества, связанные с матриксом, в том числе и гистамин. Значительная часть тучных клеток сосредоточена в коже, слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов, где они располагаются вокруг мелких кро­веносных и лимфатических сосудов и в местах скопления нервных окон­чаний.

Тучные клетки реагируют на разного рода провоцирующие воспа­ление повреждающие стимулы дегрануляцией, во время которой периг- ранулярная мембрана сливается с цитоплазматической или гранулы це­ликом выбрасываются из клетки, а содержимое гранул в обоих случаях оказывается во внеклеточном пространстве. Дегрануляция тучных клеток происходит по существу одновременно с возникновением повреждения. Высвобождаемый при этом гистамин возбуждает окончания болевых нер­вов и взаимодействует со своими Н1-рецепторами на эндотелиальных клетках микроциркуляторных сосудов, что вызывает расширение микро­циркуляторных сосудов и увеличивает их проницаемость. Таким образом гистамин «запускает» острый воспалительный ответ.

Другой биогенный амин медиатор воспаления серотонин (5-гидро- кситриптамин [5-НТ]) продукт декарбоксилирования 5-гидрокситрипто- фана. Серотонин содержится в преформированном виде в гранулахтром- боцитов крови и высвобождается из них в связи с активацией тромбоцитов при повреждениях сосудов. Серотонин увеличивает проницаемость мик­роциркуляторных сосудов и способствует сокращению мелких вен, что затрудняет отток крови из очага воспаления, поддерживает гиперемию и приводит к развитию отека. Серотонин вызывает боль, возбуждая окон­чания болевых нервов.

Кинины. Многие медиаторы воспаления по своей химической струк­туре относятся к кининам — пептидам, образующимся в результате фер­ментативного расщепления специальных глобулинов (кининогенов) плаз­мы и других белков. Название «кинины» («приводящие в движение») указывает на то, что они обладают биологической активностью.

Наиболее известный кинин брадикинин имеет в своем составе 9 ами­нокислот. Одним из источников является высокомолекулярный кининоген плазмы (а₂-глобулин). Высвобождение брадикинина из кининогена проис­ходит благодаря расщеплению двух внутренних связей между аминокис­лотами в молекуле кининогена под влиянием фермента калликреина.

Брадикинин расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает ощущение жгучей боли. Бради­кинин (как и другие кинины) быстро разрушается под влиянием кининаз (карбоксипептидаз). Предполагают, что брадикинин и другие кинины иг­рают важную роль в воспалительных реакциях суставов, верхних дыха­тельных путей и легких, а также при врожденном ангионевротическом оте­ке и сепсисе.

Комплемент — система взаимодействующих друг с другом белков, присутствующих в неактивной форме в плазме и других жидкостях тела. При разного рода повреждениях белки комплемента вовлекаются в кас­кад биохимических реакций, входе которого образуются медиаторы вос­паления и формируется крупномолекулярный комплекс, вызывающий лизис чужеродных клеток.

Биологическая роль комплемента не ограничивается лизисом чуже­родных клеток. Образующиеся в ходе комплементарного каскада фраг­менты комплемента выполняют роль медиаторов воспаления. Пептиды СЗа, С4а, С5а, которые называют анафилатоксинами, увеличивают про­ницаемость микроциркуляторных сосудов, вызывают дегрануляцию туч­ных клеток. Пептид С5а, кроме того, — мощный хемоаттрактант; фрагмент СЗЬ — важнейший опсонин.

Эйкозаноиды. Большую группу новообразующихся медиаторов воспаления составляют эйкозаноиды — производные двадцатиуглерод- ных полиненасыщенных жирных кислот. Наибольшее значение имеют продукты метаболизма арахидоновой кислоты, имеющей 20 углеродных атомов и 4 двойных связи (С20:4). Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран и высвобождается из них, когда в клет­ке активируются фосфолипазы, прежде всего фосфолипаза А₂. Дальней­шие превращения арахидоновой кислоты могут привести к образованию различных по структуре и биологической активности липидов, участвую­щих в воспалении. К наиболее изученным относятся простагландины (PG), лейкотриены (LT), тромбоксаны (ТХ).

Простагландины и тромбоксаны. Их образование связано с ме­таболизмом арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа — связанный с мембраной фермент, имеющийся в большинстве клеток тела, катализи­рует окисление арахидоновой кислоты до PGG₂, который сразу же пре­вращается под влиянием гидропероксидазы в простагландин PGH₂. Даль­нейшая судьба PGH₂ зависит от наличия в клетках того или другого превращающего его фермента, что в свою очередь определяется типом клеток, в которых PGH₂ образуется. В тромбоцитах PGH₂ превращается в тромбоксан А₂ (ТХА₂), в тучных клетках в PGD₂, во многих тканях в PGE₂ и PGF₂-a, в клетках сосудистого эндотелия в PGI₂ (простациклин). ТХА₂ вы­зывает аггрегацию тромбоцитов и сокращение кровеносных сосудов; PGI₂ расширяет сосуды и тормозит аггрегацию тромбоцитов; PGE₂, PGF₂-a и PGD₂ оказывают сложное влияние на сосудистый тонус и увеличивают экссудацию. PGE₂ усиливает действие вызывающих боль (алгезирующих) агентов на окончания чувствительных нервов.

Все продукты метаболизма PGH₂ — простаноиды — быстро разру­шаются, поэтому относятся к паракринным агентам, воздействующим преимущественно на клетки ближайшего окружения.

Лейкотриены — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, об­разующиеся при воздействии цитоплазматического фермента — 5-липо- ксигеназы. У человека этот фермент содержится в лейкоцитах и тучных клетках. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 5-липоксигена- зы превращает ее в LTA₄. Нестабильный LTA₄ быстро трансформируется либо в LTB₄, либо после соединения с глутатионом — в пептидолипид LTC₄, который далее последовательно превращается в LTD₄ и LTE₄.

Лейкотриен В₄ — мощный хемоаттрактант для лейкоцитов. Лейкот­риены С₄, D_4J Е₄, которые иногда объединяют под общим названием мед­ленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) — сильные спаз- могены. Вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта. Увеличивают проницаемость посткапилляр­ных венул, способствуя развитию отека.

Липоксины. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 15-ли- поксигеназы приводит к образованию 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-НЕТЕ), которая может превращаться в липоксины (LX), обла­дающие сильным противовоспалительным действием. Липоксины снижа­ют вызываемое лейкотриенами увеличение сосудистой проницаемости, тормозят хемотаксис нейтрофилов, уменьшают цитотоксичность нату­ральных киллерных клеток.

Фактор активации тромбоцитов. Фосфолипиды клеточных мем­бран служат источником еще одного важного новообразующегося меди­атора воспаления — фактора активации тромбоцитов (ФАТ). По своей химической структуре он представляет собой смесь 1-алкил-2-ацетил- глицеро-3-фосфохолинов. Образуется и секретируется активированны­ми гранулоцитами, моноцитами, макрофагами, клетками сосудистого эндотелия, мезангиальными клетками почек. Первый этап образования ФАТ связан с гидролизом фосфолипидов мембраны под влиянием акти­вированной фосфолипазы А₂. Помимо активации и аггрегации тромбо­цитов, ФАТ увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, является сильным хемоаттрак- тантом для нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов. Вызывает дегра- нуляцию полиморфно-ядерных лейкоцитов. Образование ФАТ способ­ствует развитию воспалительного отека, лейкоцитарной инфильтрации тканей.

Провоспалительные цитокины. Активация клеток, находящихся в зоне воспаления, приводит ктому, что они начинают синтезировать и сек- ретировать множество небольших по размеру белков цитокинов, воздей­ствующих на клетки ближайшего окружения и клетки отдаленно располо­женных органов. Среди цитокинов есть такие, которые способствуют или, напротив, препятствуют развитию воспаления — провоспалительные и противовоспалительные.

К числу важнейших провоспалительных цитокинов относятся интер- лейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), главными продуцентами которых являются активированные моноциты и макрофа­ги. Как ИЛ-1, так и ФНО-а вызывают появление на мембране клеток сосу­дистого эндотелия молекул адгезии, которые способствуют сначала при­липанию лейкоцитов к эндотелию, а затем их миграции через стенку сосудов во внесосудистое пространство. ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют образование и секрецию лейкоцитами и клетками эндотелия других

провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-8) и активируют многие клет­ки воспалительного ответа к продукции простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и других медиаторов воспаления.

Как ИЛ-1, так и ФНО оказывают, помимо местного, системное дей­ствие на организм, активируя систему иммунитета, гемопоэза, нервную и эндокринную системы.

Различают острое и хроническое воспаление. Острое воспале­ние возникает в связи с быстро развивающимся повреждением ожогом, механической травмой, отморожением, некоторыми инфекциями. Про­должительность острого воспаления обычно не превышает нескольких суток. Острое воспаление характеризуется прежде всего выраженными экссудативными реакциями, входе которых вода, белки и форменные эле­менты крови преимущественно лейкоциты покидают кровоток и накап­ливаются в зоне повреждения. Хроническое воспаление развивается тог­да, когда повреждающий агент действует в течение длительного времени. Такие условия возникают, если по тем или иным причинам острое вос­паление не приводит к уничтожению повреждающего агента или при пов­торных повреждениях. Иногда хроническое воспаление развивается первично, например при аллергическом контактном дерматите. Весьма вероятно, что вовлечение клеточных и гуморальных механизмов иммуни­тета — непременное условие поддержания любого хронического воспа­ления.

Хроническое воспаление может продолжаться несколько дней, не­дель и даже лет. Оно характеризуется не столько экссудацией, сколько пролиферацией фибробластов и сосудистого эндотелия, а также скоп­лением в очаге воспаления макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, фибробластов. Большую часть тяжелых болезней человека отно­сят к хроническим воспалительным реакциям. Таковы, например, лепра, туберкулез, сифилис, ревматоидный артрит, цирроз печени. Хроничес­кое воспаление обычно сопровождается необратимыми повреждениями паренхимы органов. Дефекты паренхимы заполняются соединительной тканью, которая деформирует пораженные органы (печень, легкие, поч­ки, кишечник, сосуды и др.).

В силу того, что при хроническом воспалении повреждение имеет перманентный характер, деструктивные и восстановительные процессы протекают одновременно, перекрывая друг друга. Следует отметить, что при хроническом воспалении оказываются стертыми такие классические признаки воспаления, как краснота, опухоль, боль и жар, поэтому оно может протекать некоторое время незаметно для больного.

Специальным типом хронического воспаления является грануле- матозное воспаление, характеризующееся образованием в местах по­вреждений мелких воспалительных очажков гранулем. Морфологически гранулема имеет некоторое сходство с грануляционной тканью, образую­щейся при заживлении ран. Она состоит из сосудистых элементов — мо­лодых капилляров — и содержит большое количество макрофагов и фиб­робластов. Последние продуцируют коллаген, который отграничивает гранулему от нормальной ткани. В зависимости от этиологии внутри гра­нулемы содержится разное количество нейтрофилов, лимфоцитов, плаз­матических клеток, эозинофилов. Специальные клетки гранулемы — эпи- телиоидные клетки, напоминающие своей формой клетки росткового слоя чешуйчатого эпителия. Происходят они из макрофагов, которые утра­чивают способность к делению и становятся активно секретирующими клетками. В секрете эпителиоидных клеток имеются медиаторы, поддер­живающие воспаление. Гранулемы бывают при туберкулезе, лепре, си­филисе, бруцеллезе.