8.1. Этиология

Различают инфекционную и неинфекционную лихорадку. Первая возникает в связи с инвазией инфекционных агентов (бактерий, вирусов, грибов, простейших), вторая — в связи с неинфекционными болезнями (приступами подагры, аллергическими реакциями, опухолевым ростом, механическими, ишемическими и другими повреждениями тканей). Обе формы лихорадки независимо от причины связаны с появлением в орга­низме так называемыхлирогеннь/х(буквально — «рождающих огонь», от греч. руг — «огонь») веществ. Различают экзогенные и эндогенные пиро- генные вещества (пирогены). Экзогенные пирогены привносятся в орга­низм вместе с инфекционными агентами. Характерным примером экзо­генных пирогенов являются липополисахариды, входящие в состав наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Эндогенные пироге­ны образуются внутри организма. Цитокины, секретируемые многими клетками в ответ на различные нарушения гомеостаза, обладают свойст­вами эндогенных пирогенов, прежде всего интерлейкин-1. Установлено, что эндогенные пирогены опосредуют и лихорадочное действие экзоген­ных пирогенов. Экзогенныеже пирогены, в частности липополисахариды,' являются лишь факторами, стимулирующими лейкоциты и другие клетки к продукции пирогенных цитокинов.

¹ Под «сердцевиной тела» понимают глубокие области туловища и головы.

202 ^

\

От собственно лихорадки, развивающейся у людей и животных, в связи с образованием эндогенных пирогенных веществ, следует отличать повышение температуры тела при эмоциональных переживаниях,

действии некоторых гормонов; в большинстве случаев в механизме раз­вития этой формы повышения температуры играет роль непосредствен­ная стимуляция симпатической нервной системы; повышение темпера­туры тела в этих случаях носит кратковременный характер.

Лихорадку следует отличать от гипертермии (перегревания), кото­рая возникает вне связи с продукцией пирогенных веществ, и обусловле­на повреждением («срывом») механизмов терморегуляции. При лихорад­ке перестройка функции теплорегуляторного центра направлена на активную задержку тепла в организме независимо от температуры окру­жающей среды. При перегревании организм стремится освободиться от лишнего тепла путем максимального напряжения процессов теплоотда­чи, чему препятствует повышенная температура окружающей среды. Если при лихорадке механизмы терморегуляции не нарушены, и лихорадящие больные удерживают температуру вблизи нового «заданного значения», сохраняя постоянство соотношения между теплопродукцией и теплоот­дачей, то при гипертермии это соотношение нарушено в пользу тепло­продукции, и температура тела прогрессивно возрастает.

Подъем температуры тела при лихорадке не превышает 41, Г С, при гипертермии — он может достигать 43° С и более.

В зависимости от степени подъема температуры лихорадку делят на субфебрильную, если температура «сердцевины тела» повышается не более чем на ГС (от 37,1 до 38° С); умеренную — температура 38,1 — 39°С; высокую — температура39,1—40°С; и гиперпиретическую — тем­пература выше 40° С. Полагают, что гипоталамические центры терморе­гуляции у человека предупреждают повышение температуры выше этого уровня. Если температура тела превышает 41,1 °С, речь идет скорее все­го о срыве механизмов терморегуляции, что характерно для гипертер­мии, а не для истинной лихорадки инфекционного и неинфекционного происхождения.

8-2. Патогенез

Независимо от этиологии и степени повышения температуры выде­ляют 3 стадии лихорадки:

• стадию подъема температуры (stadium incrementum);

• стадию стабилизации температуры на более высоком, чем в норме,

уровне (stadium fastigium);

• стадию снижения температуры (stadium decrementum).

Свойственное человеку, как и всем теплокровным животным, посто­янство температуры тела обусловлено стабильностью соотношения меж­ду теплопродукцией и теплоотдачей.

Тепло теряется преимущественно с поверхности тела: около 60 % путем излучения, около 15 % за счет проведения и конвекции, около 25 % путем испарения. Интенсивность теплопотери пропорциональна (при про­чих равных условиях) температуре и влажности кожи. Температура кожи зависит от величины кровотока в кожных сосудах, влажность — от интен­сивности потоотделения. Повышение температуры тела в первую стадию лихорадки обусловлено увеличением теплопродукции и уменьшением теп­лоотдачи.

Теплопродукция возрастает в связи с усилением основного обмена и появлением характерной сократительной мышечной активности — мышеч­ной дрожи. Увеличивается также не связанный с дрожью «недрожатель­ный термогенез» («nonshivering thermogenesis») — специальный процесс окисления «бурого» жира, в ходе которого содержащаяся в нем энергия рассеивается в виде тепла, а не накапливается в форме макроергических фосфатов. Теплоотдача понижается в связи со снижением температуры поверхности тела в результате сокращения кожных сосудов и в связи с уменьшением потоотделения. Холодная, бледная, сухая кожа и мышечная дрожь (озноб) — характерные признаки начала (или первой стадии) лихо­радки.

Сравнительно недавно было показано, что быстрое усиление тепло­продукции в ответ на понижение температуры «сердцевины тела» может быть обусловлено преходящим разобщением окисления жирных кислот и фосфорилирования в митохондриях «обычной» жировой ткани. Это дос­тигается активацией специальных разобщающих белков, встроенных во внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к увеличению про­ницаемости этой мембраны для ионов водорода и исчезновению транс­мембранного концентрационного градиента протонов, являющегося дви­жущей силой для синтеза АТФ. В результате высвобождаемая при окислении липидов энергия превращается в тепло.

Повышение температуры тела происходит с разной скоростью. При крупозной пневмонии, например, температура может подняться до 40° С за несколько часов, при брюшном тифе — до 39° С за 4—5 дней. В редких случаях, например при малярии, температура может повыситься на 3° С в течение 30 мин. Степень и скорость повышения температуры зависят от концентрации пирогенных веществ в крови, свойств гематоэнцефаличес- кого барьера, определяющих поступление пирогенных веществ в мозг, и особенностями реактивности больного.

Когда температура тела достигает известных пределов, ее рост пре­кращается. Озноб исчезает, кожа теплеет и приобретает нормальную ок­раску. Устанавливается новое постоянное соотношение между теплопро­дукцией и теплоотдачей. Температура тела стабилизируется на новом уровне, наступает вторая стадия лихорадки

.Температура тела снижается до нормы при прекращении продук­ции пирогенных веществ (третья стадия лихорадки). При этом теплоот­дача начинает превышать теплопродукцию. Сосуды кожи расширяются, температура ее повышается, увеличивается потеря тепла в результате излучения, проведения и конвекции; усиливается потоотделение и отда­ча тепла с помощью испарения, возможно ощущениежара, кожа краснеет и становится влажной.

Скорость снижения температуры тела при третьей стадии лихорад­ки может быть различной. Температура может упасть на 2—3° С в течение 10—12ч — критическое снижение температуры, характерное, например, для крупозной пневмонии, или понижаться на такую же величину в тече­ние 6—7 сут — литическое снижение температуры, характерное для брюшного тифа.

Для того чтобы понять, почему появление в организме пирогенных веществ смещает «установочную точку внутреннего термостата» на более высокий уровень, необходимо вспомнить, как осуществляется регуляция температуры тела у человека в норме. Процессы теплопродукции и тепло­отдачи регулирует нервная система, которая имеет специальные органы, контролирующие температуру тела — тепловые и холодовые рецепторы, расположенные на наружной поверхности и внутри «сердцевины тела» (пе­риферические и центральные терморецепторы); специальный орган, ана­лизирующий поступающую от терморецепторов информацию, который располагается в заднем гипоталамусе; а также систему управления эффек­торами — органами теплопродукции и теплоотдачи. К последней относит­ся соматическая нервная система, контролирующая сократительную актив­ность скелетных мышц, и вегетативная нервная система, контролирующая кровоток в сосудах кожи, величину потоотделения и интенсивность окис­ления бурого жира.

Возникающее по разным причинам изменение температуры тела влияет на импульсацию термочувствительных нейронов, что является сиг­налом для мобилизации каскада реакций, ведущих к восстановлению ис­ходной температуры, о чем нервная систе^ «узнает» по восстановлению первоначальной частоты разрядов термочувствительных нейронов. Так, понижение температуры тела вызывает реакции, уменьшающие потерю тепла и увеличивающие теплопродукцию; и напротив, нарастание темпе­ратуры тела стимулирует процессы, увеличивающие потерю тепла и уменьшающие теплопродукцию.

Изменение соотношения между процессами теплопродук­ции и теплоотдачи при лихорадке не связано первично с из­менением температуры «сердцевины тела» и обусловлено тем, что пирогенные вещества — интерлейкин-1 (ИЛ-1), ин­терлейкин-6 и др. — влияют на возбудимость термочувстви­тельных нейронов, прежде всего центральных термочувстви­тельных нейронов, расположенных в преоптической области гипоталамуса.

Существует два типа таких нейронов, обладающих спонтанной рит­мической активностью:

• тепловые нейроны, частота разрядов которых увеличивается при по­вышении температуры омывающей их крови, и

• холодовые нейроны, увеличивающие частоту разрядов при пониже­нии температуры крови.

И тепловые, и холодовые нейроны имеют на своей поверхностной мембране рецепторы для ИЛ-1. Взаимодействие ИЛ-1 с этими рецепто­рами изменяет частоту разрядов обоих типов нейронов. При этом часто­та разрядов тепловых нейронов падает, а частота разрядов холодовых нейронов возрастает. Такое изменение импульсации термочувствитель­ных нейронов воспринимается анализаторным центром гипоталамуса как сигнал о снижении температуры крови, хотя на самом деле температура крови не меняется и этот сигнал вызывает ответное усиление теплопро­дукции и понижение теплоотдачи. Температура тела начинает расти, что сопровождается увеличением частоты разрядов тепловых и снижением частоты разрядов холодовых нейронов. Подъем температуры прекратит­ся тогда, когда частота разрядов термочувствительных нейронов будет соответствовать «нормальному уровню», что в условиях изменения воз­будимости термочувствительных нейронов под влиянием ИЛ-1 произой­дет при более высокой, чем в норме температуре крови.

Вызывающий лихорадку ИЛ-1 действует на нейроны ЦНС при обя­зательном участии простагландинов, которые осуществляют функцию вторичных внутриклеточных мессенджеров и сигнальных молекул меж­клеточного взаимодействия. Именно поэтому блокаторы синтеза простаг­ландинов — аспирин или индометацин подавляют лихорадочную реак­цию. Помимо простагландинов, в интегративном ответе центра терморегуляции на эндогенные пирогены участвуют и другие нейроме- диаторы, в том числе серотонин и дофамин.

Установлено также, что образующийся на периферии ИЛ-1 возбуж­дает окончания афферентных волокон блуждающего нерва, и это возбуж­дение опосредует частично лихорадочный ответ на внутрибрюшинное введение экзогенных пирогенов.

Возникновению лихорадки сопутствуют характерные изменения ме­таболизма: повышение распада мышечного белка, увеличение глюконе- огенеза, изменение синтеза белков в печени. Большая часть этих рас­стройств не является прямым следствием повышения температуры тела, но возникает в результате влияния медиаторов «ответа острой фазы» на клетки ЦНС, желез внутренней секреции, гепатоциты и другие клетки. Между тем, повышение температуры тела не может не оказывать влия­ния на скорость биохимических процессов. В соответствии с правилом Вант-Гоффа, скорость химических реакций увеличивается в 2—3 раза при повышении температуры на 10° С.