Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
А.Д. Адо - Патологическая физиология 2000 г.doc
Скачиваний:
729
Добавлен:
23.02.2015
Размер:
11.17 Mб
Скачать

11.2.2. Инактивация генов-супрессоров

При трансформации клеток в культуре в большинстве случаев ока­зывается достаточно активировать один или (чаще) два онкогена для пол­ной трансформации клетки. Однако в реальных условиях, т.е. для возник­новения «спонтанных» опухолей человека активации онкогенов, как правило, недостаточно Бесконтрольному клеточному размножению пре­пятствуют гены-супрессоры.

О существовании супрессоров свидетельствовали определенные данные: с одной стороны, в опытах слияния клеток и образования гетеро- карионов установили, что в паре нормальной и злокачественной клеток «берет верх» первая {полученный соматический гибрид терял свои тумо- рогенные свойства). Это указывало, во-первых, на наличие в нормальной клетке тормозящего митотическую активность фактора, отсутствующе­го, по-видимому, в клетке опухолевой, и, во-вторых, на то, что соответ­ствующие гены рецессивны — клетки становятся опухолевыми при утере обоих их аллелей.

С другой стороны, при цитогенетическом исследовании опухолевых клеток постоянно обнаруживают делеции хромосом, довольно специфи­ческие для разных опухолей. Предположение, что именно отсутствие со­ответствующих генов лишает клетку митотических «тормозов», впослед­ствии полностью оправдалось. Например, цитогенетический анализ больных ретинобластомой (злокачественная опухоль сетчатки глаза, ха­рактеризующаяся зачастую наследственной предрасположенностью) выявляет характерную для этой формы делецию в 13-й хромосоме, где при последующем анализе выявлен ген-супрессор Rb. Наследственная делеция одного аллеля этого гена делает человека предрасположенным к заболеванию ретинобластомой или остеосаркомами. Цитогенетичес- кие наблюдения подобного рода являются отправной точкой для прицель­ного поиска генов-супрессоров.

Гены-супрессоры кодируют белки, блокирующие, каждый своим особым образом, разные этапы митогенной стимуляции (к ним относятся р53 — главный «хранитель генома», Rb — формирующий механизм GyS checkpoint, р16 и р21- блокирующие активность комплексов cyclin-Cdk, и другие). Вероятно, ключевая роль р53 заключается в поддержании ста­бильности генома и в индукции апоптоза при нерепарируемых повреж­дениях ДНК или неразрешимых внутриклеточных конфликтах. Функцио­нальная инактивация р53 способствует трансформации нормальных клеток в опухолевые, с одной стороны, и прогрессии уже возникшей опу­холи — с другой.

Еще один ген-супрессор — АРС (Adenomatous Polyposis Coli) — об­ладает, по-видимому, функцией «сторожа» (gatekeeper), обеспечивающе­го тканевой гомеостаз. Эти белки ответственны за постоянство числа кле­ток в обновляемых тканях и за адекватность клеточных реакций в ситуациях, требующих роста ткани (например, при ее развитии или трав­ме). Повреждение «сторожа» приводит к нарушению тканевого гомеос­таза из-за дисбаланса клеточной гибели и пролиферации. Ген с подоб­ной функцией находится в уникальном положении — его нарушение инициирует пролиферацию и, если последуют мутации других генов, спо­собствует возникновению опухоли.

Соседние файлы в предмете Патологическая физиология

Калькулятор

Сервис бесплатной оценки стоимости работы

  1. Заполните заявку. Специалисты рассчитают стоимость вашей работы
  2. Расчет стоимости придет на почту и по СМС

Нажимая на кнопку, вы соглашаетесь с политикой конфиденциальности и на обработку персональных данных.

Номер вашей заявки

Прямо сейчас на почту придет автоматическое письмо-подтверждение с информацией о заявке.

Оформить еще одну заявку