11.2.3. Нарушение апоптоза

Характерным свойством опухолевых клеток является неполноцен­ность механизмов программируемой клеточной гибели. Апоптоз активи­руется разными стимулами. При нарушениях структуры ДНК или непол­ноценности ее репликации механизмы «контрольно-пропускных пунктов» блокируют продвижение клетки по циклу и в большинстве случаев инду­цируют апоптоз. Это обычно происходит с участием белка-супрессора р53. Однако существуют и иные, независимые от р53 пути индукции это­го феномена. Гибель клеток наступает также при возникновении тех или иных метаболических конфликтов.

Обнаружена связь апоптоза и с феноменом клеточной адгезии. Из­вестно, что пролиферирующие нормальные клетки нуждаются в прикреп­лении к субстрату — к внеклеточному матриксу in vivo или к твердой под­ложке in vitro. При несоблюдении этого условия клетки останавливаются в фазе G₁ из-за подавления синтеза циклина А. Более того, нормальные клетки, открепленные от субстрата или принуждаемые расти в суспен­зии, также претерпевают апоптоз. Этот феномен, получивший название «аноикис»(от греческого anoikis — бездомность), присущ эпителиальным и эндотелиальным клеткам, но не фибробластам. Предполагается, что интегрины — молекулы на поверхности клеточных мембран, участвующие в прикреплении клеток к твердому субстрату и в их распластывании на нем, индуцируют каскад протеинкиназных реакций, блокирующих апоп­тоз. В отсутствие клеточной адгезии программа клеточной гибели, не встречая противодействия, реализуется, по-видимому, с участием bcl-2, Ьах и ICE-подобных протеаз. Зависимость от субстрата ослаблена или вовсе отсутствует у опухолевых клеток — многие из них могут расти в сус­пензии, что объясняется неполноценностью механизма апоптоза.

Опухоль возникает как следствие нарушения тканевого го- меостаза — усиленной клеточной пролиферации и/или сни­женной клеточной гибели. В большинстве опухолей челове­ка имеются оба механизма, которые дополняют друг друга.

11.2.4. Нарушение механизмов репарации днк

Инициация и прогрессия опухоли являются следствием повреждений ДНК. Это обстоятельство обусловливает чрезвычайно важную роль ме­ханизмов репарации ДНК. Особенно наглядны в этом отношении неко­торые наследственные синдромы (пигментная ксеродерма, синдром Лин­ча и др.), при которых механизмы репарации неполноценны. У таких больных развиваются множественные опухоли различныхтканей. Повреж­дения ДНК могут быть разных типов (многочисленные адцукты ДНК при химическом мутагенезе, тиминовые димеры — при ультрафиолетовом облучении, одно- и двунитевые разрывы — при воздействии ионизирую­щей радиации). Соответственно этому существует и несколько типов ре­парации, в частности эксцизионная репарация, удаляющая поврежден­ные тем или иным способом участки (именно она дефектна у больных пигментной ксеродермой, поэтому они предрасположены к разным ви­дам кожного рака), и репарация неспаренных оснований (mismatch repair, MMR).

Повреждение генов репарации ослабляет способность клет­ки устранять ошибки, возникающие при синтезе ДНК во вре­мя фазы S клеточного цикла, а также репарировать ее де­фекты, вызванные различными факторами окружающей и внутренней среды, что приводит к широкомасштабной неста­бильности генома и различным формам рака.