1_kinetics

ФАРМАКОЛОГИЯ: СОДЕРЖАНИЕ, ЗАДАЧИ, МЕТОДЫ

Словарь В. Даля определяет фармакологию как “часть врачебной науки о действии и употреблении лекарств, снадобий”, а фармацию (фармацевтику) как науку “о распознавании и приготовлении лекарств”.

Весьма точная дефиниция фармакологии, данная В. Далем, отражает однако сугубо медицинский, прикладной ее аспект. Современная фармакология рассматривается как наука медико-биологическая, призванная решать не только прикладные медицинские, но и общебиологические задачи. Еще в 1894 году И. П. Павлов отметил, что фармакология представляется пограничной отраслью между естественнонаучной основой медицины - физиологией и специально медицинским знанием - терапией. В общебиологическом плане, фармакология является частью физиологии. Физиология анализирует взаимоотношения организмов с разнообразными факторами внешней среды, которые воздействуют на организмы в качестве контактных (пища, механические раздражители) или дистантных (свет, звук и т.п.) раздражителей. Фармакология изучает часть этой проблемы - отношения организмов к химическим (контактным) раздражителям. Познание химических закономерностей функционирования живых организмов является общебиологической задачей фармакологии и физиологии.

Вместе с тем, фармакология - неотъемлемый элемент медицинских знаний прежде всего потому, что известные в фармакологии факты и установленные закономерности позволяют обосновать практическое применение химических веществ для лечения, профилактики или диагностики болезней, разработать методы контроля эффективности и безопасности применения лекарств, принципы совместного (комбинированного) их использования. Важной прикладной задачей фармакологии является изыскание новых лекарственных веществ (ЛВ) из числа химических соединений природного и синтетического происхождения. История медицины двадцатого столетия свидетельствует, что существенное расширение терапевтических возможностей современной медицины в значительной степени обязано созданию новых ЛВ. Их применение сделало возможным лекарственное лечение ранее неизлечимых болезней и открыло перспективы в лечении и ныне еще трудно излечимых заболеваний: злокачественных новообразований, вирусных инфекций, психических расстройств, атеросклероза.

Для решения естественнонаучных и прикладных задач фармакология использует метод экспериментального исследования. Именно в экспериментах на одно- и многоклеточных организмах, на высокоорганизованных животных, на изолированных переживающих органах этих животных, срезах тканей, изолированных клетках или органеллах методами экспериментальной фармакологии удается установить биологическую активность химического вещества, выявить клетки, органы и системы, функцию которых оно изменят, определить степень его фармакологической активности и токсич- ности, получить данные для суждения о механизмах (причинах) действия. Чтобы обосновать потенциальную пригодность вещества для лечения определенного заболевания, в фармакологии используют метод эксперимен-

5

тальной терапии. Сущность его в том, что лечебное (или профилактическое) действие вещества устанавливается в опытах на животных с искусственно вызванным заболеванием, причинно и/или патогенетически близким к болезни человека.

Однако окончательное заключение о пригодности вещества для профилактики, лечения или диагностики болезней возможно сделать лишь на основании клинических наблюдений и исследований действия этого вещества на больных людях. Эти исследования являются предметом клинической фармакологии, которая изучает также принципы индивидуализированного медикаментозного лечения, занимается разработкой методов контроля эффективности и безопасности действия лекарств у больных.

Таким образом, фармакология - медико-биологическая наука о действии химических веществ на организмы (одно- и многоклеточные) и о применении этих веществ в целях врачевания, т.е. в целях профилактики, ле- чения и диагностики болезней (человека и животных).

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

Объектом изучения фармакологии являются биологически активные вещества (БАВ). Это химические вещества, которые растворяются в жидкостях и средах организма и изменяют его биологические функции. Вещества, которые не растворяются, не рассматриваются в качестве “биологи- чески активных”, хотя могут изменять функции организма, например, механическим способом (осколок стекла, частица металла и т.п.).

Все БАВ условно делятся на яды и фармакологические вещества. Ядами называют вещества, повреждающие жизнедеятельность организма, нарушающие его здоровье (вызывающие отравление). Напротив, термин “фармакологическое вещество” подразумевает, что вещество способно нормализовать функции, нарушенные болезнью, восстанавливать здоровье. Формулируя более строго, фармакологическими веществами (средствами) называют вещества с установленной фармакологической активностью, потенциально пригодные для лечения, профилактики или диагностики болезней

èподлежащие клиническому изучению (испытанию). Если, например, установлено, что вещество стойко понижает системное артериальное давление, то оно потенциально пригодно для лечения гипертонической болезни

èможет рассматриваться как фармакологическое (но не лекарственное!) средство.

Лекарственным веществом (средством) или медикаментом (лекарством) называют фармакологическое вещество (средство), прошедшее клинические испытания и разрешенное к применению для лечения, профилактики или диагностики болезней уполномоченным на то органом страны (Фармакологический центр МОЗ Украины). Лекарственным становится не всякое фармакологическое средство, а лишь то, которое на основании тщательных доклинических и клинических исследований признается правительственным органом страны пригодным для диагностики, профилактики, или лечения болезни и вносится в Государственный реестр лекарственных средств.

6

Любые лекарственные вещества (ЛВ), если применяются в избыточ- ных количествах, дозах, вызывают отравление, т.е. являются ядами. Многие, не являющиеся лекарственными, БАВ являются промышленными, сельскохозяйственными, бытовыми и прочими ядами.

Степень близости лекарственного вещества к яду находит отражение в официнальном (фармакопейном) подразделении ЛВ на “ядовитые” (Venena; список А), сильнодействующие (Heroica; список Б) и прочие. Для веществ списка А характерен небольшой интервал между дозами, в которых они оказывают лечебное действие, и дозами, вызывающими отравление.

Лекарственные вещества подразделяются на фармакотерапевтические и химиотерапевтические средства. Первые предназначаются для коррекции функций органов и систем человека и животных, когда их функции нарушены в результате болезни; вторые - для подавления жизнедеятельности бластоматозных клеток, гельминтов или микроорганизмов, паразитирующих в организме человека и животного. В практике все лекарственные вещества, как фармако-, так и химиотерапевтические, используются в виде лекарственных препаратов. Это понятие относится к лекарственному веществу в определенной лекарственной форме, т.е. в определенном состоянии, обеспе- чивающем удобство применения и биодоступность (см. ниже) ЛВ. Наиболее часто применяемыми лекарственными формами являются таблетки, инъекционные растворы, мази.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Практическое применение химических веществ для лечения, профилактики и диагностики болезней возможно потому, что БАВ, воздействуя на организм, могут вызывать определенные фармакологические эффекты.

Фармакологическим эффектом называют возникающие при воздействии фармакологического вещества изменения функций организма, системы (напр., нервной, сердечно-сосудистой и т.п.), органа (сердца, почек и т.д.), клетки (миокардиоцитов, нейронов и т.п.), субклеточной структуры (ядра, митохондрий, цитоплазматической мембраны и т.д.). Фармакологи- ческий эффект может быть объективно зарегистрирован (визуально, инструментально) или выявлен как субъективно воспринимаемое изменение состояния (боль, сонливость и т.п.).

ЛВ редко вызывают один фармакологический эффект; часто возникает множество эффектов. Так адреналина гидрохлорид усиливает сердечную деятельность (кардиостимулирующий эффект), повышает системное артериальное давление (вазопрессорный), расширяет бронхи (бронхорасширяющий), увеличивает концентрацию глюкозы в крови (гипергликемизирующий). Применяя ЛВ при определенной форме патологии, как правило, желательно получить какой-то один фармакологический эффект. Например, при бронхоспазме желательно вызвать бронхорасширение, а при гипогликемической коме важен гипергликемизирующий эффект адреналина. Тот фармакологический эффект ЛВ, который желателен (целесообразен) с те-

7

рапевтической точки зрения при данной форме патологии, называют главным эффектом (главным действием) ЛВ. Другие фармакологические эффекты, которые при этом обязательно будут сопутствовать главному, но терапевтически нецелесообразны (не желательны) при данной патологии, называют побочными эффектами.

Главный эффект обычно лежит в основе терапевтической эффективности ЛВ, но совсем не обязательно отождествляется с терапевтическим эффектом. Так, нормализация внешнего дыхания при бронхиальной астме (устранение приступа удушья), достигаемая применением адреналина, обусловлена не только расширением бронхов, но также снижением бронхиальной секреции и торможением высвобождения гистамина и других посредников аллергических реакций немедленного типа.

Любой фармакологический эффект (поведенческий, функциональный, биохимический) может быть измерен, т.е. охарактеризован количественно. Оценивая величину эффекта (абсолютную, в процентах от исходного уровня, или в процентах от максимально возможного) или частоту его возникновения (в альтернативной форме: да - нет в группах, напр., из 10-ти животных) можно определить величину ЕD50, которая в зависимости от способа оценки (градуально или альтернативно) соответствует дозе, вызывающей 50 % максимально возможного эффекта, либо дозе, вызывающей данный эффект у 50 % животных.

Фармакологические эффекты могут возникать как на месте применения ЛВ, так и в отдаленных от мест его введения областях тела. Причи- ной отдаленных эффектов могут быть как особенности механизма действия (см. косвенное действие), так и перенос вещества с места введения. Особенно важным является транспорт с кровью. В связи с этим различают два основных вида действия ЛВ: местное и резорбтивное.

Местным называют действие ЛВ на месте его применения (аппликации, введения). Нанесенный на поверхность кожи скипидар вызывает местный эффект: покраснение и припухлость участка кожи, соответствующего месту приложения. Чтобы местно воздействовать на нервный ствол, ЛВ необходимо инъецировать вглубь ткани (новокаин при проводниковой анестезии).

Под резорбтивным действием понимают совокупность фармакологи- ческих эффектов, возникающих после всасывания и поступления ЛВ в общий кровоток. Резорбтивное действие ЛВ складывается из множества параллельно и последовательно протекающих процессов, которые можно объединить в 2 группы: фармакодинамические и фармакокинетические.

8

Глава 1

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

1. ФАРМАКОКИНЕТИКА И БИОДОСТУПНОСТЬ ЛВ

Под фармакокинетикой лекарств понимается совокупность факторов и процессов, определяющих концентрацию ЛВ в плазме крови, вблизи поверхности или внутри клеток, т.е. в местах первичного действия ЛВ (в биофазе). К фармакокинетическим процессам относятся всасывание, распределение и элиминация ЛВ.

1.1. ВСАСЫВАНИЕ ЛВ И ФАКТОРЫ, ЕГО ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ

Всасывание есть поступление ЛВ с места введения (аппликации) в общий кровоток. По пути в капилляры ЛВ преодолевает “биологические барьеры”. Они представлены мембранами разных типов: пористыми (стенка капилляров), липопротеидными (цитоплазматические мембраны эпителия альвеол, слизистых оболочек) и липопротеидными , имеющими транспортные системы, осуществляющие перенос ЛВ через мембрану (напр., эпителиальных клеток слизистой кишечника). Соответственно всасывание осуществляется путем фильтрации, диффузии или активного транспорта. Иногда всасывание ЛВ осуществляется путем пиноцитоза.

Важнейшим механизмом всасывания является диффузия. Ее скорость

(R) зависит от толщины мембраны (d), площади диффузии (S), концентрации ЛВ с наружной (С1) и внутренней (С2) стороны мембраны и от константы скорости диффузии (К) следующим образом:

K * S(C1 − C2)

R =

d

Поскольку К определяется физико-химическими свойствами вещества, то нерастворимые в средах организма ЛВ, не диффундируют (К=0) и, следовательно, не всасываются. Вещества-неэлектролиты диффундируют че- рез непористые мембраны пропорционально их растворимости в жирах, а всасывание электролитов определяется растворимостью в липидах неионизированной (незаряженной) формы вещества. Ионы могут всасываться только путем активного транспорта или фильтрации. В зависимости от места, куда вводится ЛВ, условия для всасывания путем фильтрации, активного транспорта или диффузии различны. Поэтому скорость и полнота всасывания зависят от способов и путей введения ЛВ.

Различают энтеральный (через желудочно-кишечный тракт) и парентеральный (минуя ЖКТ) способы введения. Энтерально ЛВ вводят “внутрь” (через рот, per os) либо через прямую кишку (per rectum). Парентеральное введение может быть инъекционным или неинъекционным и осуществляется путем введения через кожу (аппликация на кожу, ионофорез), через слизистые (сублингвально, интраназально, интравагинально), через дыха-

9

тельные пути (ингаляционно), внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, перидурально, субарахноидально, внутрикостно и некоторыми другими реже используемыми путями.

Вводимые энтерально ЛВ всасываются относительно медленно (2060 мин). Слабые кислоты, например ацетилсалициловая, всасываются преимущественно в желудке, в кислой среде которого они находятся в неионизированной форме, а слабые щелочи, к которым принадлежит большинство алкалоидов и других органических аминов, — в тонком кишечнике, где среда щелочная. Ионы из просвета кишечника в кровь перемещаются обычно с помощью переносчиков (напр., Fe2+ ) или путем активного транспорта (Na+, Cl-). Поскольку для некоторых ионов (Mg2+, SO42-) в эпителиальных клетках слизистых оболочек ЖКТ нет таких транспортных систем, эти ионы не всасываются. Другие ионы не всасываются из ЖКТ потому, что образуют с фосфатами пищи нерастворимые соли (AlPO4) Многие ЛВ разрушаются в кислой среде желудка (бензилпенициллин и некоторые другие антибиотики бета-лактамы) или пищеварительными ферментами (инсулин и др. ЛВ белковой природы) и не должны вводиться энтерально.

Через неповрежденную кожу, поскольку она имеет толстый слой ороговевшего эпителия, покрытого снаружи жировой пленкой, всасываются только неполярные жирорастворимые вещества (метилсалицилат, тетраэтилсвинец). Некоторые ЛВ лучше всасываются слизистыми полости рта (нитроглицерин), носа (адиурекрин) или влагалища (нистатин), чем слизистыми ЖКТ. ЛВ, которые являются газами, летучими жидкостями или используются в форме аэрозолей, вводятся ингаляционно, что обеспечивает их быстрый эффект (1-2 мин), т.к. в этом случае ЛВ диффундируют через тонкую (около 5 мкм) стенку альвеол, а их общая площадь составляет у взрослого около 90 кв.м.

ЛВ быстро попадают в общий кровоток (через 2-3 мин) и после внутривенного введения. При подкожном и внутримышечном введении ЛВ попадают в межтканевые и межклеточные пространства откуда путем диффузии и фильтрации через стенки капилляров поступают внутрь венозных концов капилляров, затем в венозную и артериальную систему. Поэтому действие их развивается через 10-15 мин. Внутримышечно чаще вводятся ЛВ, выпускаемые в форме масляных растворов и взвесей.

Помимо перечисленных факторов и условий, всасывание ЛВ зависит от лекарственной формы, в которой оно применяется. Так скорость всасывания ЛВ, вводимого в/м или п/к в виде водного, масляного растворов или суспензии будет наибольшей в первом и наименьшей в последнем случае.

1.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Под распределением ЛВ понимают поступление их из капилляров (из общего кровотока) в межклеточные пространства и внутрь клеток (если они способны проникать в них).

Распределение зависит в первую очередь от особенностей гистогематических барьеров, которые в большинстве органов представлены стенкой капилляров. Растворенное в плазме крови ЛВ фильтруется через пористую стенку капилляров и поступает в межклеточные пространства органов, если размер его молекул не превышает диаметра пор (2 нм). Большинство ЛВ

10

легко проходят через поры стенки капилляров, но полимерные вещества (декстран, поливинилпирролидон), молекулярная масса которых более 25 кДа, как и белки крови, не проходят через поры капилляров. В некоторых органах гистогематические барьеры представлены не только стенкой капилляров, но и тесно прилегающими к ним снаружи клетками, например клетками астроглии, образующими вместе с капиллярной стенкой гематоэнцефалический барьер. В этом случае молекулы ЛВ диффундируют в клетки, а затем в интерстициальное пространство. Поэтому гематоэнцефалический барьер проницаем для неполярных липофильных ЛВ, но трудно преодолим для полярных и ионизированных (прозерин, адреналин, бензилпенициллин и др.).

Скорость фильтрации через пористую стенку капилляров зависит от соотношения гидростатического и онкотического давления крови. Из артериолярного конца капилляров, где гидростатическое давление превышает онкотическое, жидкая часть крови и растворенное в ней ЛВ выходит в интерстиций. При падении системного артериального давления (коллапс, шок) резко снижается гидростатическое давление в капиллярах и поступление ЛВ в интерстиций. Поскольку величина онкотического давления плазмы зависит от концентрации в ней белков, изменение концентрации последних (голодание, кровопотеря) также изменяет распределение ЛВ. Кроме того белки плазмы крови (особенно альбумины и кислые гликопротеины) адсорбируют многие ЛВ. Степень адсорбции разных ЛВ может составлять от 5 % до 90 % и более. Чем большая доля ЛВ адсорбируется белками плазмы, тем меньше свободная фракция ЛВ, способная поступать в межклеточные пространства органов и тканей. Таким образом, белки плазмы способны депонировать ЛВ, изымая часть введенного ЛВ из свободной фракции. С другой стороны, из такого депо свободная фракция ЛВ пополняется, когда она уменьшается в результате элиминации (см. ниже) ЛВ. В роли депо липофильных ЛВ выступает также жировая ткань (Табл.1).

11

1.3.ЭЛИМИНАЦИЯ - СОВОКУПНОСТЬ БИОТРАНСФОРМАЦИИ

ÈВЫВЕДЕНИЯ ЛВ. БИОДОСТУПНОСТЬ ЛВ

Элиминация (удаление; в буквальном переводе - ликвидация) ЛВ осуществляется двумя способами: путем биотрансформации ЛВ и путем выведения их из организма.

В результате биотрансформации ЛВ биохимически модифицируются, превращаются в другие вещества. Существует метаболическая биотрансформация, в результате которой ЛВ разрушаются на более простые молекулы, и биосинтетическая трансформация, при которой ЛВ образует соединения (конъюгаты) с другими молекулами. Метаболическая биотрансформация осуществляется путем окисления, восстановления, декарбоксилирования, дезаминирования, деметилирования или гидролиза ЛВ. Биосинтети- ческая трансформация ЛВ обеспечивается ацетилированием, метилированием (переметилированием), сульфированием, образованием эфиров ЛВ с серной или глюкуроновой кислотами. Обычно ЛВ претерпевает как метаболическую, так и биосинтетическую трансформацию, в результате чего образуются 2-3 и более метаболитов. Новокаин, например, и гидролизуется, и ацетилируется.

Особенно интенсивно процессы биотрансформации ЛВ осуществляются в печени, поскольку гепатоциты имеют разветвленную систему эндоплазматического ретикулюма, шероховатые и гладкие мембраны которого содержат разнообразные ферменты (так называемые микросомальные), в том числе мощную окислительную систему флавопротеид - цитохром Р-450, окисляющую многие чужеродные для организма вещества (ксенобиотики).

Результатом биотрансформации ЛВ обычно является образование метаболитов, обладающих большей полярностью или ионизированных, луч- ше растворимых в воде и быстрее выводимых из организма. Как правило, такие метаболиты фармакологически менее активны и менее токсичны, чем исходное ЛВ, хотя известны примеры образования в процессе биотрансформации фармакологически более активных соединений (имипрамин - дезметилимипрамин и др.) и более токсичных. Некоторые ЛВ являются «пролекарствами». Они, например, омепразол (см.), не активны сами по себе, но в организме биотрансформируются в фармакологически активные вещества.

Выведение ЛВ (и их метаболитов) осуществляется преимущественно почками путем фильтрации через стенку капилляров клубочков. Некоторые ЛВ, являющиеся органическими кислотами или основаниями, выделяются почками путем активной экскреции. Если такие ЛВ не реабсорбируются в канальцах почек, они выводятся очень быстро (пенициллины, некоторые красители и рентгенконтрастные вещества). Многие ЛВ и их метаболиты (с молек. массой около 400 Да и более) в значительной степени выделяются с желчью. В зависимости от способности всасываться в кишечнике они либо снова поступают в общий кровоток, либо выводятся с экскрементами. Ряд ЛВ, например спирт этиловый, выделяются легкими. Отдельные ЛВ выводятся из организма железами: потовыми, слюнными, молочными, секреторными клетками слизистых оболочек желудка (морфин) или кишечника (фенолфталеин).

12

Элиминация сильно зависит от пути введения ЛВ и лекарственной формы (Табл.1). При некоторых способах введения (внутрь, п/к, в/м) ЛВ элиминирует уже в процессе всасывания “на путях” в систему кровообращения (предсистемная элиминация). При оральном введении биотрансформация ЛВ особенно выражена, поскольку ЛВ в оттекающей по венам желудка и кишечника крови проходит через печень (“эффект первого прохождения”).

Все эти условия (путь введения, лекарственная форма, особенности всасывания, распределения и предсистемной элиминации) определяют “биодоступность ЛВ”. Биодоступность отражает ту долю введенной дозы ЛВ, которая поступает в общий кровоток и межклеточные пространства, образует свободную фракцию и определяет действенную, т.е. способную изменять функции клеток и органов, концентрацию ЛВ в биофазе.

Общим результатом элиминации (биотрансформации и выведения) является уменьшение количества ЛВ и его концентрации в плазме крови. Измеряя концентрацию ЛВ в плазме через определенные интервалы времени после введения и анализируя фармакокинетические кривые (зависимость концентрации от времени), можно рассчитать константу скорости элиминации (Кel), время полуэлиминации (полувыведения, полужизни) ЛВ и другие фармакокинетические параметры.

1.4.ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

Через какое-то время после введения определенной дозы ЛВ в крови создается максимальная его концентрация. Отношение введенной дозы (Д) к его максимальной концентрации (Сî) Ä/Ñî = Vapp. Vapp есть “кажущийся объем распределения”, который для одних ЛВ может быть близок к реальному объему внеклеточной жидкости, а для других сильно от него отличаться.

Реальный объем внеклеточной жидкости составляет у взрослого человека около 25 % массы тела (6,5-7,5 % -объем плазмы крови и 15-20 % - объем межклеточной жидкости), т.е. 0,25-0,3 л на кг массы тела. Если рас- считанный выше описанным способом Vapp близок реальному объему внеклеточной жидкости, то такие ЛВ (напр, антибиотики стрептомицин, гентамицин) плохо проникают в клетки органов человека. У ЛВ, которые легко проникают в клетки (напр, антибиотики рифампицин или тетрациклины), Vapp значительно выше объема внеклеточной жидкости. Очевидно, что определение кажущегося объема распределения может помочь в выборе, например, антибиотика, который может губительно воздействовать на внутриклеточно обитающие микроорганизмы, вызвавшие инфекционное заболевание.

Максимальная концентрация ЛВ в плазме крови удерживается недолго и быстро или медленно снижается в результате элиминации ЛВ. Скорость снижения концентрации, т.е. зависимость концентрации ЛВ в плазме от времени (считая с момента достижения Сo) на графике в координатах концентрация-время (С — t) лишь для немногих ЛВ (напр., этанола; Рис.1А) оказывается прямолинейной, отвечающей уравнению кинетики нулевого порядка:

13

Ñt = Co - Kel•t ,

ãäå Ct - концентрация в каждый момент времени, Kel - постоянная (константа элиминации), t - время (мин., часы). Для многих ЛВ та же графическая зависимость имеет форму экспоненты (Рис.1А), соответствующей уравнению кинетики первого порядка:

Ct = Coe-Kel*t ,

где e - основание натуральных логарифмов.

В логарифмическом выражении то же уравнение имеет вид

ln Ct = ln Co - Kel•t ,

а с учетом соотношения между натуральными и десятичными логарифмами (lg A = 0,4343ln A) последнее можно записать как lg Ct = lg Co - b•t ,

ãäå b = 0,4343Kel .

Если элиминация ЛВ соответствует кинетике первого порядка (одно- частевая модель), то экспоненциальная зависимость концентрации ЛВ в плазме от времени в полулогарифмической (!) шкале приобретает форму

Рис.1. Изменения концентрации этилового алкоголя в плазме крови че- ловека (..., мг/л) после внутривенной инфузии его 15%-го раствора (А) и концентрации карбацетама в плазме крови крыс (х-х, нг/мл) после его орального введения в дозе 12,5 мг/кг (А); Б- та же зависимость концентрации карбацетама от времени в полулогарифмической шкале.

Особенно важно знание времени полувыведения (t1/2). Так как за один период полувыведения элиминирует 50 % введенной дозы, за 2 периода - 75 % (50 %+25 %) и т. д., то практически полное удаление ЛВ (94-97 %%)

14