6 Курс / Гематология / Т-клеточные нодальные лимфомы (рекомендации) 2014 года

11

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ)

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома – это опухоль из лимфоидных клеток с фенотипом фолликулярных Т-хелперов. Опухоль характеризуется наличием выраженного реактивного компонента: плазмоциты, эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, многочисленные ветвящиеся посткапиллярные венулы, дезорганизованная гиперплазированная сеть фолликулярных дендритных клеток. Опухолевые клетки экспрессируют пан-Т-клеточные маркеры, CD4+ преобладают над CD8+. Возможна утрата какого-либо из пан-Т-клеточных антигенов как проявление аберрантного фенотипа. Вариабельное количество опухолевых Т- клеток экспрессирует CD10, BCL6. Наиболее специфичным, но менее чувствительным маркером для данного варианта лимфомы, является антитело к CXCL13. Маркер PD1, характеризующий популяцию активированных/регуляторных Т-клеток, в том числе, фолликулярных Т- клеток-хелперов, более чувствителен, но менее специфичен. Окрашивание с антителами к CD21 и CD23 позволяет выявить сеть фолликулярных дендритных клеток. Крупные В-клетки, инфицированные вирусом Эпштейна-Барр (выявляется с помощью LMP1 и/или EBER), экспрессируют

CD20, CD30.

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ)

Анапластическая крупноклеточная лимфома – это опухоль, образованная резко полиморфными атипичными клетками с фенотипом цитотоксических Т-лимфоцитов. Морфологически анапластическая крупноклеточная лимфома представлена тремя основными вариантами: обычным («классическим»), мелкоклеточным, лимфогистиоцитарным.

Ключевым	иммунофенотипическим признаком	анапластической
крупноклеточной	лимфомы является экспрессия	CD30 (мембранная,

цитоплазматическая, dot-like-реакция) и полиморфная/анаплазированная морфология. Опухолевые клетки имеют аберрантный фенотип с утратой некоторых Т-клеточных антигенов. В части случаев не удается доказать Т- клеточный иммунофенотип (так называемые 0-клеточные АККЛ).

12

Часто обнаруживается экспрессия цитотоксических молекул (TIA-1, Granzyme В, Perforin). Экспрессия CD45 и EMA вариабельна. Выделены две основные формы, имеющие принципиальные клинические и иммунологические отличия: первичная системная АККЛ и первичная кожная АККЛ. Кожная форма АККЛ должна всегда рассматриваться отдельно от системного аналога.

Системная АККЛ разделена на две нозологические формы в зависимости от наличия или отсутствия транслокации с вовлечением гена

ALK (2p23) – АККЛ, ALK+ и АККЛ, ALK-.

NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип

NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип - опухоль аналогом которой считают активированные NK-клетки или цитотоксические Т-лимфоциты. Название «назальный тип» обусловлено частой первичной локализацией опухоли в верхних дыхательных путях (уст: «летальная срединная гранулема»). Опухоль часто поражает кожу, легкие, тонкую кишку, почки. Лимфома характеризуется диффузным ростом, нередко в сочетании с ангиоцентрическим (инфильтрация сосудистой стенки) и ангиодеструктивным (разрушение сосудов) компонентами. Поражение кровеносных сосудов приводит к массивным ишемическим некрозам ткани опухоли. Эти морфологические особенности могут привести к ошибочной диагностике гранулематоза Вегенера. Опухоль характеризуется иммунофенотипом: CD2, сCD3ε +, CD56+/-, TIA-1; отсутствует экспрессия CD4, CD5, CD8, CD16, CD57. Для данной опухоли типична ассоциация с вирусом Эпштейна-Барр, выявление которого настоятельно рекомендуется для диагностики этой лимфомы (EBER).

3. Обследование, стадирование, прогноз

После постановки диагноза пациент должен быть полностью обследован в соответствии со стандартным планом обследования больных лимфопролиферативными заболеваниями.

13

Установление стадии ПТКЛ проводится по системе Ann Arbor.

Большинство ПТКЛ имеют плохой прогноз. Международный прогностический индекс (МПИ), также как и при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме, применим для разделения больных с ПТКЛ на прогностические группы (таблица 2). МПИ не имеет прогностической значимости при NK/Т клеточной лимфоме, Т-клеточной лимфоме/лейкозе взрослых, Т-клеточной лимфоме, ассоциированной с энтеропатией, и гепатолиенальной лимфоме.

Таблица 2.

Выживаемость при проведении стандартной химиотерапии, включающей антрациклины.

			5-лет выживаемость в зависимости
			от количества факторов риска
			МПИ
Вариант	5-лет	5-лет
	общая	бессобытийная	0 - 1	4 - 5
	выживаемость	выживаемость
ПТКЛн	32%	20%	33%	6%
АИЛ	32%	18%	34%	16%
АККЛ, ALK-	49%	36%	62%	13%
АККЛ, ALK+	70%	60%	80%	25%

Лечение

1. Первая линия терапии

Выбор терапии первой линии зависит от патогистологического варианта ПТКЛ. Схему СНОР нельзя рассматривать как «золотой стандарт» терапии. Наиболее эффективный режим первой линии до сегодняшнего времени не

14

определен. Попытки интенсификации лечения не дали ожидаемых результатов. Немецкой группой по изучению агрессивных лимфом показано, что включение в схему химиотерапии СНОР этопозида, увеличивает 3- летнюю бессобытийную выживаемость только у больных моложе 60 лет с АККЛ, ALK+ (74,4%-СНОЕР и 51%-СНОР).

У больных моложе 60 лет (за исключением АККЛ, ALK+), в качестве консолидации после проведения первой линии терапии, может быть применена высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). По результатам североевропейского исследования NLG-T-01, аутоТГСК при ПТКЛ (исключены пациенты с АККЛ, ALK+) 5-летняя выживаемость без прогрессирования составляет 44%, а общая выживаемость 51%.

При T/NK-клеточной лимфоме, назальный тип, в случае локального поражения в качестве первого этапа лечения рекомендовано применение лучевой терапии. При проведении лучевой терапии 5-летняя общая выживаемость составляет 83%, а после химиотерапевтического лечения 5 лет переживают только 28% больных.

При IЕ-II Е стадиях заболевания возможно три варианта лечения:

∙лучевая терапия в самостоятельном варианте – необходимо подводить СОД > 50 Гр в связи с характерной для этого типа опухоли радиорезистентностью, обусловленной тканевой гипоксией;

∙одновременная химиолучевая терапия – достаточными дозами являются 45-50 Гр. В исследовании JCOG0211 при одновременной химиолучевой

терапии 3

курса DeVIC + 50 Гр

показатели 2-летней общей

выживаемости составили 78% в сравнении с 45% при одной ЛТ;

∙последовательная химиолучевая терапия – достаточные дозы облучения - 45-50 Гр.

Убольных распространенными стадиями применение курса полихимиотерапии SMILE позволяет получить общий ответ у 79% больных, при этом 1 год переживают 55% пациентов. Токсичность режима (нейтропения IV степени в 92 %) позволяет его использовать только у молодых больных с удовлетворительным соматическим статусом.

15

Первая линия терапии ПТКЛ (рекомендации):

АККЛ, ALK+

∙≤60 лет СНОЕР-21 [III, C]

∙≥ 60 лет СНОР-21 [II, A]

Все другие варианты ПТКЛ

∙≤60 лет режимы химиотерапии на основе СНОР + аутоТГСК в качестве консолидации [III, B]

∙≥ 60 лет СНОР-21 [II, A]

∙Терапия в рамках клинических исследований

T/NK-клеточная лимфома, назальный тип

∙Лучевая терапия при локальном поражении [III, B]

∙Курс химиотерапии SMILE у больных ≤60 лет с удовлетворительным соматическим статусом [III, B].

∙Терапия в рамках клинических исследований

2.Рецидивы, резистентные формы

Внастоящее время не существует утвержденного стандарта терапии второй линии. В качестве терапии второй линии могут быть использованы режимы химиотерапии на основе гемцитабина и цисплатина. Например, программа химиотерапии GEM-P позволяет получить ответ в 69% случаев рецидивов и резистентных формах ПТКЛ (полные ремиссии 19%).

Предпочтительно включение больных в клинические исследования. Высокодозная терапия с аутоТГСК может быть использована в случае химиочувствительного рецидива у больных с удовлетворительным соматическим статусом.

При рецидивах и резистентных формах T/NK-клеточной лимфомы, назальный тип наиболее эффективны режимы химиотерапии на основе L- аспарагиназы (режимы AspMetDex, SMILE).

16

Литература

1.Morton LM, Wang SS, Devesa SS, et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood. 2006;107(1):265-276

2.Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130

3.World Health Organization. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC Press; 2008

4.Поддубная И.В., Пробатова Н.А., Семенова А.А. Анапластическая крупноклеточная лимфома. М.: Медиа Медика, 2010.

5.Salaverria I, Bea S, Lopez-Guillermo A, et al. Genomic profiling reveals different genetic aberrations in systemic ALK-positive and ALK-negative anaplastic large cell lymphomas. Br J Haematol. 2008;140(5):516-526

6.Мустафаев Д.М., Свистушкин В.М., Цагадаева С.Б., Карпова А.Н. Т-клеточная лимфома назального типа. Вестник оториноларингологии. 2010;6:70-72

7.Toro JR, Liewehr DJ, Pabby N, et al. Gammadelta T-cell phenotype is associated with significantly decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2003;101(9):3407-3412

8.Suzumiya J, Ohshima K, Tamura K, et al. The International Prognostic Index predicts outcome in aggressive adult T-cell leukemia/lymphoma: analysis of 126 patients from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Ann Oncol.2009;20(4):715-721

9.Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German HighGrade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116:3418-3425

10.d’Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al. High-dose chemotherapy and autologuos stem cell transplantation in previously untreated peripheral T-cell lymphomaVfinal analysis of a large prospective multicenterstudy (NLG-T-01). J Clin Oncol. 2012 Sep 1;30(25):3093-3099

11.You JY, Chi KH, Yang MH, Chen CC, et al. Radiation therapy versus chemotherapy as initial treatment for localized nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: a single institute survey in Taiwan. Ann Oncol 2004;15:618-625

12.Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study.J Clin Oncol. 201120;29(33):4410-4416

13.Jaccard A, Gachard N, Marin B, Rogez S, et al. Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T- cell lymphoma, a phase 2 study. Blood. 2011;117(6):1834-1839