новая папка / Патфиз (2) (1)_removed-1

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА БЕЛКОВЗначение белкового обмена для организ-ма определяется прежде всего тем,что основу всех его тканевых элемен-тов составляют именно белки, непре-рывно подвергающиеся обновлению засчет процессов ассимиляции и диссими-ляции своих основных частей — амино-кислот и их комплексов. Интенсивностьобмена белков в организме чрезвычайновелика. Исследования с введением амино-кислот, меченых по азоту, показали, что втечение 5—7 дней половина всего белково-го азота печени замещается меченым азо-том, то есть подвергается обновлению. Ес-ли взять организм в целом, то полное об-новление его белкового состава происхо-дит примерно в течение 150 дней. Итак,первой особенностью белков живого ор-ганизма является их непрерывный иочень интенсивный обмен.Вторая особенность, характеризую-щая процессы белкового метаболизма,заключается в зависимости белков от ихпоступления в организм извне. В основеэтой закономерности лежат следующиеособенности: во-первых, белки содержатазот, а во-вторых, животные организмыспособны усваивать азот лишь в форме оп-ределенной химической структуры — ами-нокислот. Все растительные и животныебелки состоят из комбинаций двадцатиаминокислотных остатков. Входящие всостав белков аминокислоты подразделя-ются на две группы: заменимые аминокис-лоты, недостаток которых в продуктах пи-тания может быть восполнен за счет их эн-догенного образования, и незаменимые(жизненно необходимые) аминокислоты,эндогенного синтеза которых не происхо-дит, и которые, таким образом, должныпоступать в организм извне, с продуктамипитания. Для человека такими незамени-мыми являются десять аминокислот: арги-нин, валин, гистидин, изолейцин, лейцин,лизин, метионин, треонин, триптофан ифенилаланин. На основании большего илименьшего количественного содержания не-заменимых аминокислот в различных пи-щевых белках судят об их большей илименьшей биологической ценности для ор-ганизма. Животные белки, содержащиеболыше незаменимых аминокислот, чемрастительные, биологически более ценны.ТИПЫ БЕЛКОВОГО СИНТЕЗАПоскольку белки находятся в состояниинепрерывного обновления, в клетках по-стоянно осуществляется генетически запро-граммированный синтез белковых соедине-ний, в котором выделяют четыре типа:1. Синтез роста, связанный с развити-ем организма в целом. Он заканчиваетсяприблизительно к двадцати пяти годам, тоесть к моменту прекращения физиологи-ческого роста.2. Стабилизирующий синтез, то естьопределяющий репарацию белков, утра-ченных в процессе диссимиляции, и лежа-щий таким образом в основе их самооб-новления на протяжении всей жизни.3. Регенерационный синтез, проявля-ющийся в период восстановления послебелкового истощения, кровопотерь и т.д.4. «Функциональный» синтез — обра-зование белков, несущих специфическиефункции: ферментов, гемоглобина и др. `Уже из простого перечисления типовбелкового синтеза видно, что любое воз-действие, нарушающее этот процесс, мо-жет существенно повлиять на жизненныеосновы организма.НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВВсе виды патологии обмена белков можносвести к трем основным типам:1. Нарушение биосинтеза белков;2. Нарушение распада белков;3. Извращения белкового обмена(диспротеинозы).Патофизиология нарушенийбиосинтеза белковых структурНарушения биосинтеза белковых струк-тур могут возникать:ГЛАВА 9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ2071. В результате недостаточного по-ступления белков с пищей — при полномили частичном (белковом) голодании, тоесть при алиментарной недостаточности;2. При патологии процессов расщепле-ния белков в желудочно-кишечном трактеипри нарушении всасывания аминокислот;3. При нарушении синтеза белка вклетках.Алиментарная недостаточностьГолод, хроническое недоедание — это бед-ствия, с которыми постоянно сталкивает-ся человечество на протяжении всей сво-ей истории. И хотя достоверной общейстатистики такого рода не существует,есть все основания полагать, что голод исопровождающие его заболевания унеслибольше жизней, нежели все войны, вместевзятые.Как это ни парадоксально, но и в на-стоящее время, когда темпы научно-тех-нической революции приняли «взрыв-ной» характер, голод и хроническое недо-едание охватывают все более значитель-ные контингенты населения. Так, по дан-ным ООН в настоящее время около 800000 человек в мире голодает. В Африкеюжнее Сахары — это каждый третий, вЮжной Азии — каждый четвертый. Ежед-невно около 30 000 детей умирает от голо-да, а всего в мире ежегодно умирает от го-лода и болезней, связанных с недостаточ-ностью питания, свыше 10 млн человек!Существует значительное число формалиментарной недостаточности, а такжезаболеваний, порожденных неполноцен-ным питанием. Выделяют следующие ос-новные виды голодания:{. Абсолютное голодание — полноепрекращение поступления в организм пи-щи и воды;2. Полное голодание — полное отсут-ствие приема пищи при сохранении при-ема воды;3. Неполное голодание — состояние,характеризующееся тем, что калорий-ность принимаемой пищи не покрываетвсех энергетических затрат организма;1Берт де Белдер. «5о!дай», Бельгия. — |ей-ги.4. Частичное голодание — калорий-ность принимаемой пищи полностью по-крывает энергетические затраты организ-ма, однако в составе пищи отсутствуютили имеются в недостаточном количествете или иные питательные вещества (бел-ки, жиры, углеводы, витамины, минераль-ные соединения и др.).Абсолютное и полное голоданиеАбсолютное и полное голодание ката-строфичны по своим последствиям дляорганизма, если на определенном этапеэтого процесса поступление пищи и водыне возобновится. На 5—7-е сутки абсолют-ного и на 60—70-е сутки полного голода-ния неизбежно наступает смерть. В нашидни эти формы голодания встречаются от-носительно редко и, как правило, являют-ся следствием экстремальных обстоя-тельств, в которые попадает человек илигруппа людей (при стихийных бедствиях,например). Современной медицине гораз-до чаще приходится иметь дело с непол-ным и частичным голоданием. Однако ни-же будут подробно рассмотрены полнаяформа этого процесса, поскольку она поз-воляет «в чистом виде» проанализироватьмеханизмы нарушений, возникающих ворганизме при прекращении поступленияв него питательных веществ (в том числеи в первую очередь — белков).Полное голодание следует рассмат-ривать как состояние, связанное с пере-ходом организма на эндогенное питание.Иначе говоря, для сохранения необходи-мого уровня энергетического обмена орга-низм вынужден утилизировать имеющие-ся в нем запасы питательных веществ, атакже продукты, образующиеся при дест-рукции тканей. Полное голодание — это идлительно протекающий стресс, в резуль-тате которого активируются и перестраи-ваются ферментные системы, ответствен-ные за процессы биосинтеза гормонов,обеспечивающих развитие общего адапта-ционного синдрома.Утилизация жировых запасов и атро-фия тканей в процессе полного голоданияприводят к постепенной потере массы те-ла. При этом атрофия главным образомзатрагивает кожу, жировую ткань, скелет-208РАЗДЕЛ 1!!. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВную мускулатуру, печень, почки, селезен-ку, легкие, кишечник и практически нераспространяется на нервную систему исердечную мышцу, чья масса остается не-изменной вплоть до гибели организма, кмоменту которой он теряет до 50% веса.В процессе полного голодания выделя-ется три периода: начальный (приспособи-тельный), стационарный и терминаль-ный.Длительность первого периода состав-ляет 2-4 суток. В течение первых сутокполного голодания энергетические по-требности организма в основном обеспе-чиваются за счет окисления углеводов, очем свидетельствует тот факт, что дыха-тельный коэффициент_в_ это времяблизок к единице. Однако уже начиная соВторых суток энерготраты организма на84% покрываются окислением жиров итолько на 3%. — углеводов. Синтез белкаснижается/”а усиливающийся их распадприводит к возникновению отрицатель-ного азотного баланса и возрастанию ко-личества аммиака в моче.Во втором, наиболее длительном повремени (55-60 суток), периоде полногоголодания “организм йдаптируется и то-тально перестраивает свои ферментныесистемы для перехода на эндогенное пита-ние (стационарный период). Практическина всем протяжении этого периода энерге-тические затраты на 90% обеспечиваютсяза счет распада жира и окисления жирныхкислот. Дыхательный коэффициент —мёньше единицы и иногда может дажеопускаться до 0,7. Медленно, но посто-янно нарастает кетонемия; отмечаетсякреатинурия. Начиная со второй полови-ны стационарного периода возникает ипо енно развивается метаболический(ацидоз, Однако в целом основные жизнен-ные функции организма (температура те-ла, артериальное давление, частота пуль-са, уровень сахара в крови) остаются впределах нормы, приближаясь к ее ниж-ней границе.Характерно изменяются моторная исекреторная функции желудочно-кишеч-ного тракта. В начале периода его мотори-ка резко усилена (так называемая голод-ная моторика), потом ее интенсивностьснижается. Выделение пищеварительныхсоков несколько увеличивается. В желу-дОЧНОМ ‹ соке и секрете ноджелудочной же-лезы возрастает содержание белков (аль=бумины и глобулины), которые после рас-щепления до аминокислот усваиваютсяорганизмом и используются в качествепластического материала. Как уже указы-валось выше, основные энерготраты орга-низма компенсируются благодаря усилен-ной утилизации собственных жиров, од-нако потребность мышц в энергии в зна-чительной степени обеспечивается рас-щеплением углеводов. При этом синтезглюкозы базируется на использованииаминокислот и жирных кислот (один извариантов глюконеогенеза).В_третьем, терминальному-тпериодеполного голодания (он длится 2-3 суток)в основе лавинообразно нарастающих на-рушений большинства функций_организ-ма лежат глубокие расстройства фермент-ных систем. Повышенный распад и ути-лизация белков не позволяю-ерганизмувовремя и в достаточном количестве син-тезировать многие ферменты. Деструкцияферментных систем начинается с_Энзи-мов, принимающих участие в окислитель-нб“Восстановительных процессах; далее внего вовлекаются и другие ферментныесистемы, Наиболее долго сохраняют своюРаспад и дезактивацию ферментных с сисётем довершают и неизбежные при полномголодании авитаминозы, зы _(особенно —группы В). Как известно, | витамины этойгруппы активно используются организ-мом в качестве кофакторов многих окис-лительных ферментных систем. К концутерминального периода развиваются рез-ко выраженные сдвиги КОС, (нарастаетметаболический ацидо8), возникает гйпо-протеинемия, снижается онкотическоедавление крови, что, в свою очередь, мо-жет приводить к возникновению голод-ных отеков. Терминальный период закан-чивается агонией и смертью в результатенекомпенсированного ацидоза, интокси-кации организма продуктами наруштенно-го ‘обмена веществ, полной деструкцииферментных систем или присоединениялюбого инфекционного заболевания, бо-роться с которым организм уже не в со-стоянии, поскольку угнетение белковогоГЛАВА 9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ209синтеза сказывается как на антителообра-зовании, так и на фагоцитозе.Абсолютное голодание по своему па-тогенезу весьма близко к полному голо-данию, однако интенсивность нараста-ния нарушений при абсолютном голода-нии во много-раз-больше, чем при пол-ном. Обезвоживание организма усилива-ет распад белков и аутоинтоксикациюпродуктами обмена. Неизбежное при аб-солютном голодании нарушение коллоид-ной структуры белков особенно отягоща-ет состояние голодающих и в конечномитоге приводит к их гибели на 5—7-е суткиголодания.Неполное и частичное голоданиеНеполное и частичное голодание от-личаются от полного прежде всего тем,что организм способен длительное времяподдерживать свою жизнедеятельность вусловиях недостаточного питания. Таккак необходимые питательные веществахотя и в ограниченном количестве, но по-ступают в организм, патогенез и исход не-полного и частичного голодания зависятот двух факторов: насколько велик дефи-цит калорийности пищи и какие конкрет-но питательные вещества. отсутствуютили поступают в организм-в недостаточ-ном количестве,Из всех видов неполного и частичногоголодания ниже будут рассмотрены толь-ко некоторые формы белково-калорийнойнедостаточности, к сожалению, встречаю-щиеся в голодающих странах.Алиментарный маразм (атрексия, ка-хексия, чрезмерное исхудание). Это —патологическое состояние, возникающеев результате длительного неполного голо-дания.(в форме белково-калорийной не-достаточности) и характеризующеесяобщим исхуданием, нарушением обменавеществ и расстройством функций боль-шинства органов и систем организма.В развитии алиментарного маразма от-мечается длительный период сбалансиро-ванного голодания, когда организм под-держивает свой гомеостаз, значительноуменьшая расход энергии. Это проявляет-ся снижением уровня основного обменана 15-20%, а в отдельных случаях — на30%. Однако чаще всего организм бываетне в состоянии Полностью обеспечитьэнергетический баланс, так как периоди-ческий физический труд не компенсиру-ется калорийностью и составом потребля-емой пищи. В этом случае на энергетичес-кие нужды начинают расходоваться соб-ственные запасы организма: ЛИПИдЫ жи-ровых депо, тканевые белки, жиры и угле-воды. Уровень сахара крови уменьшаетсядо нижней границы нормы, периодическивозникают приступы гипогликемии. Вкрови снижается содержание холестеринаи триглицеридов!. Постепенно нарастаетконцентрация молочной кислоты в крови,в моче появляются (и притом в значи-тельных количествах) кетоновые тела.Возникает сначала компенсированный, азатем и некомпенсированный ацидоз.Поскольку ведущим этиопатогенети-ческим фактором является белковая недо-статочность пищи, наиболее серьезныенарушения наблюдаются со стороны бел-кового обмена. Падает концентрация про-теинов плазмы крови, изменяется соотно-шение между различными ее белковымифракциями, в частности, глобулины исче-зают из плазмы быстрее, чем альбумины.Нарушается секреторная и инкреторнаядеятельность различных желез, в первуюочередь желудочно-кишечного тракта.Постепенно развивается дистрофия орга-нов и тканей. Явления дистрофии усили-ваются еще и потому, что пищеваритель-ная система в результате нарушения сек-реции желез не в состоянии достаточноэффективно усвоить даже те незначитель-ные количества питательных веществ, ко-торые попадают в организм. Снижение со-держания белка в крови и тканевых жид-костях приводит к развитию голодныхотеков. При выраженном алиментарноммаразме патологические изменения мож-но найти практически во всех органах исистемах. Позже всего они затрагиваютсердечно-сосудистую систему, однако в! Вместо термина нейтральный жир, отра-жающий лишь особенность био- и гистохими-ческих реакций с участием данного соедине-,ния, здесь и далее будет употребляться терминтриглицериды, характеризующий химическийсостав субстрата, о котором идет речь.210РАЗДЕЛ 1!. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВконечном итоге страдает и она: развивает-ся брадикардия, гипотония, замедляетсяскорость кровотока.Со стороны нейрогуморальной регуля-ции отмечаются расстройства функцииряда эндокринных желез (гипофиз, над-почечники, щитовидная и половые желе-зы), а также определенные функциональ-ные изменения в деятельности диэнце-фально-гипоталамических отделов ННС.Могут наблюдаться явления паркинсо-низма, снижение памяти. В дальнейшемпри прогрессировании алиментарного ма-разма происходит распад личности. Сни-жается напряженность иммунитета, орга-низм становится гораздо более восприим-чивым к инфекционным заболеваниям —дизентерии, туберкулезу, пневмониям.Если режим питания радикально неменяется, алиментарный маразм неизбеж-но приводит организм к гибели. Чаще все-Рис. 47.Детский алиментарный маразм, осложненныйавитаминозом О, — тяжелый рахит (По: Р.В.ЛеШуте. ТЬе аззвеззтевё ов ее вийт!опа! 5бабц5оЁ те соттит! ‘у. \УУНО. Сепеуа, 1966).го смерть наступает как прямое следствиекоматозного состояния, или ее вызываетприсоединивтаяся инфекция.Алиментарный маразм в детском воз-расте имеет много общего с алиментарныммаразмом взрослых. Однако благодарябольшой и постоянно растущей потребно-сти детского организма в белках этот видбелково-калорийной недостаточности раз-вивается более высокими темпами и приотсутствии качественных изменений в пи-тании чаще, чем у взрослых, является не-посредственной причиной смерти.Дети при белково-калорийной недо-статочности отстают в росте и психичес-ком развитии, у них обнаруживаются ис-тончение, поредение и депигментация во-лос, диффузная депигментация кожи, сло-исто-пигментированный дерматоз, мы-шечное истощение, гепатомегалия. На-блюдаются характерные изменения внеш-него облика (рис. 47): явления общего ис-тощения, относительное увеличение моз-говой части черепа, печень, выступающаяиз-под реберной дуги.Дальнейшее развитие алиментарногомаразма ведет к падению массы тела, зна-чительному снижению количества белка всыворотке крови, жировой дистрофии пе-чени, возникновению голодных отеков.Особого внимания заслуживает влия-ние белково-калорийной недостаточности”на рост и развитие нервной ткани — кор-ковые и подкорковые структуры головно-го мозга, особенно у детей в возрасте от 6месяцев до 3 лет, когда в центральнойнервной системе человека осуществляют-ся процессы глиогенеза, миелинизациинервных волокон, происходит рост нерв-ных клеток и устанавливаются нервныесвязи. Таким образом, даже если впослед-ствии, на более поздних этапах развитиядетского организма, алиментарная недо-статочность устраняется, это обстоятель-ство не может полностью компенсироватьвред, нанесенный психическому развитиюребенка.Частной формой алиментарного мараз-ма является психическое заболевание, по-лучившее название «нервная анорексия».Нервная анорексия — это патология, ха-рактерная для лиц подросткового и юно-шеского возраста, преимущественно деву-ГЛАВА 9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ21шек, выражающаяся в чрезмерно упорномстремлении к похуданию. Для достиженияэтой цели больные ограничивают себя веде вплоть до полного отказа от пищи,применяют интенсивные физические уп-ражнения, ходьбу или бег на длинные дис-танции, принимают большие дозы слаби-тельных и мочегонных средств. При невоз-можности вынести длительное голоданиебольные едят, даже объедаются, но вызы-вают искусственную рвоту. Нервная ано-рексия очень тесно связана с другой пато-логией — дисморфоманией. Болезненноеубеждение в излишней полноте приводитбольных к мысли избавиться от этого не-достатка, и начинается похудание «любойценой» (по М.В. Коркиной с соавт.).*= Патология расщепления белкови всасывания аминокислотПричиной патологии продессов белко-вого синтеза являются заболевания пище-варительного тракта, которые приводят кнарушению расщепления белковых ком-понентов пищи и всасывания-аминокис-лот. Такие состояния могут возникать приоперативных вмешательствах на желудкеи кишечнике, например, при резекции же-лудка и гастрэктомии, а также при мас-сивной резекции тонкого кишечника.При удалении значительной части же-лудка нарушение обмена белков будетсвязано не с тем, что пищевой комок неподвергается действию пепсина — протео-литические ферменты многократно сдуб-лированы в желудочно-кишечном тракте,а будет возникать в результате нарушенияэвакуаторной функции оставшейся частижелудка. Вследствие этого пищевой ко-мок не подготавливается в достаточнойстепени к переработке протеолитически-ми ферментами кишёчника.При патологических процессах в тон-ком кишечнике, при панкреатитах, кото-рые ведут к нарушению поступления сокаподжелудочной железы в кишечник, прикамнях и опухолях протока поджелудоч-ной железы возникают нарушения всасы-вания аминокислот. При воспалении стен-ки тонкого кишечника нарушается _выра-ботка фермента энтерокиназы, под влия-нием которого трипсиноген переходит втрипсин, а последний, в-свою очередь, ка-тализирует трансформацию хемотрипси-ногена в хемотрипсин. Следовательно, вэтом случае произойдет серьезное наруше-ние расщепления белков до аминокислот,а это, в свою очередь, поведет к наруше-нию белкового синтеза. Энтериты, какправило, усиливают перистальтику ки-шечника, вследствие чего пищевой комокбыстро проходит по пищеварительномутракту и не успевает в достаточной степе-ни расщепиться кишечными пептидазами.Наконед, длительные воспалительныепроцессы в кишечнике грубо повреждаютего стенку и нарушают выработку в нейАТФ. Продесс транспорта аминокислотчерез кишечную стенку идет с потребле-нием энергии, недостаток которой можетпривести и к патологии белкового синтеза.Нарушение синтеза белка в клеткеДля того чтобы на рибосомах моглиосуществляться процессы белкового син-теза, необходима доставка к ним амино-кислот. Поэтому всё патологические сос-тояния, приводящие к затруднению мемб-ранного транспорта, неизбежно будутсказываться на синтезе белка. К таким па-тологическим процессам относятся неко-торые эндокринные расстройства, пос-кольку многие гормоны весьма сущест-венно влияют на транспорт через клеточ-ную мембрану. Так, при сахарном диабетебудет наблюдаться торможение белковогосинтеза, поскольку инсулин обеспечиваеттранспорт аминокислот в клетку. Сома-тотропный гормон гипофиза (соматотро-пин, СТГ) способствует формированию изрибосом их комплексов — полисом, на ко-торых и осуществляется «сборка» белко-вой молекулы. СТГ также оказывает вли-яние на процессы формирования инфор-мадионной РНК в ядре клеток. Поэтомугипофункция передней доли гипофиза,ответственной за инкрецию СТТ, ведет крезкому торможению белково-синтети-ческих процессов и к замедлению разви-тия организма. Малые дозы тиреоидныхгормонов стимулируют синтез белка.Именно поэтому при врожденной гипо-212РАЗДЕЛ |. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВфункции щитовидной железы наблюдает-ся резкое отставание организма в росте иразвитии — возникает болезнь, известнаяпод названием кретинизм.Важная роль в регуляции рассматри-ваемых процессов принадлежит глюкокор-тикоидным гормонам, вырабатываемымкорой надпочечников. Во всех органах,кроме печени, на белковый синтез глюко-кортикоиды влияют антианаболически, тоесть они его тормозят. В печени глюко-кортикоиды усиливают синтез белков,причем это характерно не только для здо-ровой, но и для патологически изменен-ной печени. Механизм этого явления свя-зан с тем, что эти гормоны стимулируютпоступление в гепатоциты аминокислот.Поскольку во всех остальных органахкортикоийды проявляют свое антианабо-лическое действие, а на процессы распадабелков не влияют, количество аминокис-лот в крови в этом случае будет нарастать.Циркулируя по сосудистому руслу, ами-нокислоты улавливаются печенью, вслед-ствие чего в ней белковый синтез усили-вается. Патология коры надпочечников,ведущая к ее гипофункции, неизбежноскажется на синтезе белков в печени, в ко-торой, в частности, образуется такой важ-нейший для свертывания крови белок, какфибриноген.Стимулирующим влиянием на белко-вый синтез обладают и половые гормоны,причем они облегчают проникновениеаминокислот в основном в специфичес-кие для этих гормонов ткани, имеющиеотношение к репродуктивной активности.Именно по данной причине угасание по-ловой функции ведет к гипотрофии и об-ратному развитию этих тканей и органов.Естественно, что такие же изменения бу-дут наступать и при патологических про-цессах, подавляющих выработку половыхгормонов или гонадотропных гормоновпередней доли гипофиза.Говоря о влиянии нервной системы напроцессы синтеза белка, необходимо от-метить, что последние находятся под по-стоянным контролем и регулирующимвлиянием нервных центров. При денерва-ции органов в них резко снижается интен-сивность белкового синтеза, что в даль-нейшем приводит к развитию трофичес-ких расстройств — появлению в паренхи-ме органов атрофических изменений, об-разованию язв и т.д. Кроме того, нервнаясистема опосредует свое влияние на про-цессы белкового синтеза через регуляциюдеятельности эндокринных органов.ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЯРАСПАДА БЕЛКОВ В ОРГАНИЗМЕУсиление распада белков может проис-ходить при тяжелых деструктивныхпроцессах. Наиболее ярко эта форма па-тологии белкового обмена выражена притаком заболевании почек, как нефрозы.Разрушение почечной паренхимы, насту-пающее при этом заболевании, приводит ктому, что с мочой теряется очень большоеколичество белка, вследствие чего возни-кает значительный отрицательный азоти-стый баланс. Такая же картина наблюда-ется и при раковой кахексии, то есть приистощении организма, наступающем назаключительной стадии опухолевой бо-лезни.Другой причиной усиленного распадабелков являются состояния, при кото-рых белки усиленно расходуются дляобеспечения каких-либо других процес-сов. Сюда, прежде всего, относится глюко-неогенез, резко интенсифицирующийсяпри сахарном диабете, когда нехватка уг-леводов приводит к тому, что глюкоза на-чинает образовываться из неуглеводныхпродуктов, в том числе и из белков.ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ДИСПРОТЕИНОЗОВТретья форма нарушений белкового обме-на — диспротеинозы, то есть состоя-ния, при которых образование белковне усилено и не ослаблено, а извращено.Такие ситуации чрезвычайно разнообраз-ны. К ним, например, относятся различ-ные формы гемоглобинозов — патологиче-ских процессов, в основе которых лежитналичие в крови одного или несколькиханомальных гемоглобинов, то есть такихтемоглобинов, синтез которых ненорма-лен, в результате чего образуется специ-фический белок с совершенно новымиГЛАВА 9. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ213свойствами (сниженный тропизм к кисло-роду, пониженная растворимость и т.д.).Диспротеинозом, имеющим большоеклиническое значение, является амилоидов.АмилоидозЭтот патологический процесс пред-ставляет собой одну из форм нарушенийбелкового обмена, при которой в межтка-невых щелях, по ходу сосудов и в их стен-ке, около мембран железистых органов от-кладывается особое вещество — амилоид,имеющее белково-полисахаридную при-роду. Амилоид резко нарушает функциюорганов по месту своего отложения и мо-жет приводить не только к возникнове-нию’ в организме тяжелых расстройств,связанных с патологией этих органов, нои к гибели последних.Впервые изменения органов при ами-лоидозе были описаны еще в ХУП в. Тео-филусом Боне — так называемая «саговаяселезенка» у больного с абсцессом печени.В 1844 г. выдающийся венский патологКарл Рокитанский назвал данный патоло-гический процесс сальным перерожде-нием, подчеркнув тем самым, что при немгрубым изменениям подвергается струк-тура многих внутренних органов. В 1858 г.Рудольф Вирхов выделил это заболеваниев самостоятельную нозологическую фор-му и ввел термин — амилоидоз (от лат.атйит — крахмал)!. В 1856 г. Уилкс опи-сал «жирные органы» у больного, не имев-шего никаких сопутствующих заболева-ний. В 1894 г. Н.П. Кравков установил хи-мическую структуру амилоида, показав,что это — сложное, комплексное вещество,представляющее собой белок, связанный сполисахаридом типа хондроитинсернойкислоты. Позднее были выделены стар-ческие и наследственные формы заболе-вания, амилоидоз разделяли на генетичес-кий, первичный и вторичный, и, наконец, в1993 г. была принята классификация ВОЗ,построенная на специфичности основногофибриллярного белка амилоида (табл. 14).Амилоидоз имеет достаточно широкоераспространение. Помимо не очень частовстречающегося первичного амилоидоза(причина которого не выяснена), наслед-ственных форм этого патологическогопроцесса и старческого амилоидоза, явля-ющегося результатом возрастных измене-! Вирхов ошибочно полагал, что амилоидимеет только полисахаридную природу; хотяэта ошибка вскоре была выяснена, тем не ме-нее термин амилоидоз прочно вошел в медици-ну. Одни из самых тщательных исследовате-лей амилоидоза Кюне и Руднев писали: «Имя,которое незаслуженно получил амилоид, такглубоко утвердилось, что мы не будем старать-ся его уничтожить».зи‚Таблица 14ПредшествующиеТипы амилоида Заболевание р Локализацияд заболеванияХроническоеР ПочкивоспалениеПеченьАА АА-амилоидоз ОпухолиСелезенкаИдиопатическое- НадпочечникивозникновениеПочкиПлазмоцитомаИммуноцитома ПеченьАГ. АТ-амилоидоз ° СелезенкаИдиопатическоеМышечная тканьвозникновениеКровеносные сосудыАА — сывороточный амилоид А (острофазный протеин); АТ. — амилоидо-иммуноглобулин слегкими цепями.В таблице приведены две формы амилоидоза, составляющие его основной пул. Кромеуказанных встречаются еще и редкие формы с другим составом амилоида.214РАЗДЕЛ 11. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВний у людей весьма преклонных лет, су-ществует вторичный амилоидоз, пред-ставляющий собой следствие длительнопротекающих воспалительных заболева-ний. Частота распространения вторично-го амилоидоза в последние десятилетияпрогрессивно нарастает.Вторичный амилоидоз возникает в ре-зультате наличия в организме хроничес-ких воспалительных (особенно — нагнои-тельных) заболеваний (остеомиелит, ка-вернозный туберкулез, сифилис, хроничес-кие нагноительные процессы в легких, рев-матоидный полиартрит и т.д.). Нередки-ми этиологическими факторами амилои-доза также являются проказа, малярия,хроническая дизентерия. Сам амилоидозвозникает через довольно большой срокпосле начала основного заболевания. Дан-ный латентный период амилоидоза всреднем равняется 2-4 годам, но можетзатягиваться и на десятилетия. Далееследует период, в начале которого прева-лируют симптомы, свойственные основ-ному патологическому процессу, а затемначинают проявляться нарушения функ-ции того органа, в котором особенно силь-но откладывается амилоид. Этому, какправило, предшествует выраженная аль-буминурия (выделение белка с мочой), ко-торая в ряде случаев длительное времяявляется единственным симптомом забо-левания, в связи с чем данная стадия ами-лоидоза носит название альбуминуриче-ской.Следующая стадия амилоидоза харак-теризуется вовлечением в процесс печени !——и надпочечников, что ведет к развитию;прогрессирующей белковой недостаточ-:ности, сопровождаемой гипопротеинеми-ческими отеками, и сосудистой гипото-нии. В соответствии с указанными СИМП-томами эта стадия называется отечно-ги-потонической.Затем наступает заключительная ста-дия процесса, характеризующаяся нарас-танием почечной недостаточности и раз-витием уремии (заключительная стадияпочечной недостаточности), от которойбольные и погибают. Поскольку при уре-мии в крови резко нарастает количествоостаточного азота, терминальную фазуамилоидоза называют азотемической.Откладывающийся в органах амилоидпредставляет по своему химическому со-ставу глюкопротеид, в котором белок гло-булин связан с мукополисахаридом —хондроитинсерной или мукоитинсернойкислотой. По своей структуре амилоид ма-кроскопически выглядит как гомогенноевещество, однако он имеет субмикроскопи-ческую, сходную с кристаллической, стру-ктуру. Амилоид состоит из пучков фиб-рилл, имеющих у человека длину от 1200до 5000 нм и ширину 70-140 нм. Амилоид-ные фибриллы имеют упорядоченное (па-ракристаллическое) строение. Кроме того,в амилоиде выявлены сферические части-цы, находящиеся вне связи © фибриллами.Что касается патогенеза амилоидоза имеханизмов образования амилоида, то всамом общем плане они сводятся к следу-ющему.Твердо установлено, что в основе раз-вития амилоидоза лежит диспротеиноз.Полагают, что при хронических нагнои-тельных заболеваниях нарушается белко-вый состав крови, в результате чего в нейпоявляется большое количество грубодис-персных белков, относящихся к группегамма-глобулинов. Этот факт, а также и то,что вторичный амилоидоз является след-ствием заболеваний инфекционного ха-рактера, позволяют предполагать участие впатогенезе этого патологического процессаиммунологических механизмов. Даннаямысль подтверждается также и тем, чтопри воспроизведении амилоидоза в экспе-рименте наблюдается выраженная проли-ферация элементов ретикуло-эндотели-альной системы (РЭС). Рядом точных им-мунологических и гистохимических иссле-дований было показано, что клетки РЭС впроцессе развития амилоидоза претерпе-вают определенную динамику. Вначалепри длительном антигенном стимуле воз-никает их пролиферация и трансформа-ция в плазматические клетки. Гистохими-ческие реакции, проводимые в этот период,показывают наличие в этих клетках пиро-нинофилии, свидетельствующей о нарас-тании в них количества РНК. По временипиронинофилия совпадает с гамма-глобу-линемией. Указанный комплекс измененийсоставляет предамилоидную стадию, ко-торая при дальнейшем сохранении анти-ГЛАВА 9, НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БЕЛКОВ 215@ хроническое Рис. 48.воспаление Механизмы формиро-$ вания амилоида (пояс-предамилоидная акрофагов нения в тексте).(аутоиммунная) х активация макр,стадия цитокины: П.-1, 0-8, ТМЕ\ РО@ | повреждение клеток печени |= +@ образование образованией протеинов, глюкозоаминогликановобразованиерааворимоо < $ & ® + & ®&амилоида $``“ секреция амилоидаобразование 4нерастворимогоамилоида РАЗВИТИЕ АМИЛОИДОЗАгенного стимула переходит во вторую —амилоидную стадию! в течение которойпиронинофилия клеток уменышается, чтоговорит об уменьшении в них количестваРНК, но зато нарастает количество клеток,дающих РА$ — положительную реакцию,которая выявляет полисахариды. Следова-тельно, в этот период в плазматическихклетках происходит усиленное образова-ние полисахаридов. Далее эти клетки на-чинают секретировать в окружающие тка-ни амилоид, являющийся нерастворимымсоединением. Таким образом, амилоид неявляется продуктом соединения (вне сосу-дистого русла) глобулинов крови, диффун-дировавших через сосудистую стенку, с по-лисахаридным компонентом, как это пола-гали ранее, а секретируется на местеплазматическими клетками?. Электрон-но-микроскопические исследования пока-зывают, что в клетках РЭС происходит на-копление предшественника амилоида —амилоидных фибрилл. По мере нарастанияв клетке количества этих фибрилл разви-вается её дегенерация с полной потерей! Эти морфологические стадии развитияамилоида не надо смешивать с указаннымивыше клиническими стадиями процесса.® Приведенные факты и рассуждения со-ставляют основу принадлежащей датскомуученому Тейлуму теории «двуфазной локаль-ной секреции амилоида».собственной структуры. Далее оболочкаклетки разрывается, фибриллы попадают вмежклеточное пространство, где соединя-ются с секретированной этими же клетка-ми полисахаридной субстанцией, в резуль-тате чего и образуется амилоид.При амилоидозе обнаруживаются ан-титела к тканям того органа, в котором от-лагается амилоид. В связи с этим можнопредположить наличие в патогенезе ами-лоидоза и аутоиммунного компонента.Схема стадий образования амилоидапредставлена на рис. 48.Нельзя забывать о возможном включе-нии в динамику развития амилоидоза и не-врогенного фактора. Об этом весьма убеди-тельно свидетельствуют наблюдения, про-веденные в блокадном и постблокадномЛенинграде. Статистические данные пока-зывают, что во время блокады, когда, во-первых, было тяжелое голодание, а во-вто-рых, состояние чрезвычайного нервногонапряжения, количество случаев амилои-доза было минимальным. Зато после окон-чания войны у лиц, перенесших блокаду,наблюдался резкий подъем заболеваемос-ти амилоидозом, который значительнопревысил довоенный уровень.Поскольку амилоидоз развивается лишьу относительно небольшой части лиц, стра-дающих хроническими воспалительнымизаболеваниями, нельзя исключать и ролинаследственного фактора в его патогенезе.216РАЗДЕЛ |1, ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВАмилоидоз нервной ткании болезнь АльцгеймераБолезнь Альцгеймера — первичное де-тенеративное повреждение головного мозга,характеризующееся прогрессивным сниже-нием интеллекта, нарушением памяти, деп-рессией, дезориентацией во времени ипространстве, прогрессирующей умствен-ной деградацией и деперсонализацией.Заболевание было впервые описанонемецким патологом и нейроморфологомАлоизом Альцгеймером в 1906 г. и впос-ледствии получило его имя.Заболеваемость этим недугом прогрес-сивно увеличивается с возрастом. После80 лет каждый пятый человек (женщинызначительно чаще, чем мужчины) являет-ся носителем этого заболевания.В наши дни выделяют две основныеформы этой патологии: пресенильная де-менция альцгеймеровского типа (заболева-ние в возрасте до 65 лет; возможны случаизаболевания и в возрасте 30—35 лет) и се-нильная деменция альцгеймеровского типа(заболевание в возрасте старше 65 лет).Господствующая в настоящее время ги-потеза объясняет патогенез болезни Альц-геймера накоплением в нервных клетках иРис. 49,Бляшки, содержащие В-амилоид, локализую-щиеся в экстрацеллюлярном пространстве вткани головного мозга (указаны стрелками)(см. также цветную вклейку).экстрацеллюлярном пространстве корыголовного мозга и ряда других структурЦНС вещества белкового происхождения,получившего название [-амилоид — пеп-тид, состоящий из 42 аминокислот (рис.49). Накопление пептида приводит к раз-рушению синапсов нервных клеток, а так-же способствует дегенерации нейронов,которые в конечном итоге гибнут в резуль-тате некроза или (чаще) апоптоза.Следует указать, что образование -ами-лоида в нервной ткани происходит и в нор-ме, однако этот процесс не приводит к егонакоплению, так как пептид достаточнобыстро разрушается клетками нейроглии(так называемыми «клетками-мусорщика-ми» — скавенджерами), Болезнь Альцгей-мера развивается только в том случае, если,с одной стороны, продукция В-амилоидарезко возрастает, а с другой — «клетки-му-сорщики» сами повреждаются в связи с на-коплением пептида и гибнут из-за апоптозаили некроза.Образование В-амилоида происходитза счет расщепления другого, более круп-ного мембранного белка — предшествен-ника амилоидного пептида (АРР) под вли-янием двух других мембранных белков —секретаз, получивших название пресене-линов (пресенелин 1 и пресенелин 2). Ис-следования, проведенные в конце прош-лого века, показали, что образование бел-ка — предшественника амилоидного пеп-тида и белков пресенелинов 1 и 2 регули-руется соответствующими генами — АРР,Р5З1, Р52. При мутации этих генов (что ча-7щё всего происходит в стареющих нерв-ных клетках) возможно как увеличениемассы указанных мембранных белков, таки значительная активация ферментатив-ной активности пресенелинов.В результате в нервных клетках и вэкстрацеллюлярном пространстве начи-нает в больших количествах накапливать-ся В-амилоид, что, собственно говоря, ислужит основной причиной развития бо-лезни Альцгеймера.Патогенез болезни Альцгеймера пред-ставлен на схеме 22.Дополнительными факторами, обеспе-чивающими прогрессирование болезни,является гибель нервных клеток и клетокглии за счет интенсивного апоптоза.