Краткий справочник по фармакологии

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами, иначе говоря, общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.

Фармакокинетика - раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, метаболизме и выведении

лекарственных средств.

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающие биологические эффекты веществ, локализация и механизм их действия.

ПАРАЦЕТАМОЛ – ЦНС ЦОГ-3 анальгетический жаропонижающий

ФАРМАКОКИНЕТИКА

1. Пути введения лекарственных средств. Всасывание.

1.Существующие пути введения лекарственных веществ подразделяют на энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парантеральные (минуя желудочно-кишечный тракт).

2.По способу применения препарата с целью получения фармакологического эффекта: «локальное» и «системное». Локальное применение: эпидермальное, интракутанное, конъюктивальное, интраназальное, буккальное, интратекальное, интравагиноальное, интраректальное, интраплевральное, интраперитонеальное, интракардиальное, интраартикулярное, интраутеральное.

Системное назначение препарата: а) энтеральное в) парентеральное с) трансдермальное д) ингаляционное К энтеральным путям относится: введение через рот - перорально (per os), под язык (сублингвально), в

двенадцатиперстную кишку (дуоденально), в прямую кишку (ректально). Самый удобный и распространенный путь введения через рот (перорально). При пероральном введении вещества оно достигает системного кровотока путем всасывания. СЛАБАЯ КИСЛОТА (АСПИРИН)- рН-1.5= неполярная50% в желудке Всасывание в большей или меньшей степени происходит по ходу всего желудочно-кишечного тракта, однако наиболее интенсивно оно происходит в тонком кишечнике.

При сублингвальном введении вещества всасывание идет достаточно быстро. В этом случае препараты поступают в системный кровоток, минуя печень, и не подвергаются действию ферментов ЖКТ.

Сублингвально назначают вещества с высокой активностью, доза которых весьма мала (низкая интенсивность всасывания): нитроглицерин, отдельные гормоны.

ПУТИ ВСАСЫВАНИЯ ВЕЩЕСТВ В КИШЕЧНИКЕ:

,

1. ЛИПОФИЛЬНЫЕ ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ---- ТРАНСЦЕЛЛЮЛЯРНО - в кровь

2.ГИДРОФИЛЬНЫЕ НЕПОЛЯРНЫЕ (Л)- ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ – ЧЕРЕЗ ПОРЫ-

ПАРАЦЕЛЛЮЛЯРНОЕ ПРОХОЖДЕНИЕ

3.ГИДРОФИЛЬНАЯ ПОЛЯРНЫЕ ++++ АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ- траспортер, затрата энергииАТФ,

против градиента концентрации

4.Витамин В12ПИНОЦИТОЗ-

!!!!!Энтерально назначают липофильные или гидрофильные неполярные

!!!!!!Парэнтерально (вв, Вм)- гидрофильные полярные

СЛАБАЯ КИСЛОТА-- В КИСЛОЙ СРЕДЕ ЖЕЛУДКА---НЕПОЛЯРНАЯ---- ВСАСЫВАНИЕ В ЖЕЛУДКЕ 50%

В желудке частично всасывается ряд лекарственных веществ, таких как кислота ацетилсалициловая, производные барбитуровой кислоты. При этом они, будучи слабыми кислотами, находятся в недиссоциированной форме и всасываются путем простой диффузии.

При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть (дo50%) лекарства поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, в просвете прямой кишки лекарство не подвергается действию ферментов желудочно-кишечного тракта. Всасывание осуществляется путем простой диффузии. Ректально лекарственные вещества применяют в суппозиториях (свечах) или лекарственных клизмах, оказывая как системное, так и местное воздействие.

Липофильные (неполярные) Гидрофильные в зависимости от рН -полярные и неполярные

Слабая кислота (аспирин) – рН 1.5 Кислой среде= неполярная (липофильная)- 50% всасывание в желудке Слабое основание –рН 1.5 Кислая среда= полярная (ионизированая)

HCl+HNO3=

HCl+ NaOH= Na+ CL- OH- H

Аспирин рН1.5 неполярный (липофилная) 50%

_желудок _______________________________________________________----

фосфолипиды

кровь

липофильная молекула –трансцеллюлярно гидрофильная неполярная –парацеллюлярное мелкие ионы

Активный транспорт: гидрофильные поляные крупные молекулы сахара аминокислоты

Различают следующие механизмы всасывания:

1.Пассивная диффузия через мембрану клетки.Определяется градиентом концентрации. Путем пассивной диффузии всасываются липофильные неполярные вещества, хорошо растворяющиеся в липидном бислое мембраны. Чем выше липофильность, тем лучше вещество проникает через мембрану. (трансцеллюлярное прохождение). Фильтрация через белковые (гидрофильные неполярные ) поры мембраны- парацллюлярное прохождение препарата, зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителиоцитов кишечника мал (0,4 нм), поэтому через них могут проникать только мелкие молекулы: вода, некоторые ионы, ряд гидрофильных веществ.

2.Активный транспорт с помощью специфических транспортных систем клеточной мембраны. Активный транспорт характеризуется избирательностью к определенному веществу, возможностью конкуренции различных субстратов за транспортный механизм, насыщаемостью и энергозависимостью переноса веществ против градиента концентрации. Таким способом всасываются некоторые ГИДРОФИЛЬНЫЕ ПОЛЯРНЫЕ молекулы, сахара, пиримидины, аминокислоты.

3.Пиноцитоз осуществляется за счет инвагинации клеточной мембраны, образования транспортного пиноцитозного пузырька, содержащего переносимое вещество и жидкость, переноса его по цитоплазме к противоположной стороне клетки и экзоцитоза содержимого пузырька наружу. Путем пиноцитоза всасывается витамин В12 (в комплексе с внутренним фактором Касла) и некоторые белковые молекулы.

4.Рецепторный эндоцитоз- проникновение в клетку ЛПНП , или их комбинации с циклоспорином.

Основным механизмом всасывания лекарственных веществ в тонком кишечнике является ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ. Из тонкого кишечника вещества с током крови попадают в печень, где часть их подвергается инактивации; часть вещества непосредственно в просвете кишки подвергается действию пищеварительных ферментов и разрушается.

Таким образом, в системный кровоток попадает лишь часть перорально введенной дозы лекарственного вещества. Та часть лекарственного вещества, которая достигла системного кровотока по отношению к исходной дозе препарата, называется БИОДОСТУПНОСТЬЮ. Величина биодоступности выражается в процентах:

количество вещества в системном кровотоке (max) х 100% введенное количество вещества

Факторы, влияющие на биодоступность препарата:

1. Фармацевтические факторы- Лекарственная форма. Панкреатин: порошок таблетка капсула (спансула) КРЕОН

2.Биологические факторы, связанные с функцией ЖКТ (рН-среда, моторика, содержимое, хронические заболевания). КЕТОКОНАЗОЛ идеально всасывается в кислой среде ( нельзя с антацидами)

3.Пресистемная (первого прохождения) элиминация. Некоторые вещества имеют низкую биодоступность (1020%), хотя хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Это связано с высокой степенью их метаболизма в печени.

Парентеральные пути введения лекарственных веществ: подкожный, внутримышечный, внутривенный,

внутриартериальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный, интраназальный,

нанесение на кожу (слизистые)

Распределение лекарственных веществ в организме.

_______L H равномено проникают в капилляр ____ ____ ___ __ ________________________-

Клеточная стенка

_____________L_____________ H____________________

__________________________________________________

L

.

Биологические барьеры.

1. Капиллярный (Л и Г)

2.Клеточный (Л)

3.ГЭБ-гематоэнцефалический (Л)

4.Плацентарный (Л, впоследние сроки беременности- Г) Распределение:

Лекарства распределяются неравномерно, однако липофильные распределяются более равномерно, чем гидрофильные Депонирование: внутриклеточно (акрихин) внеклеточно : связь с белками плазмы крови

Из крови лекарственный препарат попадает в органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяется в организме неравномерно, так как они по-разному проходят через так называемые биологические барьеры: стенку капилляра, клеточную мембрану, гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), плаценту ( проницаемость плацентарного барьера повышается и плод становится наиболее чувствительным к лекарственным препаратам на 32-35-й

неделе беременности) и другие гисто-гематические барьеры. Стенка капилляра достаточно хорошо проницаема для большинства лекарственных веществ; через плазматическую мембрану вещества проникают любо с помощью специальных транспортных систем, либо (липофильные) - путем простой диффузии.

Через ГЭБ плохо проходят полярные соединения, тогда как неполярные (липофильные) - относительно легко. Аналогичными свойствами обладает и плацентарный барьер. Распределение введенного препарата в определенной степени зависит от его депонирования.

Различают клеточные и внеклеточные депо. К последним относятся такие белки крови как альбумины. Связывание с альбуминами для некоторых препаратов может достигать 80-90%. Лекарственные препараты могут депонироваться в костной ткани и дентине (тетрациклин), в жировой ткани (депонирование липофильных соединений - средств для наркоза). Фактор депонирования имеет определенное значение для продолжительности действия лекарственного препарата. Внутриклеточноакрихин.

Кажущийся объем распределения отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество. КОР – Vd

Vd = количество вещества в организме

концентрация вещества в плазме

Липофильные вещества легко проникают через различные барьеры, имеют широкое распределение в тканяхвысокое значение Vd , и наоборот.

Биотрансформация лекарственных веществ в организме:

СТРОФАНТИН (Г-полярная)-

Липофильная молекула должна потерять свою липофильность- в печенибитрансформация

1.Большая часть лекарственных веществ подвергается биотрансформации, в результате теряют свою активность

2.Однако в результате биотрансформации активного лекарственного вещества, образуется новое активное соединение: И препарат и его метаболит активны:

- Диазепамдезметилдиазепам - ОКСАЗЕПАМ АМИТРИПТИЛИННОРТРИПТИЛИН

АСПИРИНСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА КОДЕИНМОРФИН

3. Пролекарство (прекурзор) – неактивная молекула, однако в организме биотрансформируется в активную форму: -

Омерпазолсульфенамид Эналаприлэналапатрилат Касторовое маслорициноловая кислота

Высокогидрофильные вещества в неизмененном виде выводятся из организма – почками Липофильные – подвергаются биотрансформацииисключение общие анестетики – в неизменном виде выводятся из организма . Биотрансформация препаратов:

1.Метаболическая трансформация

2.Конъюгация

Важнейшую роль в процессах биотрансформации играют микросомальные ферменты цитохром Р-450 печени - CYP- ы, которые метаболизируют чужеродные для организма вещества (ксенобиотики) гидрофобной природы, превращая их в более гидрофильные соединения.

Метаболическая трансформация : окисление, восстановление и гидролиз за счет микросомальных ферментов пече (эндоплазматическая сеть) Микросомальные ферменты – СYP-ы состоят из более 300 аминокислот (их также называю оксидазные и монооксидазные системы). Немикросомальные ферменты - вне печени ( алкогольдегидрогеназа и.т.д)

В метаболизме лекарств участвует 5 типов СYP – ов. Активный центр – СYPявляется железо

1.СYP3А4 (50-55%)2. СYP2Д6 (25%)3. СYP2С8,9,10,18,19 (15%)4. CYP1А2(5%)

Метаболиты и конъюгаты – более полярные и водорастворимые вещества.

ИНДУКТОРЫ ЦИТОХРОМА P450 ПОНИЖАЮТ ДЕЙСТВИЕ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ

Контрацептивы+ Гризеофульвин= наступила беременность Фенитоин+ Рифампин= участились эпилептические припадки

ИНГИБИТОРЫ ЦИТОХРОМА P450 ПОВЫШАЮТ ТОКСИЧНОСТЬ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ

Эритромицин+диазепам= повышение токсичности диазепама Метаболиты: 1. Неактивные

2.Активные метаболиты: диазепам-нордазепам-оксазепам

3.токсичные метаболиты: парацетамолметаболит гепатотоксичен

Токсические метаболиты, обрразующиеся при биотрансформации ряда веществ

Пролекарство - неактивная молекула- в организме активируется Омепразол - пролекарствосульфенамид Клопидогрел - пролекарство

ЭКСКРЕЦИЯ

Экскреция осуществляется через почки и печень (с желчью в желудочно-кишечный тракт).

Исключениелетучие газообразные вещества, средства для наркоза-высоко липофильные - они выделяются в основном легкими в неизмененном виде.

Экскреции через почки подвергаются водорастворимые, гидрофильные соединения путем фильтрации, реабсорбции, секреции в различных сочетаниях.

Реабсорбция значительно снижает выведение лекарственного вещества из организма. Процесс реабсорбции существенно зависит от полярности (ионизированная или неионизированная форма) вещества. Чем выше полярность, тем хуже реабсорбция вещества. Например, при щелочной реакции мочи слабые кислоты ионизированы и, следовательно, хуже реабсорбируются и в большей степени экскретируются (барбитураты и другие снотворные средства, ацетилсалициловая кислота и т.д.) Гидрофобное (липофильное) вещество подвергается почти полной реабсорбции. Такое вещество выводится через почки только после перехода в гидрофильную форму (метаболит, конъюгат). Ряд препаратов и продуктов их превращения выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экскрементами, а частично - повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник (так называемая энтерогепатическая рециркуляция (диазепамдезметилдиазепамоксазепамглюкуронид).

Отравление фенобарбиталом. В комплексе мероприятий необходимо усилить почечную элиминацию препарата. Мочу надо подщелачить или подкислить. Фенобарбиталэто барбитуровая кислота- в щелочной среде становится полярнойне будет подвергаться реабсорбцииусиление выведения.

Морфин (основание) – подкисление мочи=====

Период полужизни (t1/2) - время, в течение которого содержание вещества в плазма крови снижается на 50%. Это снижение обусловлено как процессами биотрансформации, так и экскреции лекарственного вещества. Знание

(t1/2) облегчает правильную дозировку вещества для поддержания его стабильной (терапевтической) концентрации в плазме крови. (t1/2x4) .

Клиренс-показатель скорости очищения плазмы крови от вещества, выражающийся в объеме в единицу времени. Клиренспеченочный, почечный.

Константа скорости элиминации- скорость удаления вещества из организма.

ФАРМАКОДИНАМИКА- механизм действия препарата, его локализация, фармакологический эффект.

Виды действия лекарств:

Различают местное и резорбтивное; прямое и рефлекторное действие лекарств.

Действие вещества, возникающее на месте его приложения, называют местным. Например, местно действуют обволакивающие вещества, ряд анестетиков наружного применения, различные мази и т. д.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания (резорбции), называется резорбтивным.

Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо прямое, либо рефлекторное влияние. Прямое влияние реализуется путем непосредственного контакта с тканью, органом-мишенью. Например, прямое действие на сердце оказывает адреналин, повышая силу и частоту сердечных сокращений. Однако тот же адреналин, рефлекторно увеличивая тонус блуждающего нерва, может через некоторое время вызвать брадикардию. Рефлекторно действуют такие вещества как так называемые дыхательные аналептики (цититон, лобелин), которые при внутривенном введении стимулируют дыхательный центр продолговатого мозга путем возбуждения рецепторов сино-каротидной зоны.

Мишени для лекарственных средств: Рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены

Рецепторами называются активные группировки макромолекул субстрата (чаще - мембраны), с которыми взаимодействует лекарственное вещество.

Постсинаптические рецепторы чувствительны к большим дозам препарата.

Пресинаптические рецепторы вобуждаются малыми дозами препарата. Они выполняют ауторегуляторную функциюрегулируют релиз медиаторов.

Сродство вещества (лиганда) к рецептору обозначается термином аффинитет. Способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью. Вещества, которые при взаимодействии с рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к

биологическому эффекту, сходному с эффектом природного медиатора или гормона, называют АГОНИСТАМИ. Они и обладают внутренней активностью. Если агонист, взаимодействуя с рецептором вызывает максимальный эффект, его называют ПОЛНЫМ АГОНИСТОМ. В отличие от полных агонистов, ЧАСТИЧНЫЕ АГОНИСТЫ при взаимодействии с рецепторами не вызывают максимальный эффект. Вещества, не вызывающие соответствующего эффекта при взаимодействии с рецепторами, но уменьшающие,

или устраняющие эффекты агонистов, называют антагонистами. (нейтральные антагонисты внутренней активностью не обладают). Если они связываются с теми же рецепторами, что и агонисты, то они называются конкурентными антагонистами; если же с другими участки макромолекулы, не относящимися к рецепторной части, то это - неконкурентные антагонисты.

Если одно и то же соединение одновременно обладает свойствами и агониста и антагониста (т.е. оно вызывает эффект, но устраняет действие другого агониста), то его обозначают агонистом-антагонистом (пентазоцин). Лекарственное вещество может взаимодействовать с рецептором с помощью ковалентной связи (самая сильная), ионной (электростатическое взаимодействие), ван-дер-ваальсовых, гидрофобных и водородных

связей.

В зависимости от прочности связи "вещество-рецептор" различают обратимое (характерное для большинства случаев) и необратимое (ковалентная связь) действие лекарственных веществ.

Если вещество взаимодействует с одним типом рецепторов и не влияет на другие, то действие этого вещества считают избирательным (селективным) . атропин и пирензепин Рецепторы бывают специфические- возникновение фармакологической реакции и неспецифические

(рецепторы на поверхности альбуминов, гликопротеинов- молчащие рецепторыфармакологического эффекта не возникаетпрепарат депонируется). НПВС варфарин 99% связь с белками крови

Роль генетических факторов в фармакологии препаратов:

Идиосинкразия - атипичная, чаще генетически обусловленная, связанная с определенной энзимопатией, реакция индивидуума на лекарственный препарат. Например, у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы применение сульфаниламидов может вызвать гемолитический криз.