4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №04

Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я

9.Wagner J, Clarkson T. The applicability of hormonal effects on atherosclerosis in animals to heart disease in postmenopausal women. Sem Reprod Med 2005; 23: 149–56.

10.Machens K, Schmidt-Gollwitzer K. Issues to debate on the Women’s Health Initiative (WHI) study. Hormone replacement therapy: an epidemiological dilemma? Hum Reprod 2003; 18: 1992–9.

11.Harman SM, Naftolin F, Brinton EA, Judelson DR. Is the estrogen controversy over? Deconstructing the Women’s Health Initiative study: A critical evaluation of the evidence. Ann NY Acad Sci 2005; 1052: 43–56.

12.Klaiber E, Vogel W, Rako S. A critique of the Women’s Health Initiative hormone therapy study. Fertil Steril 2005; 84: 1589–601.

13.Shapiro S. Risk of cardiovascular disease in relation to the use of combined postmenopausal hormone therapy: detection bias and resolution of discrepant findings in two Women’s Health Initiative studies. Climacteric 2006;9:416–20.

14.Wassertheil-Smoller S, Hendrix S, Limacher M et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: TheWomen’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 2673–84.

15.Bath PMW, Gray LJ. Association between hormone replacement therapy and subsequent stroke: a meta-ana- lysis. Brit Med J 2005; 330: 342–5.

16.Lokkegaard E, Jovanovic Z, Heitmann BL et al. Increased risk of stroke in hypertensive women using hormone therapy: analyses based on the Danish Nurse study. Arch Neurol 2003; 60: 1379–84.

17.Magliano D, Rogers S, Abramson M, Tonkin A. Hormone therapy and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Brit J Obstet Gynaecol 2006; 113: 5–14.

18.Wassertheil-Smoller S, Anderson G, Psaty BM et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women’s Health Initiative. Hypertension 2000; 36: 780–9.

19.Rosenthal T, Oparil S. Hypertension in women. J Hum Hypertens 2000; 14: 691–704.

20.Reckelhoff JF, Fortepiani LA. Novel mechanisms responsible for postmenopausal hypertension. Hypertension 2004; 43: 918–23.

21.Fadel PJ, Wang Z, Watanabe H et al. Augmented sympathetic vasoconstriction in exercising forearms of postmenopausal women is reversed by oestrogen therapy. J Physiol (Lond) 2004; 561: 893–901.

22.Steiner AZ, Xiang M, Mack WJ et al. Unopposed estradiol therapy in postmenopausal women: results from two randomized trials. Obstet Gynecol 2007; 109: 581–7.

23.Salpeter SR, Walsh JME, Ormiston TM et al. Meta-ana- lysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diab Obes Metab 2006; 8: 538–54.

24.Rosano G, Vitale C, Silvestri A, Fini M. Metabolic and vascular effects of progestins in post-menopausal women. Implications for cardioprotection. Maturitas 2003; 46S: S17–29.

25.Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women’s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia 2004; 47: 1175–87.

26.Simoncini T, Mannella P, Fornari L et al. Differential signal transduction of progesterone and medroxyprogesterone acetate in human endothelial cells. Endocrinology 2004; 145: 5745–56.

27.Ho JY-P, Chen M-J, Sheu WH-H et al. Differential effects of oral conjugated equine estrogen and transdermal estrogen on atherosclerotic vascular disease risk markers and endothelial function in healthy postmenopausal women. Hum Reprod 2006; 21: 2715–20.

28.Xing D, Miller A, Novak L et al. Estradiol and progestins differentiallymodulate leukocyte infiltration after vascular injury. Circulation 2004; 109: 234–41.

29.Otsuki M, Saito H, Xu X et al. Progesterone, but not medroxyprogesterone, inhibits vascular cell adhesion molecule-1 expression in human vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 243–8.

30.Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Varone G, Genazzani AR. In vitro effects of progesterone and progestins on vascular cells. Steroids 2003; 68: 831–6.

31.Sorensen KE, Dorup I, Hermann AP, Mosekilde L. Combined hormone replacement therapy does not protect women against the age-related decline in endothe- lium-dependent vasomotor function. Circulation 1998; 97: 1234–8.

32.Rosano GMC, Webb CM, Chierchia S et al. Natural progesterone, but not medroxyprogesterone acetate, enhances the beneficial effect of estrogen on exercise-indu- ced myocardial ischemia in postmenopausal women. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2154–9.

33.Gerhard M, Walsh BW, Tawakol A et al. Estradiol therapy combined with progesterone and endothelium-de- pendent vasodilation in postmenopausal women. Circulation 1998; 98: 1158–63.

34.Wakatsuki A, Okatani Y, Ikenoue N, Fukaya T. Effect of medroxyprogesterone acetate on endothelium-depen- dent vasodilation in postmenopausal women receiving estrogen. Circulation 2001; 104: 1773–8.

35.Simoncini T, Caruso A, Giretti MS et al. Effects of dydrogesterone and of its stablemetabolite, 20-alpha-dihyd- rodydrogesterone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells. Fertil Steril 2006; 86: 1235–42.

36.Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Production and actions of estrogens. N Engl J Med 2002; 346: 340–52.

37.Wiseman R. Breast cancer: critical data analysis concludes that estrogens are not the cause, however lifestyle changes can alter risk rapidly. J Clin Epidemiol 2004; 57: 766–72.

38.Wren B. Menopause 2007; 14: 1060–8.

39.Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 58–64.

40.Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 289: 3243–53.

41.Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006; 55: 103–15.

42.Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the Unites States. New Engl J Med 2007; 356: 1670–4.

43.Berry DA, Ravdin PM. Breast cancer trends: a marriage between clinical trial evidence and epidemiology. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1139–41.

44.Kenemans P. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer: what is the problem? Maturitas 2005; 51: 75–82.

45.Schairer C, Lubin J, Troisi R et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000; 283: 485–91.

46.Campagnoli C, Clavel-Chapelon F, Kaaks R et al. Progestins and progesterone in hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 96: 95–108.

47.Campagnoli C, Abba C, Ambroggio S, Peris C. Pregnancy, progesterone and progestins in relation to breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97: 441–50.

48.Sonnet E, Lacut K, Roudaut N et al. Effects of the route of oestrogen administration on IGF-1 and IGFBP-3 in healthy postmenopausal women: results froma randomized placebo-controlled study. Clin Endocrinol 2007; 66: 626–31.

Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я

Короткие протоколы с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона

в клинической практике врача-репродуктолога

Т.В.Казначеева1, Е.Ю.Мартышкина2 1Кафедра репродуктивной медицины и хирургии (зав. – академик РАМН Л.В.Адамян)

ФПДО Московского медико-стоматологического университета; 2Кафедра акушерства и гинекологии Государственной классической академии им. Маймонида (ректор – академик В.Р.Ирина-Коган), Москва

о настоящего времени требуются		H.Al-Inany, M.Aboulghar в 2001 г., в ко-			Противоположным эффектом обла-
Ддоказательства	эффективности	торой было показано, что при исполь-			дают антагонисты ГнРГ. Антагонисты
более позднего начала применения		зовании антагонистов		достоверно	ГнРГ быстро и напрямую подавляют
антагонистов гонадотропин-рили-		укорачивается время стимуляции (в			выброс гонадотропинов путем блоки-
зинг-гормона (ГнРГ) в сравнении с		среднем на 1–2 дня) и снижается по-			рования гипофизарных рецепторов
агонистами ГнРГ.		требность в гонадотропинах (на 200 –			ГнРГ. При использовании антагони-
Однако необходимо отметить, что		400 МЕ) и, следовательно, уменьшает-			стов ГнРГ не происходит десенситиза-
часто противоречивые результаты ис-		ся стоимость лечения [3].			ции рецепторов гипофиза, что позво-
следований, посвященных сравнению		Интересные данные получены Севе-			ляет ограничить прием антагонистов
эффективности использования агони-		роамериканской группой. Показано,			временем, когда они действительно
стов и антагонистов ГнРГ в протоко-		что высокая частота наступления бе-			необходимы (наиболее велика веро-
лах ВРТ, связаны с недостатками при		ременностей в циклах с использова-			ятность преждевременного выброса
планировании исследований и стати-		нием антагонистов зависит от опыта			ЛГ, как правило, 5–7-й дни стимуля-
стической обработке данных.		использования антагонистов ГнРГ в			ции). Теоретически, антагонисты
Начиная с 2000 г., в литературе по-		центрах ЭКО.			можно назначать в любой момент на
являются данные об эффективности		Цель назначения агонистов и анта-			протяжении ранней или средней фол-
использования антагонистов в прото-		гонистов ГнРГ в протоколах ЭКО одна			ликулярной фазы цикла [18].
колах ВРТ, причем, по результатам от-		и та же – предупреждение появления			Схемы стимуляции
дельных исследований, частота на-		так называемых паразитических пи-
ступления беременности и развиваю-		ков лютеинизирующего гормона (ЛГ),			с антагонистами ГнРГ
щихся беременностей в них статисти-		которые могут привести к лютеиниза-			Стимуляцию с помощью рФСГ на-
чески не различалась. Однако прове-		ции фолликулов и отмене цикла. Без			чинают в обычном режиме на 2–3-й
денный первый метаанализ, включав-		назначения аналогов ГнРГ выброс ЛГ			день менструального цикла. При
ший 5 рандомизированных исследо-		происходит приблизительно у 20% па-			сравнении различных схем стимуля-
ваний коротких протоколов с антаго-		циенток в протоколах стимуляции [7,			ций рФСГ с антагонистами показано,
нистами ГнРГ и длинных протоколов с		17, 21]. Предотвращение выброса ЛГ с			что при начале введения рФСГ с 5-го
агонистами ГнРГ, показал, что частота		помощью аналогов ГнРГ способствует			дня цикла наблюдалось больше отмен
наступления беременности в прото-		созреванию большего		количества	циклов стимуляции, при этом получе-
колах с антагонистами ГнРГ на 5%		яйцеклеток и эмбрионов, что позво-			ны эмбрионы лучшего качества, и
меньше, чем с агонистами ГнРГ [3]. По-		ляет отобрать лучших и повысить ча-			требовалась меньшая доза рФСГ на
этому для практических врачей про-		стоту наступления беременности [34].			один цикл стимуляции. В литературе
токолы с антагонистами ГнРГ стали		Около 15 лет потребовалось для раз-			встречается мнение о возможности
менее предпочтительными.		работки оптимальной схемы исполь-			начала протокола с 5-го дня цикла
В большом сравнительном обзоре		зования ГнРГ при ЭКО для повышения			для женщин с хорошим ожидаемым
Huirne и соавт. (2007 г.) разобрана		эффективности протоколов ВРТ [4, 18,			ответом на стимуляцию [16], что тре-
обоснованность такого выбора [18].		19]. Механизмы	действия аналогов		бует проведения дополнительных
Анализ национального реестра Герма-		ГнРГ принципиально различаются.			рандомизированных исследований.
нии с 2000 по 2003 г. показал, что ко-		Агонисты ГнРГ препятствуют прежде-			Традиционно цикл стимуляции начи-
роткие протоколы с использованием		временному повышению концентра-			нают со 2–3-го дня менструального
антагонистов чаще применяли у жен-		ции ЛГ во время протокола с фоллику-			цикла.
щин с заранее неблагоприятным про-		лостимулирующим гормоном (ФСГ)			В исследовании F.Hohmann (2003 г.)
гнозом [старше по возрасту и с неудач-		посредством десенситизации рецепто-			показано, что стартовая доза рФСГ 150
ными попытками экстракорпорально-		ров ГнРГ в гипофизе. В начале агонисты			МЕ позволяет меньше его расходовать,
го оплодотворения (ЭКО) в анамнезе]		стимулируют выброс гонадотропинов			не влияя на частоту наступления бере-
[14]. Однако при проведении сравни-		гипофизом, что в итоге приводит к пол-			менности и синдрома гиперстимуля-
тельного анализа в подгруппах паци-		ной супрессии активности гипофиза			ции яичников [16]. Уменьшение дозы
енток, не отличающихся по возрасту,		только через 2–3 нед предварительного			рФСГ в день введения антагониста
анамнезу и другим параметрам, было		лечения (flare-up). Необходимо отме-			ГнРГ приводит к снижению эффектив-
показано, что частота наступления бе-		тить, что схема протокола с использо-			ности лечения, но при этом не показа-
ременности не зависела от того, какой		ванием агонистов ГнРГ сложна для па-			на необходимость однократного по-
аналог ГнРГ был использован в прото-		циенток и длительна, а также требует			вышения дозы рФСГ [16]. Начальные
коле – агонист или антагонист [8].		дополнительных	исследований для		стартовые дозы рФСГ варьируют в за-
Огромный интерес к использова-		подтверждения десенситизации гипо-			висимости от овариального резерва и
нию антагонистов	вызвала работа	физа (определение уровней ЛГ и ФСГ).			возраста пациенток.

22 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №4

Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я

По данным статистики, 60% всех па-		последнюю инъекцию		антагониста	число полученных ооцитов, долю пре-
циенток с ЭКО – женщины с нормаль-		ГнРГ в день введения триггера овуля-			кращенных циклов и клинической и
ным ответом, оставшиеся 40% делят		ции. Отсрочка введения триггера ову-			прогрессирующей беременности, не
между собой пациентки с «сильным» и		ляции значительно снижает частоту			обнаружено.
«бедным» ответом на стимуляцию. Од-		имплантации [25]. В коротких прото-			У молодых женщин до 35 лет с нор-
нако если пациентка приходит на пер-		колах с использованием антагонистов			мальным овариальным резервом ис-
вый протокол, несмотря на определе-		риск спонтанной овуляции достаточ-			пользование антагонистов ГнРГ при-
ние	числа антральных фолликулов	но высок (до 6%) по сравнению с			водит к меньшему числу растущих
при	ультразвуковом исследовании	длинными протоколами с использова-			клеток, что, безусловно, снижает риск
(УЗИ), уровней АМГ (Анти-Мюллерова		нием агонистов (до 2%), что необхо-			синдрома		гиперстимуляции, и при
гормона) и ингибина В, иногда сложно		димо учитывать при планировании			этом нет различий с длинным прото-
достоверно оценить, каким будет ответ		времени введения триггера овуляции.			колом по количеству ооцитов, каче-
яичников на стимуляцию.		Частота наступления беременности			ству эмбрионов и с частотой наступ-
Протоколы с использованием анта-		с фиксированным днем начала ис-			ления беременности [10]. Однако раз-
гонистов ГнРГ условно делят на фик-		пользования антагонистов ГнРГ соста-			личия количества яйцеклеток нахо-
сированные (с введением антагониста		вила, по данным исследований, 31%, а			дятся в пределах 1–2. Способна ли та-
ГнРГ на 5–6-й день цикла) и гибкие		в гибких протоколах (фолликул 12–14			кая незначительная разница в количе-
(введение антагониста ГнРГ по разме-		мм и/или уровень Е2 400 нг/дл) – 50%.			стве	полученных яйцеклеток стать
ру диаметра фолликулов и/или уров-		Выбор пациенток			возможной причиной различия ча-
ню Е2).					стоты наступления беременности –
Антагонисты ГнРГ вводят подкожно		для короткого протокола			вопрос спорный [18].
1 раз в день. Требуется строго соблю-		с антагонистами ГнРГ			В качестве объяснения несколько
дать ежедневный режим применения,		Несмотря на длительное использо-			меньшей частоты наступления бере-
поскольку препараты обладают корот-		вание на практике, нет единого мне-			менностей в коротких протоколах с
ким периодом полувыведения (13 ч) и		ния, у кого использовать те или иные			антагонистами ГнРГ, по данным неко-
быстрой обратимостью эффекта. Вре-		аналоги ГнРГ. Очевидно, что при эндо-			торых исследований, Т.А.Назаренко
мя между двумя инъекциями, так же		метриозе препаратами выбора будут			(2008 г.) пишет о выраженном подав-
как и время между последней инъек-		агонисты ГнРГ, но в отношении других			лении синтеза ЛГ именно в период ЛГ-
цией антагониста ГнРГ и введением		показателей – возраста, овариального			зависимого роста фолликулов и до-
триггера овуляции, не должно превы-		резерва, мужского фактора – единства			зревания ооцитов [1]. После введения
шать 30 ч. Вводить препарат лучше		среди экспертов нет. О том, какой про-			антагонистов ГнРГ отмечается выра-
приблизительно в одно и то же время		токол использовать, решает каждый			женное подавление концентрации ЛГ
дня для предупреждения преждевре-		раз врач индивидуально в зависимо-			на	фоне	проведения	стимуляции
менного выброса ЛГ.		сти от собственных предпочтений.			рФСГ, что ведет к объяснимому сниже-
В отношении времени начала при-		У женщин старшей		возрастной	нию уровня эстрадиола. Эти два фак-
менения антагонистов ГнРГ показано,		группы со сниженным овариальным			тора могут влиять на имплантацию и
что, чем позже вводился антагонист,		резервом использование антагони-			рецептивность эндометрия. Однако
тем меньше были шансы наступления		стов ГнРГ	патогенетически более		при добавлении препаратов ЛГ в цик-
беременности [25]. В связи с этим воз-		оправдано, так как в длинных прото-			лах стимуляции с использованием ан-
никает закономерный вопрос: воз-		колах происходит более глубокое			тагонистов ГнРГ не выявлено досто-
можно ли использование антагони-		подавление гипоталамо-гипофизар-			верных отличий в частоте наступле-
стов с 1-го дня стимуляции? Показано,		ной системы, поэтому возникает не-			ния беременностей [11, 14]. Един-
что частота наступления беременно-		обходимость в более высоких дозах			ственное показание для назначения
сти выше при низких концентрациях		гонадотропинов и чаще отсутствует			препаратов рЛГ или комбинирован-
ЛГ и Е2 в первой половине фоллику-		эффект от стимуляции [1]. Более то-			ных мочевых гонадотропинов – гипо-
лярной фазы цикла, а высокие кон-		го, одним из неблагоприятных эф-			гонадотропный гипогонадизм, когда
центрации ЛГ и отсроченное введение		фектов агонистов ГнРГ является раз-			ЛГ жизненно необходим для фоллику-
антагониста ГнРГ коррелируют с боль-		витие гипоэстрогении с сопутствую-			логенеза [31, 36].
шей зрелостью эндометрия в день		щими симптомами медикаментозно-			Преимущества
пункции [25]. Поэтому целесообраз-		го климакса и выраженного сниже-
ность начала введения антагонистов		ния качества жизни. Антагонисты			антагонистов ГнРГ
ГнРГ с 1-го дня стимуляции в настоя-		ГнРГ не влияют на уровень эстроге-			Благодаря бурному развитию фар-
щее время не доказана.		нов, и пациентки легче переносят эту			мацевтической химии, мы имеем пре-
Решение о начале введения антаго-		схему лечения по сравнению с аго-			параты с более высокой активностью,
ниста ГнРГ принимается при диаметре		нистами [5].			чем природный ГнРГ, при минималь-
лидирующего фолликула (13–14 мм)		Целью стимуляции суперовуляции у			ной выраженности нежелательных яв-
или фиксировано с 5–6-го дня стиму-		пациенток с «бедным» ответом являет-			лений, в том числе аллергических ре-
ляции рФСГ, при этом руководствуют-		ся получение не менее одного эм-			акций. В настоящее время подавление
ся правилом: «тот, кто ждет – теряет»		бриона высокого качества. В свете			гипофиза на фоне приема антагони-
[22, 24, 25, 35].		этой концепции сниженным ответом			стов считается строго дозозависимым
Частота неэффективного подавле-		яичников будет считаться тот, при ко-			и, следовательно, более управляемым.
ния антагонистами ГнРГ преждевре-		тором не получено достаточного ко-			Необходимо также отметить высо-
менного выброса ЛГ, по данным ис-		личества зрелых фолликулов для даль-			кую частоту образования кист яични-
следований, составляет 1,2%, а не-		нейшего	проведения	извлечения	ков	при	использовании агонистов
эффективность агонистов ГнРГ – 0,8%.		ооцитов и переноса эмбриона [23].			ГнРГ из-за их стимулирующего влия-
Большим преимуществом протоко-		Метаанализ 2007 г. не показал четкого			ния на гипофиз, в то время как антаго-
лов с антагонистами ГнРГ является		преимущества одного из методов су-			нисты ГнРГ таким эффектом не обла-
значительная гибкость в выборе дозы		прессии гипофиза у женщин со сни-			дают. Образование кист приводит к
рФСГ для конкретной пациентки в		женным ответом на стимуляцию су-			снижению качества яйцеклеток, ча-
определенный день цикла стимуляции.		перовуляции: длинный		протокол с	стоты оплодотворения,			количества
Введение триггера овуляции воз-		агонистами ГнРГ, протокол с антаго-			получаемых яйцеклеток и качества эм-
можно при наличии 2–3 лидирующих		нистами ГнРГ и другие [33]. Кроме то-			брионов, повышению вероятности от-
фолликулов диаметром 17 мм [25, 27].		го, существенных различий между			мены цикла и сопровождается умень-
Для предотвращения преждевремен-		производными ГнРГ в		отношении	шением частоты имплантаций и на-
ной овуляции необходимо вводить		улучшенных исходов циклов, включая			ступления беременности [28].

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №4 23

Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я

Наиболее интересными исследованиями, посвященными использованию антагонистов, являются Европейское клиническое исследование (n=701), Североамериканское клиническое исследование (n=297) и Евро- пейское-Ближневосточное исследование (n=337). Все исследования имели одинаковый дизайн и в них сравнивали овариальную стимуляцию для ЭКО по протоколу с многократным введением антагониста ГнРГ с длинным протоколом, включающим агонист ГнРГ. В исследование включали здоровых женщин из бесплодных семей в возрасте от 18 до 39 лет, индекс массы тела – от 18 до 29 кг/м2, регулярный менструальный цикл продолжительностью от 24 до 35 дней. При изучении данных, полученных в ходе проведенных исследований, обнаружено, что количество полученных ооцитов, коэффициент прогрессирующих беременностей, количество полученных эмбрионов хорошего качества и коэффициент имплантации сопоставимы в группах, получавших антагонист ГнРГ, и в группах, получавших лечение в соответствии с обычным длинным протоколом с агонистом ГнРГ.

Статистически значимых отличий вероятности наступления прогрессирующей беременности в исследованиях не обнаружено. Кроме того, каждое из трех исследований показало, что по сравнению с агонистом ГнРГ протокол, включающий антагонист ГнРГ, приводит:

•к более короткому приему антагониста ГнРГ (от 4 до 5 дней по сравнению с 22–26 днями);

•к меньшей продолжительности стимуляции яичников (на 1–2 дня);

•к меньшей потребности в рФСГ (около 300 МЕ);

•к немного меньшей и продуцирующей в среднем меньше эстрадиола итоговой группе фолликулов;

•к краевому уменьшению числа полученных комплексов скоплений ооцитов (приблизительно на 1–2).

По мнению Р.Devroey (2009 г.), преимущества протоколов с антагонистами ГнРГ по сравнению с длинными протоколами с агонистами ГнРГ заключаются:

•в отсутствии фазы активации (нет «вспышки»);

•в отсутствии симптомов эстрогенной недостаточности;

•в укорочении продолжительности лечения;

•в уменьшении суммарной дозы гонадотропинов;

•в гибкости ведения протокола стимуляции;

•в назначении только в период необходимости подавления эндогенного выброса ЛГ;

•в снижении риска развития синдрома гиперстимуляции яичника (СГЯ);

24 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №4

•в быстрой обратимости фармакодинамического действия [6].

Влияние антагонистов ГнРГ на эндометрий в протоколах ЭКО

Качество эндометрия – еще один фактор, определяющий успешность попытки ЭКО. По данным Simon и соавт. (2005 г.), при использовании антагонистов в сравнении с агонистами ГнРГ (длинный протокол) не отмечено существенных изменений толщины или структуры эндометрия при стандартных или высоких дозах антагонистов ГнРГ, а также в уровне экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону [32].

Так как после отмены антагонистов ГнРГ функция гипофиза быстро восстанавливается, то ряд исследователей предполагают, что в протоколах с антагонистами гонадолиберина потребуется меньшая степень поддержки лютеиновой фазы, особенно с применением ХГЧ, чем в протоколах с агонистами ГнРГ [2]. Существует потенциальная возможность у ряда пациенток отказаться от поддержки функции желтого тела в посттрансферном периоде при использовании протоколов

сантагонистами ГнРГ.

Вотношении длинных протоколов показано, что агонисты ГнРГ препятствуют трансформации эндометрия. По-видимому, экспрессия генов «окна имплантации» при использовании антагонистов ГнРГ сходна с таковой при физиологической трансформации эндометрия в отличие от протоколов с применением агонистов ГнРГ [29].

Внастоящее время для поддержки лютеиновой фазы используют препараты прогестерона, причем оптимальны вагинальный и внутримышечный пути введения. От препаратов ХГЧ стоит отказаться, так как они способствуют развитию «второй волны» гиперстимуляции.

СГЯ в протоколах с использованием антагонистов ГнРГ

По данным крупных исследований, проведенных для оценки эффективности и безопасности использования антагонистов ГнРГ в протоколах ЭКО, риск развития умеренно тяжелого и тяжелого СГЯ был относительно низким, хотя эти различия не достигали статистической значимости из-за относительной редкости синдрома и недостаточных размеров выборок в отдельных исследованиях. В Европейском исследовании частота СГЯ составила 2,4% в группе антагониста ГнРГ и 5,9% – в группе агониста [26]. В Евро- пейском-Ближневосточном исследовании у 4 (1,8%) женщин из группы антагониста ГнРГ и 1 (0,9%) женщины из группы агониста имелись субъективные и объективные признаки, связанные с СГЯ [9]. Частота тяжелого СГЯ, по отчетам Североамериканского исследования, составила 1,5% у пациенток,

получавших антагонист ГнРГ, и 2,0% – у пациенток, получавших агонист ГнРГ [12].

Более низкий риск СГЯ при использовании антагонистов ГнРГ в целом ожидаем, так как в протоколе с использованием антагониста ГнРГ наблюдается несколько меньшее число развивающихся фолликулов (на 1–2 фолликула меньше) и связанный с ними более низкий уровень эстрадиола в сыворотке.

Отдельной проблемой для врача является выбор протокола стимуляции овуляции для пациенток с синдромом поликистозного яичника (СПКЯ) и повышенным риском развития СГЯ. Короткие протоколы с антагонистами достаточно часто используются при СПКЯ. Метаанализ исследований, проведенных среди женщин с СПКЯ, показал, что тип использованного производного ГнРГ не вносил существенного вклада в эффективность. Этот вывод основан на анализе четырех РКИ, сравнивавших короткие протоколы с антагонистами с длинными протоколами с агонистами ГнРГ у 350 рандомизированных пациенток с СПКЯ [13]. Не сообщалось о значительных различиях между двумя группами в числе извлеченных ооцитов или вероятности наступления беременности, а также о случаях тяжелого СГЯ в какой-ли- бо группе, и не было зафиксировано различий в частоте СГЯ легкой или умеренной степени между группами [13]

Исследование G.Ragni (2005 г.) показало, что исходы протоколов у женщин с высоким риском СГЯ с антагонистами ГнРГ лучше, чем при использовании агонистов ГнРГ [30]. При использовании агонистов ГнРГ 56,3% циклов были отменены из-за угрозы СГЯ по сравнению с 32,3% циклов при использовании антагонистов ГнРГ. В этом исследовании фактическая частота СГЯ была ниже (абсолютная разница 16,1%) у женщин, получавших антагонисты ГнРГ по сравнению с получавшими агонисты ГнРГ (р=0,006).

Еще одна возможность снижения риска СГЯ в коротких протоколах с использованием антагонистов ГнРГ – замена традиционного триггера овуляции ХГЧ на однократное введение агониста ГнРГ, которые бы вызвали высвобождение эндогенных ЛГ и ФСГ [20]. С этой целью использовали дозу трипторелина 0,2 мг у 8 пациенток, у которых имелся высокий риск развития СГЯ (по крайней мере 20 фолликулов диаметром более 11 мм и/или уровень сывороточного эстрадиола более 3000 пг/мл).

Исследователи пришли к заключению, что агонисты ГнРГ могут применяться в качестве эффективного триггера высвобождения эндогенного овуляторного ЛГ с целью достижения ооцитами зрелости и предупреждения развития СГЯ у пациенток высокого риска. При сравнении эндокринного профиля после инъекции ХГЧ или

Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я

Основные характеристики агонистов и антагонистов ГнРГ [9, 10, 12, 15, 26]

Препарат	Агонисты	Антагонисты
Цель назначения	Предупреждение паразитирующего пика ЛГ	Предупреждение паразитирующего пика ЛГ
Механизм действия	Первоначальная активация секреции ФСГ и ЛГ,	Блокада рецепторов без активации, снижение
	снижение числа рецепторов на клетке	числа рецепторов на клетке, блокада гипофиза
	и как следствие десенситизация гипофиза
Фармакокинетика	Выраженное подавление гипофиза, зависящее	Быстрая обратимость и дозозависимость,
	от количества рецепторов, индивидуальной	лучший контроль
	чувствительности, исходного состояния
	репродуктивной системы и возраста женщины
Время достижения клинического эффекта	12–14 дней	2–4 ч от первой инъекции
Режим введения	Одновременно с рФСГ (ЧМГ)	Гибкий режим, при достижении лидирующего
	до триггера овуляции	фолликула диаметра 14 мм до триггера
		овуляции
Количество инъекций в одном протоколе	10–12	3–4
Продолжительность введения рФСГ	10–12 дней	8–11 дней
Клиническая эффективность	Сопоставима как при использовании агонистов, так и при использовании
	антагонистов ГнРГ
Синдром гиперстимуляции яичников	Максимально – 5,9%	Максимально – 2,4%
(II–III степень – требующая госпитализации)
Симптомы, ассоциированные	Выражены	Отсутствуют
с эстроген-дефицитом
Отказы пациенток от повторных	Часто	Редко
попыток ЭКО в случае неудач

инъекции трипторелина в схемах с антагонистами ГнРГ наблюдался более физиологичный пик ЛГ именно при введении агониста [11]. Вероятно, в будущем можно будет отказаться от использования ХГЧ в качестве триггера овуляции.

Итак, современные представления об особенностях использования коротких протоколов с антагонистами ГнРГ можно кратко сформулировать следующим образом: использование антагонистов ГнРГ является более комфортным и «дружественным» по отношению к пациентам, так как связано со значительно меньшим количеством инъекций и продолжительностью стимуляции и необходимостью посещения клиники.

Литература

1.Назаренко Т.А. «Агонизировать» или «антагонизировать» циклы стимуляции гонадотропинами? Стимуляция функции яичников. М., 2008; с. 96–8..

2.Albano C, Grimbizis G, Smitz J et al. The luteal phase of non-supplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropin and the gona- dotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix. Fertil Steril 1998; 70: 357–9.

3.Al-Inany H, Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod 2002;

17(4): 874–85.

4.Daya S. Cost-effective, evidence-based infertility care. Curr Opin Obstet Gynecol 2000 Jun; 12(3):227-31.

5.de Klerk C, Macklon NS, Heijnen EM et al. The psychological impact of IVF failure after two or more cycles of IVF with a mild versus standard treatment strategy. Hum Reprod 2007; 22 (9): 2554–8.

6.Devroey P., et al. Improving the patient’s experience of IVF/ICSI: a proposal for an ovarian stimulation protocol with GnRH antagonist co-treatment. Hum Reprod 2009; 24(4):764-74.

7.Edwards RG, Lobo R, Bouchard P. Time to revolutionize ovarian stimulation. Hum Reprod 1996; 11: 917–9.

8.Engel JB, Griesinger G, Schultze-Mosgau A et al. GnRH agonists and antagonists in assisted reproduction: pregnancy rate. Reprod Biomed Online 2006; 13 (1): 84.

9.European and Middle East Orgalutran Study Group. Comparable clinical outcome using the GnRHantagonist ganirelix or a long protocol of the GnRHagonist triptorelin for the prevention of premature LHsurges in women

undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod 2001; 16 (4): 644–51.

10.The European Orgalutran Study Group, Borm G, and Mannaerts B. Treatment with the gonadotrophinreleasing hormone antagonist ganirelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. Hum Reprod 2000; 15: 1490–8.

11.Fauser BC, Jong D, Olivenness F et al. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonists after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vivo fertilization. J Clin Endocrinol Metab 2002; 2: 2144–50.

12.Fluker M, Grifo J, Leader A et al. North American Ganirelix Study Group. Efficacy and safety of ganirelix acetate versus leuprolide acetate in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril 2001; 75 (1): 38–45.

13.Griesinger G, Diedrich K, Tarlatzis BC, Kolibianakis EM. GnRH-antagonists in ovarian stimulation for IVF in patients with poor response to gonadotrophins, polycystic ovary syndrome, and risk of ovarian hyperstimulation: a me- ta-analysis. Reprod Biomed Online 2006; 13 (5): 628–38.

14.Griesinger G, Felberbaum R, Diedrich K. GnRHantagonists in ovarian stimulation: a treatment regimen of clinicians’ second choice? Data from the German national IVF registry. Hum Reprod 2005; 20 (9): 2373–5.

15.Heijnen EM, Eijkemans MJ, De Klerk C et al. A mild treatment strategy for in-vitro fertilisation: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2007; 369 (9563): 743–9.

16.Hohmann FP, Macklon NS, Fauser BCJM. A Randomized Comparison of Two Ovarian Stimulation Protocols with Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Antagonist Cotreatment for in Vitro Fertilization Commencing Recombinant Follicle-Stimulating Hormone on Cycle Day 2 or 5 with the Standard Long GnRH Agonist Protocol. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 166–73.

17.Hughes EG, Fedorkow DM, Daya S et al. The routine use of gonadotropin-releasing hormone agonists prior to in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 1992; 58 (5): 888–96.

18.Huirne JA, Homburg R, Lambalk CB. Are GnRH antagonists comparable to agonists for use in IVF? Hum Reprod 2007; 22 (11): 2805–13.

19.Huirne JA, van Loenen AC, Schats R et al. Dose-finding study of daily gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist for the prevention of premature luteinizing hormone surges in IVF/ICSI patients: antide and hormone levels. Hum Reprod 2004; 19 (10): 2206–15.

20.Itskovitz-Eldor J, Kol S, Mannaerts B. Use of a single bolus of GnRH agonist triptorelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women undergoing ovarian stimulation for assisted reproduction, with special reference to the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report. Hum Reprod 2000; 15: 1965–8.

21.Janssens RM, Brus L, Cahill DJ et al. Direct ovarian effects and safety aspects of GnRH agonists and antagonists. Hum Reprod Update 2000; 6 (5): 505–18.

22.Jurema MW, Bracero NJ, Garcia JE. Fine tuning cycle day 3 hormonal assessment of ovarian reserve improves in vitro fertilization outcome in gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles. Fertil Steril 2003; 80 (5): 1156–61.

23.Keay SD, Liversedge NH, Mathur RS, Jenkins JM. Assisted conception following poor ovarian response to gonadotrophin stimulation. Br J Obstet Gynaecol 1997;

104(5): 521–7.

24.Klipstein S, Reindollar RH, Regan MM, Alper MM. Initiation of the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix for in vitro fertilization cycles in which the lead follicle is >14 mm. Fertil Steril 2004; 81 (3): 714–5.

25.Kolibianakis EM, Albano C, Camus M et al. Initiation of gonadotropin-releasing hormone antagonist on day 1 as compared to day 6 of stimulation: effect on hormonal levels and follicular development in in vitro fertilization cycles. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (12): 5632–7.

26.Out HJ, Mannaerts BM. The gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix--history and introductory data. Hum Fertil (Camb) 2002; 5 (1): G5–10.

27.Propst AM, Bates GW, Robinson RD et al. A randomized controlled trial of increasing recombinant folliclestimulating hormone after initiating a gonadotropin-re- leasing hormone antagonist for in vitro fertilization-em- bryo transfer. Fertil Steril 2006; 86: 58.

28.Qublan HS, Amarin Z, Tahat YA et al. Kilani Ovarian cyst formation following GnRH agonist administration in IVF cycles: incidence and impact. Hum Reprod March 2006; 21: 640–4.

29.Rackow BW, Kliman HJ, Taylor HS. GnRH antagonists may affect endometrial receptivity. Fertility and Sterility 2008; 89 (5): 1234–9.

30.Ragni G, Vegetti W, Riccaboni A et al. Comparison of GnRHagonists and antagonists in assisted reproduction cycles of patients at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 2005; 20 (9): 2421–5.

31.Shoham Z, Balen Al, Patel A, Jabobs HS. Results of ovulation induction using human menopausal gonadotropin or purified follicle-stumulation hormone in hypogonadotropic hyplgonadism patients. Fertil Steril 1991; 56: 1048–53.

32.Simon C, OberyО J, Bellver J et al. Similar endometrial development in oocyte donors treated with either highor standard-dose GnRH antagonist compared to treatment with a GnRH agonist or in natural cycles. Hum Reprod December 2005; 20: 3318–27.

33.Sunkara SK, Tuthill J, Khairy M et al. Pituitary suppression regimens in poor responders undergoing IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online 2007; 15 (5): 539–46.

34.Templeton A, Morris JK. Reducing the risk of multiple births by transfer of two embryos after in vitro fertilization. N Engl J Med 1998; 339: 573–7.

35.Trew GH. Optimizing gonadotrophin-releasing hormone antagonist protocols. Hum Fertil 2002; 5 (1): G13-6; discussion G16-8, G41-8.

36.Alviggi C, Moll A, Clarizia R, De Placido G. Exploiting LH in ovarian stimulation. Reprod Biomed Online 2006; 12: 221–33.

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №4 25

К О Н Т Р А Ц Е П Ц И Я

Международный проект «CHOICE»:

краткий обзор результатов исследования

В.Н.Прилепская1, М.А.Тарасова2, Н.М.Назарова1, А.Б.Летуновская1 1ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития РФ

(дир. – акад. РАМН, проф. Г.Т.Сухих), Москва; 2Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта СЗО РАМН

(дир. – акад. РАМН, проф. Э.К.Айламазян), Санкт-Петербург

Кактуальным проблемам репродуктивного здоровья женщин в Рос-

сии относится высокий уровень абортов, остающихся одной из ведущих причин невынашивания беременности, бесплодия, гинекологических, онкологических и других заболеваний.

Частота осложнений аборта у женщин детородного возраста достигает 30%, а среди первобеременных – 45%.

В России аборт является распространенным методом регуляции рождаемости. Число абортов в год составляет 33,3 на 1000 женщин фертильного возраста. Это один из самых высоких показателей в мире. Количество абортов в России приближается к количеству родов. По данным 2008 г., на 1,8 млн родов приходится 1,4 млн абортов. Как известно, аборт пагубно влияет на физическое и психическое здоровье женщины, способствуя возникновению ряда гинекологических заболеваний, таких как эндометриоз, миома матки, бесплодие и др. [1–3]. Так, каждая четвертая женщина после единственного в жизни аборта остается бесплодной.

Контрацепция

Повышение уровня использования контрацепции способствует снижению высокого уровня нежелательных беременностей и сохранению репродуктивного здоровья. Кроме того, контрацепция является методом профилактики не только абортов, но и многих гинекологических заболеваний [4].

Вместе с тем следует отметить, что нарушения режима приема гормональных контрацептивов, отсутствие информированности женщин, а также смена методов контрацепции могут приводить к возникновению нежелательной беременности [5, 6].

Частой причиной обращения пациенток к врачу является недостаток информации о методах контрацепции. Только 9% женщин считают себя полностью информированными о методах контрацепции. Все это свидетельствует об актуальности проблемы предохранения от нежелательной беременности и интереса к ней современных женщин [7].

Результаты опроса 687 российских женщин показали, что незапланированная беременность в анамнезе была более чем у 40% женщин, а 274 женщины перенесли в своей жизни 2 и более аборта. Таким образом, искусственное прерывание беременности у российских женщин не является мотивирующим фактором для выбора и использования надежной контрацепции, а немалая часть тех, кто не обращается к врачу по этому поводу, остаются в группе риска повторного аборта. Полученные данные свидетельствуют о недостаточной информативности российских женщин о существующих высокоэффективных методах контрацепции, низкой заботе о своем здоровье и незнании последствий искусственного прерывания беременности.

Образовательные программы

Внастоящее время чрезвычайно актуальным является внедрение образовательных программ в области репродуктивного здоровья, в том числе и среди женского населения.

ВРоссии подведены итоги первой на- учно-образовательной программы «CHOICE» (Contraceptive Health Research Of Informed Сhoice Experience) «Здоровая контрацепция», в которой наша страна принимала участие наряду с 10 европейскими государствами, такими как Германия, Нидерланды, Бельгия, Швейцария, Швеция, Австрия, Польша, Украина, Голландия, Чехия, Словакия, Израиль. Программа «CHOICE» стартовала в мае 2009 г., и ее результаты должны были определить, влияние медицинского консультирования на выбор метода контрацепции. Результаты проекта позволили изучить и оценить мотивационные факторы, которыми руководствуются современные женщины при выборе или смене метода контрацепции, и какова роль врачебного консультирования в этом процессе.

Проект был реализован ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии

иперинатологии им. В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России при поддержке Европейского общества по контрацепции и репродуктивному здоровью и Российского общества по контрацепции.

Данная программа была призвана содействовать информированию женщин, обращающихся к врачу за консультацией, о трех методах комбинированной гормональной контрацепции с разными режимами приема (комбинированные оральные контрацептивы – КОК, влагалищное кольцо и трансдермальный пластырь).

О программе

Цели исследования программы «CHOICE»:

•поддержка врачей в консультировании по методам гормональной контрацепции;

•определение социальных, демографических и медицинских факторов, влияющих на принятие решения о выборе метода контрацепции (определить метод, выбираемый пациенткой после консультирования: комбинированная гормональная контрацепция – КОК, влагалищное кольцо, трансдермальный пластырь) и режима его применения (ежедневный, еженедельный, ежемесячный);

•оценить значимость консультирования при выборе женщиной метода контрацепции;

•оценить эффективность программы консультирования;

•оценить приемлемость гормональной контрацепции.

В программе «CHOICE» в России участвовали 1749 женщин в возрасте от 18–40 лет, 160 практикующих аку- шеров-гинекологов из лечебно-про- филактических учереждений Москвы и Санкт-Петербурга. Одним из ключевых критериев включения женщин в исследование было стремление узнать больше о методах современной контрацепции, а также желание применять высокоэффективную гормональную контрацепцию. Дизайн исследования состоял из 3-х этапов:

1)анкетирование до консультирования врачом;

2)консультирование врачом с использованием специальных информационных материалов;

3)анкетирование после консультирования с целью оценки его эффективности.

26 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №4

К О Н Т Р А Ц Е П Ц И Я

Среди всех причин обращения жен-				Приоритеты выбора	врача» и еще меньше (66,9%) пациен-
щин к врачу лидирующее место зани-				метода контрацепции	ток – «легкость в применении».
мало желание узнать больше о методах				Как же распределились приоритеты	Участники (76,1%), которые выбра-
современной контрацепции: 56% жен-				женщин по отношению к разным ме-	ли влагалищное кольцо, среди причин
щин из всех обратившихся за время				тодам гормональной контрацепции	выбора на первое место поставили
исследования отметили, что у них есть				после консультирования?	удобство применения – «одно на ме-
те или иные вопросы в отношении ме-				До консультирования 92 (5,3%) жен-	сяц», 72,0% отметили как причину вы-
тодов контрацепции. Таким образом,				щины в качестве метода контрацеп-	бора «рекомендацию врача». Кроме
можно сказать, что у современной				ции выбрали влагалищное кольцо,	того, 69,3% пациенток, выбравших
женщины достаточно высок интерес к				после консультирования количество	влагалищное кольцо, отметили в каче-
методам предохранения от нежела-				будущих пользователей кольца уве-	стве причины выбора свойство кольца
тельной беременности, и в качестве				личилось до 593 (34%), т.е. более чем в	поддерживать стабильный и низкий
источника информации она выбирает				6 раз.	уровень гормонов, получаемых орга-
специалиста-гинеколога. Результаты				Доля приверженцев КОК после кон-	низмом. Легкость в применении этого
исследования показали, что после кон-				сультирования увеличилась в гораздо	метода отметили 67,5% женщин.
сультирования более 90% женщин, уча-				меньшей степени: 655 (37,6%) женщин	Интересным оказался и тот факт,
ствовавших в исследовании, признали,				выбрали КОК до консультирования, и	что 30,5% участниц, первоначально
что информация о методах современ-				846 (48,4%) женщин – после. Большин-	выбравших как метод предохранения
ной контрацепции, полученная от вра-				ство (72,6%) пациенток, которые после	ежедневный режим контрацепции –
ча, была для них полезной.				консультирования предпочли КОК, от-	КОК, изменили свой выбор. Причем
Интересным аспектом исследова-				метили в качестве причины выбора	21,9% отказались от КОК в пользу еже-
ния оказался вопрос информирова-				«регулярный менструальный цикл», не-	месячного режима (вагинальное коль-
ния женщин о последствиях незапла-				сколько меньшее количество (64,9%)	цо). Основные причины отказа от
нированной беременности. С одной				пациенток отметили «рекомендацию	КОК были следующими:
стороны, 65% женщин из 1749 в ходе
исследования заявили, что в будущем
они планируют иметь детей. При этом
39,8% из них имели нежелательную
беременность в анамнезе; 40,1% жен-
щин делали аборт, из них 7,6% – не-
однократно. Эти данные однозначно
указывают на недостаточную инфор-
мированность наших современниц о
безопасных методах защиты от неже-
лательной беременности.
По данным исследования, 12,5% па-
циенток до консультирования пользо-
вались гормональной контрацепци-
ей, 44,8% – использовали негормо-
нальную контрацепцию (презервати-
вы, спермициды), 23,9% – естествен-
ные методы, а 6,4% контрацепцию не
применяли.
Предпочтения женщин в выборе
метода контрацепции до получения
консультации		были	следующими:
37,6% женщин планировали начать
использование КОК (т.е. ежедневный
режим гормональной контрацепции),
5,3% – влагалищное кольцо (ежеме-
сячный режим), 3,0% – контрацептив-
ный пластырь (еженедельный режим
контрацепции), 10,8% выбрали дру-
гой вид контрацепции, и, наконец, са-
мое большое количество – 37,6% – не
определились с выбором. Эта группа
женщин надеялась получить инфор-
мацию о методах контрацепции от
врача в	ходе консультирования и за-
тем выбрать наиболее подходящий
метод.
Подробная		и профессиональная
информация обо всех методах совре-
менной высокоэффективной контра-
цепции, полученная от врача-гинеко-
лога во время консультирования, по-
могла	участницам		исследования
сформировать		свои	предпочтения
применительно к тем или иным мето-
дам контрацепции. Во многих случаях
консультирование изменяет оконча-
тельное	решение		пациентки по
сравнению с их первоначальными
представлениями о методах контра-
цепции.

К О Н Т Р А Ц Е П Ц И Я

•83,5% женщин отметили неудобство в использовании данного ежедневного режима приема средства контрацепции;

•71,5% женщин назвали причину «буду забывать принимать»;

•64,6% отметили, что существуют более удобные методы контрацепции;

•38,6% опасаются побочных эффектов КОК.

Следует особо подчеркнуть, что лояльность женщин, изначально выбравших ежемесячный режим контрацепции, оказалась значительно выше: из выбравших изначально влагалищное кольцо лишь 10,9% изменили свой выбор после консультирования в пользу других методов контрацепции, причем в пользу КОК всего 5,4%.

Таким образом, по итогам выбора метода контрацепции после консультирования количество пациенток, выбравших гормональную контрацепцию, составило 92,5%.

По-видимому, такое изменение произошло прежде всего за счет тех женщин, которые ранее использовали другие, негормональные методы предохранения, и тех, кто до этого не использовал контрацепцию. Если до

консультирования не определившихся с выбором метода и режима контрацепции было 43,3%, то после него таких женщин осталось всего 3,4%, что наглядно показывает важность проведения консультирования.

В результате врачебного консультирования более чем две трети участниц изменили первоначально сделанный выбор, причем большинство сделали свой выбор в пользу ежемесячного режима контрацепции.

Таким образом, полное и профессиональное консультирование оказывало существенное влияние как на предпочтения российских женщин в отношении средств контрацепции, так и на выбор конкретного метода.

Подавляющее большинство (75%) женщин, использовавших до консультирования негормональную контрацепцию, изменили свое отношение к ней и сделали выбор в пользу гормональной контрацепции.

Таким образом, очевидно, что подобные образовательные программы необходимо продолжать и расширять, внедряя профессиональные консультации по высокоэффективным методам современной контрацепции, которые будут способствовать измене-

нию отношения населения к своему репродуктивному здоровью.

Консультирование, как показало исследование, явилось определяющим фактором в выборе пациенткой метода контрацепции. Более 90% пациенток сочли информацию, полученную от врача во время консультирования, полной и полезной. Подробное консультирование изменяет окончательное решение пациентки и увеличивает приемлемость контрацепции.

Окончательные результаты программы будут опубликованы в течение года.

Литература

1.Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс-информ, 2006.

2.Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Новые технологии в контрацепции: гормональные рилизинг-систе- мы. Гинекология 2005; 7 (1).

3.Прилепская В.Н., Назарова Н.М. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА. Фарматека 2005; 15: 8–10.

4.Archer DF, Darney P. Local tolerability if a combined contraceptive ring. Manuscript in preparation. 2003.

5.Mulders TM, Dieden T. Use of the novel combined contraceptive vaginal ring NuvaRing for ovulation inhibition. Fertil Steril 2001.

6.Verhoeven CH, Heuvel MW, Mulders TM et al. The contraceptive vaginal ring NuvaRing and antimycotic comedication. Manuscript submitted. 2003.

7.Novak A, Lodge C, Abetz L. Valuation of NuvaRing acceptability in 14 countries. Presented at the 17th World Congress of Feritity and Sterility, Melbourne, 2001.

Реферат: о возможностях применения у подростков комбинированных оральных

противозачаточных препаратов с антиандрогенными свойствами

И.В.Кузнецова Российская медицинская академия последипломного образования (ректор – проф., акад. РАЕН, заслуженный

врач РФ Л.К.Мошетова), Москва

Внастоящее время сексуальная жизнь подростков начинается

значительно раньше, чем в недавнем прошлом, поэтому важным является эффективная консультативная помощь по вопросам предохранения от нежелательной беременности у девушек, живущих половой жизнью. Помимо противозачаточного действия от контрацептивных средств ожидаются и дополнительные эффекты, позволяющие снизить гинекологическую заболеваемость у подростков, а также контролировать менструальный цикл, который отличается в этот период жизни неустойчивостью и повышенной частотой дисфункциональных маточных кровотечений. Различные функциональные нарушения менструального цикла, выражающиеся в нерегулярности менструаций, аномальных кровотечениях, дисменорее, предменструальном син-

дроме, наблюдаются приблизитель-	волос, связанные с избыточным влия-
но у 75% девочек-подростков.	нием андрогенов. Хотя в большинстве
Не менее важной проблемой у под-	случаев андрогензависимые дермопа-
ростков являются изменения кожи и	тии появляются в результате физиоло-

Таблица 1. Демографические и социальные особенности девочек-подростков, в абс. (%)

Показатель	ДРСП	ХМА
Возраст, лет	15,5±1,6	15,6±1,2
Возраст наступления менархе, лет	12,8±1,4	12,6±1,2
ИМТ, кг/м2	20,0±1,2	21,0±1,3
Социально-экономический статус
низкий	16 (19,5)	14 (17,5)
средний	34 (41,5)	32 (40,0)
высокий	32 (39,0)	34 (42,5)
Уровень сексуального воспитания
низкий	34 (41,5)	36 (45,0)
средний	24 (29,2)	22 (27,5)
высокий	24 (29,2)	22 (27,5)
Половые партнеры
один	32 (39,0)	28 (35,0)
несколько	50 (60,9)	52 (65,0)

Примечание. Демографические данные представлены как среднее ± SD.

28 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №4

гического повышения активности коры надпочечников, не ассоциированы с эндокринопатиями и не несут угрозы здоровью, они оказывают травмирующее эмоциональное и психологическое действие, которое может повлиять на самооценку подростка. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), помимо предотвращения беременности, могут благоприятно повлиять на перечисленные выше симптомы и улучшить общее и репродуктивное здоровье подростков. Тем не менее приверженность к приему КОК у подростков низкая. Причиной тому неправильные представления о побочных эффектах, в частности, касающихся менструального цикла и повышения массы тела. Данные специфические проблемы подростков побудили авторов выполнить наблюдательное исследование с использование двух КОК, обладающих умеренным антиандрогенным действием с целью оценить их переносимость и приверженность пациенток к лечению, а также их влияние на сексуальное поведение подростков.

Клиническое исследование

Висследование были включены 170 здоровых девушек в возрасте 14–19 лет (средний возраст 15,6±1,4 года), но не ранее чем через 2 года после наступления менархе, нуждающихся в контрацепции и никогда ранее не принимавших КОК. Критериями исключения были противопоказания к применению КОК, аменорея, избыточная масса тела, злоупотребление алкоголем и/или наркотиками и диспареуния. Протокол исследования соответствовал рекомендациям Хельсинкской декларации (Гонконгская поправка, 1989) и был одобрен этическим комитетом. Согласие об участии в исследовании на основании предоставленной информации было получено непосредственно от 22 девушек в возрасте старше 18 лет и родителей (матерей) девушек моложе 18 лет (140 случаев). Таким образом, 162 девушки, отвечавшие критериям отбора, были включены в две группы сравнения.

Первая группа (80 подростков) принимала КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 2 мг хлормадинона ацетата (ХМА), 2-я группа (82 подростка) – КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона (ДРСП). В обеих группах рекомендовалось использование презерватива. Отобранные

висследование девочки принимали препараты в течение 6 менструальных циклов (табл. 1).

Обследование включало сбор анамнестических данных во время беседы с девочкой и ее матерью, а также анкетирование с регистрацией записи приема препаратов, побочных эффектов, кровотечений, дисменореи, состояния кожи и волос, особенностей сексуальной жизни. Увеличение массы тела считали существенным, если она возрастала на 2% и более от исходной величины. Анкетирование, опрос, контрольное обследование проводили исходно, а также после 3 и 6 циклов исследования.

Втечение 2 мес исследования 6 подростков из него выбыли по причине побочных эффектов: 4 из группы, получавшей ДРСП, и 2 из группы, получавшей ХМА. Оставшиеся 156 подростков (78 в группе, получавшей ДРСП, и 78 в группе, получавшей ХМА) соблюдали протокол исследования в течение всего периода наблюдения.

Статистический анализ проводили с использованием непараметрического метода Вилкоксона. Различия считали достоверным при показателе p≤0,05.

Подростки в исследуемых группах не различались по календарному возрасту, возрасту наступления менархе, индексу массы тела (ИМТ), социально-экономическому статусу, уровню сексуального воспитания.

Первичный опрос выявил, что почти у 2/3 подростков в прошлом было более одного полового партнера, причем у 48 (29,6%) одновременно несколько партнеров. Побуждениями для сексуальной жизни у подростков были: любовь (39,5%), возможность встречаться (16,0%), потребность во внимании (14,8%), настойчивость партнера (14,8%) и обычная практика общения подростков (14,8%). Ранее презервативом пользовались 104 (64,1%) подростка, 48 (29,6%) из них использовали его непостоянно и случайно, остальные 58 (35,8%) подростков не предохранялись и использовали традиционные способы, такие как прерванное половое сношение. За время их половой жизни нежелательная беременность наблюдалась у

К О Н Т Р А Ц Е П Ц И Я

Таблица 2. Картина менструального цикла и дисменореи

	Показатель					Исходно		Цикл 3		Цикл 6			р*
						ДРСП	ХМА	ДРСП	ХМА	ДРСП	ХМА
	Продолжительность цикла, дней					29±5	30±6	29±4	29±2	29±3	29±1
	Продолжительность менструального кровотечения, дней					5±3	5±4	4±2	4±1	4±2	4±1
	Межменструальные кровотечения			30 (38,4)			32 (41,0)	21 (26,9)	14 (17,9)	18 (23,1)	9 (11,5)
	p							0,01	0,001	ns	0,01		0,001
	Дисменорея
	легкая			32 (41,0)			36 (46,1)	14 (17,9)	10 (2,8)	12 (15,4)	5 (7,7)
	p							0,001	0,001	ns	0,05		0,05
	умеренная			12 (15,4)			14 (17,9)	7 (8,9)	6 (7,7)	6 (7,7)	4 (5,1)
	p							0,05	0,01	ns	0,01		0,01
	тяжелая					4 (5,1)	6 (7,7)	2 (2,5)	2 (2,5)	2 (2,5)	1 (1,3)
	p							0,05	0,01	ns	0,01
	Примечание. Данные представлены как среднее ± SD или абс. (%); ns – не определено.
	*ХМА в сравнении с ДРСП для цикла 6; достоверность при значении p<0,05.
	Таблица 3. Неконтрацептивные благоприятные эффекты
	Показатель		Исходно				Цикл 3			Цикл 6			p*
			ДРСП	ХМА			ДРСП	ХМА		ДРСП	ХМА
	Тип кожи
	нормальная	38 (48,6)		34 (43,6)			54 (69,1)	57 (73,1)	67 (85,8)		68 (87,0)
	p						0,001	0,001		0,001	0,001
	жирная	34 (43,6)		36 (46,1)			20 (25,6)	18 (23,1)	12 (15,4)		8 (10,2)
	p						0,001	0,001		0,05	0,01		0,01
	сухая	6 (7,7)		8 (10,2)			4 (5,1)	3 (3,8)		3 (3,8)	2 (2,5)
	Тип волос
	нормальный	44 (56,4)		40 (51,2)			57 (73,3)	57 (73,3)	58 (74,4)		67 (85,8)
	p						0,001	0,001		ns	0,01		0,01
	жирный	28 (35,9)		33 (42,3)			21 (26,9)	18 (23,1)	18 (23,1)		9 (11,5)
	p						0,01	0,001		ns	0,01		0,001
	сухой	6 (7,7)		5 (6,4)			3 (3,8)	3 (3,8)		2 (2,5)	2 (2,5)
	Акне, степень
	легкая	24 (30,7)		28 (35,9)			12 (15,4)	10 (12,8)	11 (14,1)		7 (8,9)
	p						0,01	0,001		ns	ns		0,01
	средняя	12 (15,4)		14 (17,9)			7 (8,9)	6 (7,7)		6 (7,7)	4 (5,1)
	p						0,05	0,01		ns	0,01		0,01
	тяжелая	6 (7,7)		6 (7,7)			3 (3,8)	2 (2,5)		2 (2,5)	1 (1,3)
	p						0,05	0,01		ns	0,01		0,01
	Чрезмерный рост волос	19 (24,3)		20 (25,6)			11 (14,1)	8 (10,2)	9 (11,5)		6 (7,6)
	(2–6 ст. по шкале)
	p						0,01	0,001		ns	ns		0,01
	Примечание. Данные представлены как абс. (%), ns – не определено.
	*Показатель р для ХМА в сравнении с ДРСП в цикле 6.
	12 (7,4%) девочек. До начала исследова-			Объективное			улучшение	состоя-	тельное уменьшение числа девушек со
	ния аномальные кровотечения наблю-			ния кожи и волос было обнаружено в					сниженным сексуальным влечением.
	дались у 62 (38,2%), дисменорея – у 104			обеих группах. Состояние сальных					Степень сексуального удовлетворения
	(64,2%), угревая сыпь – у 90 (55,5%),			волос улучшалось достоверно боль-					увеличивалась в обеих группах по
	жирная себорея – у 84 (52,4%), измене-			ше в группе, получавшей ХMA, по					сравнению с исходными данными,
	ние волос на голове – у 72 (44,4%),			сравнению с ДРСП (p<0,001). Оба					при этом лучшие результаты были до-
	чрезмерный рост волос на лице и/или			препарата продемонстрировали до-					стигнуты при приеме ХMA (p<0,001;
	теле (не оцененный как гирсутизм) –			стоверную эффективность в отноше-					табл. 4).
	у 39 (24,1%) подростков. В исследуе-			нии легкой и умеренной угревой сы-					При этом за время исследования
	мых группах разницы по перечислен-			пи; при этом наилучшие результаты					подростки сообщали о снижении ча-
	ным показателям не было.			получены через 6 циклов приема					стоты половых сношений в неделю (в
	Результаты			ХМА (p<0,01 по сравнению с ДРСП).					группе приема ДРСП: исходно –
				Снижение выраженности гирсутизма					6,4±1,2, цикл 6 – 4,0±0,4; в группе прие-
	За время исследования не наблюда-			достигалось уже после трех циклов					ма ХМА: исходно – 6,8±0,9, цикл 6 –
	ли существенных изменений массы те-			приема препаратов в обеих группах,					3,8±1,0).
	ла и артериального давления. После			при этом		результаты оставались			За время исследования незначитель-
	окончания терапии в течение трех			устойчивыми до конца исследования					ные	побочные	эффекты		(головная
	циклов наблюдалось	значительное		(ХMA в сравнении с ДРСП: p<0,01;					боль, тошнота, задержка жидкости, на-
	уменьшение частоты	нерегулярных		табл. 3).					грубание молочных желез), не тре-
	менструаций в обеих группах (p<0,01).			При анализе показателей качества					бующие отмены препарата, наблюда-
	Снижение продолжительности мен-			сексуальной жизни авторы отметили,					лись в 25 (16,0%) случаях, из них 16
	струальных кровотечений на фоне те-			что сексуальное влечение после трех					(20,4%) в группе девушек, принимав-
	рапии было больше выражено при ис-			циклов приема ДРСП и ХMA возросло					ших ДРСП, и 9 (11,4%) – ХMA.
	пользовании ХMA по сравнению с			и сохранялось высоким до конца ис-					Обсуждение
	ДРСП (p<0,001), аналогичная тенден-			следования (32 и 41% случаев соответ-
	ция наблюдалась при легкой и умерен-			ственно). В группе подростков, прини-					Обсуждая полученные результаты,
	ной дисменорее (p<0,01; табл. 2)			мавших ХМА, отмечено также значи-					авторы подчеркивают, что в период

30 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №4