4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №06

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

Таблица 1. Классификация иммуномодуляторов (по Р.М.Хаитову и Б.В.Пинегину, 2004, с дополнениями) [1]

			Экзогенные иммуномодуляторы
	Категория	Подгруппа	Название препарата	Состав
				Этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-
			Арбидол	4-диметиламинометил-2-фенилметилиндол-3 карбоновой
				кислоты гидрохлорид
			Циклоферон	Соль акридонуксусной кислоты и N-метилглюкамина
			Неовир	2-(9-оксо, 10-дигидроакридин-10-ил) ацетат натрия
			Курантил	Дипиридамол
			Ридостин	Натрия рибонуклеат
			Гозалидон
		Естественные	Мегасин
			Кагоцел	Полифенолы растительного происхождения
			Саврац
			Рагосин
		Естественные	Натрия нуклеинат	Смесь нуклеиновых кислот из дрожжей
	Нуклеиновые кислоты		Деринат	ДНК из молок осетровых рыб
		Синтетические	Полудан	Комплекс полиадениловой и полиуредиловой кислот
	Химически чистые иммуномодуляторы
			Левамизол	Фенилимидотиазол
			Диуцифон	Диаминодифенилсульфон с метилурацилом
		–	Галавит	Производное фталгидрозида
			Гепон	Олигопептид из 14 аминокислот
	Низкомолекулярные
			Глутоксим	Бис-(γ-L-глютамил)-L-цистеин-бис-глицин динатриевая соль
			Аллоферон	Олигопептид из 13 аминокислот
		–	Циклоспорин/	Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот
			Сандиммун
		–	Гроприносин	Инозин пранобекс
	Высокомолекулярные	–	Полиоксидоний	Производное полиэтилен-пиперазина

преимущественное иммуномодули-		Противовирусная активность	гриппа, риновирусной, цитомегалови-
рующее действие. Этим	веществом	Наряду с иммуностимулирующим	русной инфекции, вирусного гепатита,
стал инозин пранобекс.		эффектом Гроприносин проявляет яр-	острого вирусного энцефалита, опоя-
Механизм его действия до конца не		ко выраженную прямую противовирус-	сывающего лишая способствовало
выяснен, но исходя из последних дан-		ную активность в отношении широко-	уменьшению выраженности симпто-
ных литературы, можно предполо-		го спектра ДНК- и РНК-содержащих ви-	мов продолжительности заболевания.
жить, что этот препарат является спе-		русов посредством связывания с рибо-	По данным педиатров, в результате
цифически активным иммуномодуля-		сомой клетки и изменения ее стерео-	применения препарата было достовер-
тором (САИ). Уникальная особенность		химического строения. Гроприносин	но уменьшено число острых респира-
препарата Гроприносин в том, что он		нарушает на стадии транскрипции	торных вирусных инфекций (ОРВИ) у
наиболее близок к инозину тимуса,		синтез вирусной РНК, что впослед-	часто и длительно болеющих детей, а
что позволяет запустить иммунный		ствии делает невозможными процессы	также значительно увеличена продол-
ответ быстро и полноценно.		репликации полноценных РНК и ДНК	жительность ремиссий при разных
Клинико-экспериментальными и		соответствующих типов вирусов.	формах хронической герпетической
лабораторными исследованиями до-		Показания к применению	инфекции [14, 16–18].
казано, что САИ стимулируют актив-			Обобщенные результаты метаанали-
ность иммунокомпенентных клеток		В анатомо-терапевтическо-химиче-	за семи источников литературы, со-
(моноцитов, макрофагов и NK-кле-		ской классификации (АТС), междуна-	держащих результаты профилактиче-
ток) путем усиления их хемотаксиса и		родной системе аналоги инозина пра-	ского использования инозина прано-
фагоцитоза, процессинга и презента-		нобекса зарегистрированы кодами	бекса у 2503 детей и взрослых с нару-
ции антигена, продукции интерферо-		как лекарственные средства для лече-	шениями в иммунной системе и реци-
нов и интерлейкинов. САИ также уве-		ния заболеваний кожи (D), урогени-	дивирующими ОРВИ, свидетельство-
личивают суммарное число и повы-		тальных органов (G), органов чувств	вали о снижении в 3,5 раза частоты и
шают функциональную	активность	(S) в качестве иммуномодуляторов (L)	сокращении продолжительности эпи-
Т-лимфоцитов (ускоряют дифферен-		и противомикробных антивирусных	зодов заболевания до 6–8 дней у
цировку пре-Т-лимфоцитов, стимули-		препаратов (J) для системного ис-	64–70% детей после приема препарата
руют индуцированную митогенами		пользования [15].	по сравнению с аналогичными показа-
пролиферацию Т- и В-лимфоцитов		В соответствии с указанным класси-	телями в контрольной группе (4–25%).
[8–11].		фикатором инозин пранобекс может	Более того, в 3–4 раза снизилась часто-
Благодаря указанным	свойствам	применяться при следующих заболе-	та осложнений ОРВИ – острого брон-
САИ можно использовать для лечения		ваниях и состояниях (табл. 2).	хита, пневмонии и отита. В результате
и профилактики острых и хрониче-		Результаты клинических	применения инозина пранобекса/Гро-
ских вирусных инфекций, для ослаб-			приносина удалось сократить частоту
ления повреждающего действия на		исследований	применения антибиотиков у детей на
организм радио- и химиотерапии		Установлено, что применение пре-	93,5%, а других неантибактериальных
[12–14].		парата Гроприносин при лечении	препаратов – на 78,3% [7, 16, 19–21].

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 21

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

Таблица 2. Основные показания к применению препарата Гроприносин

	Код МКБ-10	Нозология
	A85	Другие вирусные энцефалиты, не классифицированные в других рубриках
	A60	Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция (Нerpes simplex)
	B00	Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса (Нerpes simplex)
	B00.4	Герпетический энцефалит
	B05	Корь
	B01	Ветряная оспа (Varicella)
	B02	Опоясывающий лишай (Herpes zoster)
	B07	Вирусные бородавки
	B16	Острый гепатит B
	B17.1	Острый гепатит C
	B18.1	Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента
	B18.2	Хронический вирусный гепатит C
	B19	Вирусный гепатит неуточненный
	B20–24	ВИЧ-ассоциированные заболевания
	B25	Цитомегаловирусная болезнь
	B26	Эпидемический паротит
	B27	Инфекционный мононуклеоз
	B34	Вирусная инфекция неуточненной локализации
	B99	Другие инфекционные болезни
		Энцефалит, миелит и энцефаломиелит при вирусных болезнях,
	G05.1	классифицированных в других рубриках (в том числе вызванных вирусом
		Эпштейна–Барр)
	D23	Другие доброкачественные новообразования кожи
	D80	Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител
	D83.9	Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный
	D84.9	Иммунодефицит неуточненный
	J06	Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной
		локализации
	J10	Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа
	J20	Острый бронхит
	J42	Хронический бронхит неуточненный
	K12.0	Рецидивирующие афты полости рта
	M06	Другие ревматоидные артриты (в том числе болезнь Рейтера)
	N30	Цистит
	N34	Уретрит и уретральный синдром
	N39.0	Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации
	N73	Другие воспалительные болезни женских тазовых органов
	N73.9	Воспалительные болезни женских тазовых органов неуточненные
	R45.7	Состояние эмоционального шока и стресса неуточненное
	Z51.0	Курс радиотерапии
	Z54	Период выздоровления

Вместе с тем в плацебо-контроли- руемой работе, выполненной с целью профилактики острой рецидивирующей респираторной инфекции у детей 4–8 лет, Litzman и соавт. (1999 г.) не обнаружили существенного различия выраженности клинических проявлений между инозином пранобексом и плацебо [22].

Следует отметить, что клинические результаты авторов были получены на основании записей в дневниках родителей, которые субъективно, на свое усмотрение, без анкет регистрировали клинические признаки ОРВИ. Тем не менее авторы отметили повышение числа Т-лимфоцитов (CD3+-, CD4+- и CD8+-клеток) в крови на фоне применения препарата.

Абелевич и соавт. (2008 г.) обнаружили достоверные изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета спустя 2 и 48 нед лечения. При этом на раннем этапе отмечена активация В-клеточного звена иммунитета с увеличением IgA и IgM, а также возрастание концентрации CD8+- лимфоцитов и HLA–DR+-клеток, на позднем этапе – переключение синтеза иммуноглобулинов (Ig) с IgM на IgG, нормализацию и/или повышение концентрации HLA–DR+-клеток и снижение количества CD3+-клеток [23].

Аналогичные данные представили Golebiowska-Wawrzyniak и соавт. (2005 г.) по результатам обследования детей с неблагоприятным преморбидным фоном и рецидивирующими респираторными инфекциями [7].

Изучение противовирусной активности препарата в отношении вирусов гриппа не выявило типовой специфичности. Препарат ингибировал репродукцию как вирусов гриппа А (Н1N1 и Н3N2), так и вируса гриппа В. Однако ингибирующее влияние на репродукцию вирусов гриппа А было выражено сильнее, чем на репродукцию вируса гриппа В. Ингибирующее влияние препарата на репродукцию вирусов гриппа выявлено как при предварительной обработке культуры клеток (профилактический режим), так и при внесении препарата непосредственно после инфицирования клеток (терапевтический режим). При этом был выявлен дозозависимый эффект: увеличение концентрации препарата сопровождалось потенцированием противовирусного действия независимо от типа вируса. В лечебном режиме прием инозин пранобекса способствует сокращению длительности таких клинических проявлений, как боль в горле, насморк, кашель, более быстрой нормализации повышенной температуры тела, ликвидации симптомов интоксикации и ускоряет обратное развитие воспалительных процессов, предотвращает формирование осложнений [16, 24, 25].

Эпштейна–Барр вирусная инфекция относится к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям человека. Антитела (Ат) к вирусу Эпштей- на–Барр обнаруживают у 60% детей

22 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

первых 2 лет жизни и у 80–100% взрос-	носин в зависимости от клинической			мочевой кислоты в сыворотке и моче.
лых. Инозин пранобекс является базис-	ситуации. Обычно препарат прини-			При необходимости применения пре-
ной терапией заболеваний, обуслов-	мают внутрь после еды, при необходи-			парата у данной категории пациентов
ленных ВЭБ [26].	мости таблетки можно измельчать. Таб-			следует регулярно контролировать со-
При использовании в комплексном	летки принимают, запивая небольшим			держание мочевой кислоты в организ-
лечении препарат ослабляет клиниче-	количеством воды.	Суточная	доза	ме. Пациентам со значительным повы-
ские проявления ревматоидного артри-	взрослых и детей в возрасте 12–18 лет –			шением содержания мочевой кислоты
та уже через 2–6 нед после начала лече-	3000–4000 мг (по 2 таблетки 3–4 раза в			рекомендуется одновременно прини-
ния, восстанавливает соотношение ос-	день). Детям в возрасте до 2 лет препа-			мать препараты, понижающие ее уро-
новных регуляторных субпопуляций	рат не разрешен к применению из-за			вень [32].
Т-клеток. Положительный эффект тера-	отсутствия клинических исследова-			Пациентам с острой печеночной не-
пии препаратом Гроприносин просле-	ний. Детям в возрасте от 2 до 12 лет ре-			достаточностью требуется уменьше-
живается также в лечении антифосфо-	комендуется прием по 50 мг/кг/сут. У			ние дозы препарата, так как процесс
липидного синдрома, причем показано,	взрослых и детей при тяжелых инфек-			метаболизма происходит в печени. У
что применение препарата в дозе	ционных заболеваниях доза		может	пациентов пожилого возраста коррек-
4–6 г/сут на протяжении 4–6 мес прак-	быть увеличена врачом индивидуально			ции дозы не требуется.
тически не вызывает побочных эффек-	до 100 мг/кг/сут в 4–6 приемов. Сред-			Препарат имеет незначительное ко-
тов [17, 27–29].	ний курс лечения для получения про-			личество побочных реакций. За более
Применение препарата Гроприносин	тивовирусного эффекта – 5–7 дней.			чем 38-летний период применения
в комплексном лечении 38 детей с вуль-	При необходимости курс лечения мо-			всех лекарственных аналогов инозина
гарными [25], подошвенными [7] и плос-	жет быть продолжен до 3–5 нед и бо-			пранобекса не зарегистрированы слу-
кими [3] бородавками позволило устано-	лее, после 8-дневного перерыва его			чаи серьезных побочных эффектов.
вить значительное снижение вероятно-	можно повторить.			Тошнота, боль в эпигастрии, сухость
сти их рецидива (более чем в 2,5 раза).	Препарат можно применять и с про-			кожи, головокружение, слабость, го-
Согласно представленным автором дан-	филактической целью часто и дли-			ловная боль, аллергическая реакция,
ным рецидивы заболевания в сроки 1–6	тельно болеющим детям и подросткам.			сонливость и повышение концентра-
мес были диагностированы у 2 из 20	Устойчивый иммуностимулирующий			ции трансаминаз печени в ответ на
(10%) детей, получивших (кроме разру-	эффект достигается при приеме пре-			применение препаратов было неча-
шения бородавок), Гроприносин по 500	парата в дозе 50 мг/кг/сут на протяже-			стым и не сопровождалось отменой
мг на 10 кг/сут в 3–4 приема в течение	нии 3–9 нед ежедневно или 3 раза в не-			препарата.
5 дней, 2–3 курса с интервалом 2–4 нед.	делю по индивидуальной схеме.			Таким образом, Гроприносин яв-
В группе сравнения у пациентов, не по-	Гроприносин можно использовать в			ляется эффективным и безопасным
лучавших Гроприносин, рецидив боро-	монотерапии острых и хронических			иммуномодулятором с выраженным
давок возник у 5 из 18 (27,7%) детей. Па-	вирусных инфекций, а также в ком-			противовирусным действием для про-
циенты исследуемой группы отмечали	плексе с противовирусными препара-			филактики и лечения детей с различ-
хорошую переносимость проводимого	тами. Наилучший результат достигает-			ными смешанными, в первую очередь
лечения, ни у одного пациента не воз-	ся при назначении препарата в тече-			вирусными инфекциями.
никло осложнений и побочных эффек-	ние 24 ч с момента инфицирования.
тов на фоне приема препарата [30].	Препарат малотоксичен, хорошо пе-			Литература
В работе Pedersen и соавт. (1990 г.) ис-	реносится даже при многолетнем ис-			1. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуля-
следована эффективность инозина пра-	пользовании. После	приема внутрь		торы и некоторые аспекты их клиническо-
нобекса как средства, позволяющего за-	препарат хорошо всасывается из желу-			го применения. Клин. мед. 1996; 8: 7.
тормозить развитие СПИДа у ВИЧ-ин-	дочно-кишечного тракта и характери-			2. Adenosine: A Mediator of the Sleep-Inducing
фицированных (Скандинавская группа	зуется хорошей биодоступностью. При			Effects of Prolonged Wakefulness. Science 1997;
по изучению изопринозина) [31].	приеме препарата в дозе 1500 мг Cmax			276 (5316): 1265–8.
В рандомизированном клиническом	достигается через 1 ч и составляет			3. Thakkar MM et al. A1 receptor and adenosi-
испытании, проведенном двойным	600 мкг/мл. Инозин пранобекс метабо-			nergic homeostatic regulation of sleep-wakeful-
слепым методом, с плацебо в качестве	лизируется с образованием мочевой			ness: effects of antisense to the A1 receptor in the
контроля оценивали эффективность и	кислоты. T1/2 – 50 мин. T1/2 второй со-			cholinergic basal forebrain. J Neurosci 2003; 23
безопасность инозина пранобекса у	ставляющей комплекса – 3–5 ч. Не об-			(10): 4278–87.
ВИЧ-инфицированных без проявле-	наружено кумуляции препарата в орга-			4. Ramesh V et al. Adenosine and Sleep depriva-
ний СПИДа. В испытании участвовали	низме. Выводится почками в виде ме-			tion promote NF-kappaB nuclear translocation
866 больных из 21 лечебного центра в	таболитов. Полная элиминация препа-			in cholinergic basal forebrain. J Neurochem
Дании и Швеции. Всех больных, в зави-	рата и его метаболитов из организма			2007; 100: 1351–63.
симости от содержания лимфоцитов	происходит в течение 48 ч.			5. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В.
CD4 у них в крови, разделили на 3 груп-	Гроприносин способен потенциро-			Биохимия человека. В 2 т. М.: Мир, 2004; 2.
пы, одним больным в случайном по-	вать противовирусный эффект анти-			6. Campoli-Richards DM, Sorkin EM, Heel RC.
рядке назначили инозин пранобекс	биотиков, интерферона, ацикловира			Drugs 1986; 32: 383–42.
(1 г 3 раза в сутки, n=429), другим – пла-	и ряда других противовирусных пре-			7. Gołebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K,
цебо (n=437) в течение 24 нед. По	паратов. Иммунодепрессанты умень-			Kozar A et al. Immunological and clinical study
окончании лечения были обследованы	шают эффективность препарата.			on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol
832 больных, при этом в группе плаце-	Противопоказаниями к назначе-			Merkur Lekarski 2005; 19 (111): 379–82.
бо СПИД развился у 17 больных, а в	нию инозина пранобекса/Гроприно-			8. Hasko G, Linden J, Cronstein B, Pacher P. Nat
группе лечения инозином пранобек-	сина являются: подагра, мочекамен-			Rev Drug Discov 2008; 7 (9): 759–70.
сом – лишь у 2 больных. В течение	ная болезнь, хроническая почечная			9. Hasko G, Pacher P. J Leukoc Biol 2008; 83 (3):
48 нед у 10 из 412 (2,4%) больных, при-	недостаточность, аритмия, детский			447–55.
нимавших инозин пранобекс и 27 из	возраст до 2 лет, беременность и пе-			10. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А., Мaсихи К.Н. и
420 (6,4%) больных, принимавших пла-	риод грудного вскармливания (без-			др. Пробл. репрод. 2009; 1: 25–35.
цебо, развился СПИД [p=0,005, отноше-	опасность применения препарата у			11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Ру-
ние шансов составило 2,8 (1,3–6,2 при	данных категорий пациентов не уста-			ководство по клинической иммунологии.
95% доверительном интервале)].	новлена) повышенная чувствитель-			Диагностика заболеваний иммунной си-
Режимы дозирования	ность к компонентам препарата.			стемы. 2009.
	Не следует назначать препарат паци-			12. Berdeaux G, Hervie C, Smajda C, Marquis P.
На практике используют различные	ентам с гиперурикемией в связи с воз-			Parental quality of life and recurrent ENT infec-
схемы применения препарата Гропри-	можностью повышения содержания			tions in their children: development of a que-

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 23

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

stionnaire. Rhinitis Survey Group. Qual-Life-Res	болеющих детей. Дет. инф. 2008; 7 (4):	логии и микробиологии. Минск. 2010;
1998; 7 (6): 501–12.	35–41.	3 (308).
13. Darlath W, Wybran J. Therapeutic experience	21. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Вспомога-	26. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Бовтало
with the immunostimulator inosine pranobex.	тельная иммунотерапия ВПЧ-ассоцииро-	Л.Ф., Григорян А.В. Эпштейна–Барра вирус-
Fortschr Med 1984; 102 (37): 932–4.	ванных поражений слизистых оболочек и	ная инфекция у детей: современные подхо-
14. Thorsen S, Pedersen C, Sandstrom E et al.	кожи урогенитальной и перианальной ло-	ды к диагностике и лечению. Коллоквиум.
Controlled, clinical trial of isoprinosine admini-	кализации (Систематический обзор лите-	Педиатрия. 2007; 7.
stration to HIV-infected patients. Ressults of a	ратуры и МЕТА-анализ применения Инози-	27. Баранова А.А., Баженовой Л.К. (ред.). Дет-
Danish/Swedish multicenter study. The Scandi-	на Пранобекса). Гинекология. 2009; 11 (5):	ская ревматология. Руководство для вра-
navian Isoprinosine Study Group. Ugeskr Laeger	22–33.	чей. М.: Медицина, 2002.
1994; 156 (22): 3314–8.	22. Litzman J, Lokaj J, Krejci M et al. Isoprinosine	28. Эффективность гроприносина в ком-
15. Индекс ATC, 2009. Классификатор си-	does not protect against frequent respiratory	плексном лечении вирусных инфекционных
стемы АТС/DDD. http://www.whocc.no/atcddd.	tract infections in childhood. Eur J Pediatr 1999;	заболеваний и иммунодефицитных со-
16. Буцель А.Ч. Клиническое обоснование	158: 35–7.	стояний. Сб. научно-практичных и клини-
применения лекарственного средства	23. Абелевич М.М., Иванова Е.Л., Лукушкина	ко-экспериментальных работ. КМАПО им.
«Гроприносин» в лечении больных ангиной	Е.Ф. Этиопатогенетическая терапия ино-	П.Л.Шупика. Киев, 2002.
на фоне острой респираторной вирусной	зином пранобексом у детей с осложненным	29. Hendley JO. Epidemiology, pathogenesis and
инфекции. Медицина. 2007; 2.	течением аллергических заболеваний.	treatment of the common cold. Semin Pediatr In-
17. Практическое руководство по анти-	НМЖ. 2008; 1: 60–4.	fect Dis 1998; 9: 50–5.
инфекционной химиотерапии. Под ред.	24. Крыжановский В.А. Применение Гро-	30. Левончук Е.А. Гроприносин в комплексной
Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козло-	приносина для профилактики и лечения	терапии бородавок у детей. Тезисы 3 Все-
ва. М., 2002.	ОРВИ у больных хронической обструк-	российского конгресса дерматовенерологов.
18. Станулевич А.Е. Оптимизация лечения	тивной болезнью легких. Медицина. 2006;	Казань, 2009.
герпетических поражений женских поло-	3: 74–8.	31. Pedersen C, Gerstoft J, Tauris P et al. Opportu-
вых органов с использованием Гроприноси-	25. Сергиенко Е.Н., Шмелева Н.П., Германен-	nistic infections and malignancies in 231 Da-
на. (Рецепт). 2003; 3: 46–7.	ко И.Г., Грибкова Н.В. Грипп у детей: клини-	nish AIDS patients. AIDS (London, England).
19. Парамонова Н.С., Волкова О.А. Проблемы	ко-эпидемиологические особенности и но-	1990; 4 (3): 233–8.
острых респираторных вирусных заболева-	вые возможности терапии. Клинические	32. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин
ний в педиатрии. Медицина. 2006; 4: 66–7.	исследования. Белорусский государствен-	А.В., Захарова И.Н. Часто и длительно болею-
20. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В.	ный медицинский университет. Научно-	щие дети: современные возможности имму-
и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто	исследовательский институт эпидемио-	нореабилитации (рук. для врачей). М., 2001.

Потриместровый подход к назначению витаминно-минеральных комплексов на основе систематического анализа биологической значимости витаминов и микроэлементов в системе мать–плацента–плод

О.А.Громова1,3, В.Н.Серов2, И.Ю.Торшин1 1Российский сателлитный центр Международного института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

2ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития РФ, Москва, 3ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ

Резюме

Обзор. Потребность во многих микронутриентах в ходе беременности возрастает, а в некоторых (фолатах, биотине, пиридоксине, йоде) – не только падает, но и их избыток чреват нежелательными эффектами на плод. Микронутриентная поддержка в периоды преконцепции, 1, 2, 3 триместров беременности и лактации должна соответствовать характеру и темпу физиологических процессов, происходящих в данный момент в функциональной системе «мать–плацента–плод». Этой динамике потребностей отвечает Компливит триместрум – 3 различных витаминно-минеральных комплекса для приема в 1, 2 и 3 триместры беременности соответственно.

Ключевые слова: потребность в микронутриентах, триместры беременности, Компливит триместрум.

Trimestral approach to appointment of vitamino-mineral complexes on the basis of the regular analysis of the biological importance of vitamins and microelements in system «mother–placenta–fetus»

O.A.Gromova1, V.N.Serov2, T.J.Torshin3

1Russian satellite Center of the International Institute of Microelements of UNESCO, Moscow

2V.I.Kulakov State Research Centre of obstetrics, gynecology and perinatology of Ministry of Health and social development of the Russian Federation 3Ivanovo State medical academy of Ministry of Health and social development of the Russian Federation

Summary

A review. The requirement for many micronutrients during pregnancy increases and in some (folate, biotin, pyridoxine, iodine) not only falls, but also their surplus is fraught undesirable effects on a fetus. Micronutrient support during the periods of periconceptional period, 1, 2, 3 trimesters of pregnancy and lactation should correspond to character and rate of the physiological processes occurring in functional system «mother–placenta–fetus». Complivit trimestrum – three various vitamin-mineral complexes for reception in 1, 2 and 3 trimesters of pregnancy – is congruent to this dynamics.

Key words: requirement for micronutrients, trimesters of pregnancy, Complivit trimestrum.

24 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

Сведения об авторах

Громова Ольга Алексеевна – д-р мед. наук, зам. дир. по науч. работе Российского сателлитного центра Международного института микроэлементов ЮНЕСКО, проф. каф. клин. фармакологии ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ Торшин Иван Юрьевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. Российского сателлитного центра Международного института микроэлементов ЮНЕСКО Серов Владимир Николаевич – акад. РАМН, д-р мед. наук, проф., заслуженный деятель науки РФ, Президент Российского общества акуше-

ров-гинекологов

Введение	можно, это обусловлено накоплением
Беременность – динамичный и из-	фолатов после продолжительной нут-
менчивый во времени процесс, так	риентной поддержки во время 1 и 2
что потребности систем мать–плод и	триместров [14]). Потребность в йоде
мать–плацента–плод в эссенциаль-	также наиболее высока в 1 триместре,
ных микронутриентах (витамины,	что связано с увеличенной экскреци-
макро- и микроэлементы, витамино-	ей йода в этот период [15].
подобные вещества) изменяются в за-	Особое внимание следует уделить
висимости от срока гестации [1–6].	потриместровой дозировке витами-
Догматическая точка зрения о «скач-	на А – сильнодействующего витамина
кообразном» увеличении потребно-	с гормоноподобным действием. Вита-
сти беременной и плода абсолютно во	мин А участвует во многих процессах
всех микронутриентах в последние	обмена веществ, обладая анаболиче-
годы существенно пересматривается.	ским действием, и его дефицит может
Накопленные данные мировой на-	приводить к развитию гипотрофии
учной литературы по биологическим	плода. Ретинол участвует в формиро-
функциям микронутриентов и изме-	вании скелета плода, обеспечивает об-
нению их уровня при нормально про-	новление клеток эпителия кожи и сли-
текающей беременности указывают	зистых оболочек, необходим для ро-
на целесообразность дифференциро-	ста и развития клеток, поэтому норма-
ванного подхода к назначению вита-	лизация уровня витамина А в организ-
минов и минералов по триместрам	ме способствует снижению риска
[7–10].	врожденных дефектов. Однако завы-
Так как в ходе беременности плод	шенные дозы витамина А в 1 триме-
интенсивно набирает массу, можно,	стре могут оказывать тератогенное
казалось бы, предположить, что по-	действие, что может проявляться воз-
требность во всех витаминах и мине-	никновением полидактилии, полики-
ралах одинаково возрастает с увеличе-	стоза почек, нарушениями формиро-
нием срока гестации. Например, в	вания ушной раковины у новорожден-
1950–60-е годы дозировки каждого	ных [16]. Именно поэтому дозировка
витамина при беременности просто	витамина А должна быть минимальна
увеличивались примерно в 1,5 раза.	в 1 триместре (когда риск тератоген-
Однако к 2000 г. по мере проведения	ного воздействия ретинола максима-
многочисленных исследований по от-	лен). В то же время во 2 и 3 триместрах
дельным микронутриентам наметился	потребность в витамине А увеличива-
более дифференцированный и взве-	ется, а риск тератогенного воздей-
шенный подход к их дозированию.	ствия снижается, что делает возмож-
При этом подходе степень увеличения	ным назначение более высоких доз
потребности в каждом из микронут-	витамина. Важно помнить, что при
риентов отличается друг от друга. На-	низком потреблении витамина А во
пример, в соответствии с нормами	2 и 3 триместрах повышается риск
физиологических потребностей, уста-	развития гипотрофии плода, болезни
новленными в Российской Федера-	гиалиновых	мембран, нарушения
ции, у женщин во второй половине бе-	барьерных функций слизистых обо-
ременности суточная потребность в	лочек дыхательных путей [17].
железе увеличивается в 1,8 раза (от 18	Следует отметить, что, несмотря на
до 33 мг/сут), а потребность в витами-	достаточно	распространенное упо-
не С – всего в 1,1 раза (от 90 до 100	требление витаминно-минеральных
мг/сут).	комплексов во время беременности, в
Более того, результаты недавних ис-	настоящее время частота дефицита не-
следований позволяют предположить,	которых микронутриентов остается
что потребности в некоторых микро-	достаточно высокой. Показательными
нутриентах могут оставаться неизмен-	в этом отношении являются данные,
ными или даже снижаться во время бе-	полученные при наблюдении за 563
ременности. Отчасти это обусловлено	беременными, которые находились на
возможностью развития определен-	сбалансированной диете и регулярно
ных гипервитаминозов при регуляр-	принимали витаминно-минеральный
ном приеме фиксированных доз того	комплекс [18]. Полученные результаты
или иного микронутриента. Это каса-	показали наличие ряда гипервитами-
ется, например, дозировки синтетиче-	нозов – по фолатам, биотину, пантоте-
ской фолиевой кислоты. Потребность	нату и рибофлавину во всех трех три-
в синтетической фолиевой кислоте	местрах. В то же время, как это ни па-
может несколько снижаться по мере	радоксально, у пациенток наблюдался
развития беременности [11, 12], что	дефицит витамина А, пиридоксина,
коррелирует с понижением уровня го-	ниацина, тиамина и цианокобаламина.
моцистеина и увеличением уровня	Таким образом, стандартный под-
фолатов от 1 к 3 триместру [13] (воз-	ход, заключающийся в монотонном

назначении всех микронутриентов, неприемлем в условиях динамически меняющегося состояния женщины и плода во время беременности. Такой подход неизбежно приводит к избытку одних витаминов и в то же время к недостаточной компенсации дефицита других витаминов. В настоящей работе проведена систематизация имеющихся данных доказательной медицины на основе фундаментальных особенностей физиологии системы мать–плацента–плод.

Основные отличия физиологии триместров беременности

Наиболее рациональным методом исследования вопроса о потриместровых различиях в потребностях микронутриентов представляется систематический анализ физиологических различий между триместрами.

Вакушерстве триместр означает один из четко очерченных периодов – 1–13, 14–27, 28–40-я неделя развития.

Вто же время не следует забывать, что реальное значение имеет не период времени сам по себе, а те принципиально разные физиологические процессы, которые характерны для каждого триместра. Например, именно во 2–3 триместре значительно возрастает нагрузка на печень беременной, следовательно, можно предположить, что для поддержания оптимального функционирования печени дозировки микронутриентов, поддерживающих функции этого органа, также должны увеличиваться. Это касается прежде всего цианокобаламина (ви-

тамин В12): дефицит этого витамина часто встречается даже при регулярном приеме витаминно-минерально- го комплекса [18].

Результаты проведенного нами анализа физиологических различий между триместрами суммированы в табл. 1. Входными данными для проведенного экспертного анализа являлись информация о биологических свойствах микронутриентов [17] и данные фундаментальной медицины о физиологии беременности [19, 20].

Всоответствии с этими различиями данные табл. 1 также указывают на изменения потребности в микронутриентах, характерные для каждого триместра. В табл. 2 суммированы потриместровые изменения в потребностях для микронутриентов, полученные в результате проведенного анализа (см. табл. 1). В дальнейшем заключения, сделанные в результате проведенного экспертного анализа, сравниваются с имеющимися данными доказательной медицины.

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 25

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

Таблица 1. Основные различия в физиологии триместров и соответствующие изменения потребностей в микронутриентах

Триместр

1	2	3
Плацента отсутствует или неполностью	Плацента полностью сформирована	Трансформация мышечного слоя
сформирована (опасен избыток вит. A, C; Fe, Cu)	и продолжает расти, плод более защищен	спиралевидных сосудов плаценты
		(необходим баланс между Mg и Ca, Na и K)
Крайне малая масса эмбриона/плода (<20 г)	Интенсивный набор массы плода (до 1000 г),	Масса плода достигает нормы (~3400 г),
	энергетический метаболизм	рост жировой ткани, энергетический
	(I, вит. В, липоевая к-та)	метаболизм (I, вит. В, липоевая к-та)
Энергетические потребности малы – малая	Энергетические потребности повышаются, нарастание уровней глюкозы и липидов в
масса эмбриона/плода	крови матери, профилактика гестационного диабета – необходимы вит. B1, В12, В2,
	а также Cr, Zn

Формирование основных элементов	Интенсивная детализация внешних структур
эмбриона/плода (нервной трубки и др. – вит. Вс,	(дифференциация тканей, необходимы вит. А,
В12 и Zn)	В6, Вс, В12 и Zn)
Эмбрион нежизнеспособен во внешних условиях	Плод нежизнеспособен без специальной
	поддержки жизнеобеспечения (незрелые
	системы кроветворения, иммунитета,
	сурфактантов и др.)
Системы элиминации плода развиваются,	Формирование выделительных систем плода
но еще нефункциональны

Интенсивная детализация внутренних структур (вит. А, В6, Вс, В12 и Zn)

Плод жизнеспособен, готов к родам; вит. E, C, и Zn необходимы для оптимального развития

Активация выделительных систем плода – возрастание токсической нагрузки на печень матери, необходимы гепатопротекторы – вит. В12, Вс, Е, С, а также Se, цистеин, холин

Отток желчи у беременной не изменен	Отток желчи у беременной не изменен	Горизонтальное положение желчного
		пузыря, застой желчи, риск формирования
		камней – гепатопротекторы, Mg, ω3-ПНЖК
Нагрузка на почки беременной увеличивается	Скорость клубочковой фильтрации	Дилатация мочеточников вследствие
незначительно	у беременной увеличивается на 50%	сдавления, увеличение уровня
		прогестерона (необходимы Mg, Zn, вит. А,
		Вс, В6, В12)
Развитие ствола и общей архитектуры мозга	Интенсивное развитие белого вещества	Интенсивное развитие цитоархитектоники
		коры – необходимы вит. В1, В6, РР, рутозид,
		Е, а также Se, Mn, ω3-ПНЖК (ДГК)
Гемопоэз преимущественно в стенках желточного Гемопоэз преимущественно в печени		Гемопоэз в костной ткани плода и
мешка, появление печеночного гемопоэза	и селезенке плода, переход к костно-мозговому	селезенке
	кроветворению
Рост тканей сердца	Функционирование сердца	Зарастание овального отверстия – Mg, Cu,
		вит. C
Появление лимфатической системы	Появление лимфатических узлов и развитие лимфатической системы – необходимы Zn,
	вит. C, E, A
Уровень эстрогенов наименьший за весь	Увеличение уровня эстрогенов в организме матери. Эстрогены – «антивитамины» В
период беременности	(прежде всего вит. Вс, В6)
Прогестерон – наименьший уровень за весь	Постепенное увеличение прогестерона – необходимы Se, вит. Е, лютеин
период беременности
Начало формирования хряща и костной ткани	Интенсивный рост хрящевой и костной ткани – необходимы вит. D, А, В6, а также Mg, Zn, Cu

Примечание. Витамины обозначены заглавными литерами латинского алфавита, микроэлементы – символами химических элементов. Вит. – витамин, Bc – фолиевая кислота, ДГК – докозагексаеновая кислота, к-та – кислота, ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты.

Потриместровые	рования барьеров (в первую очередь	тканей плода, в которых витамин А иг-
потребности в витаминах:	иммунологического). Хотя дефицит	рает исключительно важную роль. Ви-
результаты клинических	витамина А может встречаться на лю-	тамин А необходим для развития ле-
исследований	бом сроке беременности даже при ре-	гочной ткани плода, так как биологи-
Витамин А (ретинол)	гулярном приеме витаминно-мине-	ческая функция поверхностно-актив-
Витамин А – фактор роста и диффе-	рального комплекса [18] (вероятно,	ных белков (в частности, SFTPA1,
ренциации клеток. В соответствии с	вследствие нарушения его усвоения),	SFTPA2, SFTPB, SFTPC, и SFTPD) регули-
результатами анализа (см. табл. 2) нет	передозировка витамина А в 1 и нача-	руется ретинолами [26]. Эти поверх-
необходимости в увеличении потреб-	ле 2 триместра может приводить к об-	ностно-активные белки присутствуют
ления витамина А в 1 триместре. Более	разованию дефектов конечностей, ли-	в альвеолах и модулируют свойства
того, его повышенное потребление в	ца, глаз, нервной системы вследствие	поверхностно-активных липидов аль-
этот период опасно вследствие тера-	гиперактивации ретиноевых рецепто-	веол, которые принципиально важны
тогенного эффекта при применении	ров [21, 22]. На более поздних сроках	для нормального газового обмена в
доз более 8000–10 000 МЕ. Потреб-	гестации потребность в витамине А	легких и возможности самостоятель-
ность в витамине А несколько нарас-	увеличивается и у матери, и у плода	ного внешнего дыхания при рожде-
тает к концу беременности вследствие	[23–25], так как начинаются бурный	нии. Также в 3 триместре повышается
интенсивного роста плода и форми-	набор массы и процессы созревания	риск инфекционных заболеваний,
26 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

особенно со стороны мочеполовой системы (пиелонефрит беременных), а витамин А участвует в формировании барьерного (местного) иммунитета и повышает устойчивость к инфекционным агентам [27].

Витамин В1 (тиамин)

Фосфат-производные тиамина являются необходимыми кофакторами ряда ферментов, в частности ферментов, вовлеченных в катаболизм углеводов и жиров. Даже при нормальном течении беременности часто отмечается увеличение уровня глюкозы в крови в связи с необходимостью обеспечения потребностей плода. При этом возрастает риск гестационного диабета, особенно на фоне избыточного потребления углеводов и гиподинамии. В связи с этим потребление витамина В1 следует увеличивать во 2 и 3 триместрах (см. табл. 2) с целью интенсификации процессов усвоения сахаров. По данным клинических исследований, уровень тиамина снижается на 16–27% от 1 к 3 триместру, что указывает на увеличивающийся дефицит витамина [18] и, следовательно, возрастающую потребность в витамине В1 к концу беременности, сохраняющуюся в период лактации [28, 29]. Именно в эти периоды особенно важно увеличить поступление тиамина для профилактики гестационного диабета и избыточного увеличения массы тела беременной.

Витамин В2 (рибофлавин)

Рибофлавин необходим для увеличивающихся во время беременности потребностей в синтезе важнейших кофакторов флавинмононуклеотида и флавинадениндинуклеотида. Во время беременности эти кофакторы активно вовлечены в реакции метаболизма углеводов, жиров и белков в организме и матери, и плода. Витамин В2 имеет большое значение для формирования плаценты. Проведенный анализ данных показал увеличение потребности в витамине В2 к 3 триместру (см. табл. 1, 2). Однако наблюдения, проведенные в США за беременными, регулярно принимавшими ви- таминно-минеральные добавки [18], показали существование значительного гипервитаминоза по рибофлавину. Эти данные могут указывать на существование особого режима экономного использования рибофлавина при беременности, поэтому дозирование в диапазоне физиологического суточного потребления исключает возможность гипервитаминоза у беременных. Особенностью витамина В2 является быстрое выведение почками. Так как уже ко 2 триместру скорость клубочковой фильтрации увеличивается как минимум на 50% и остается повышенной в течение 3 триместра, то представляется целесообразным некоторое увеличение дозировки витамина во 2 и 3 триместрах. При лактации повышенная потребность в витамине В2

Таблица 2. Качественные изменения потриместровых дозировок микронутриентов

Микронутриент		Триместр
	1	2	3
Витамин А	ФП	+	+
Витамин B1	ФП	++	+++
Витамин B2	ФП	++	++
Витамин РР (В3)	ФП	++	+
Пантотеновая кислота (В5)	ФП	++	+
Витамин B6	ФП	+	+
Фолиевая кислота (вит. Bc, В9)	++	+	ФП
Витамин B12	+	++	++
Витамин С	ФП	++	++
Витамин D	ФП	+	++
Витамин E	+	++	++
Липоевая кислота	ФП	+	+
Рутозид	ФП	ФП	ФП
Холин	ФП	++	+++
Цистеин	ФП	++	+++
I (йод)	+	++	+
Fe (железо)	ФП	+	++
Mg (магний)	+	++	ФП
Mn (марганец)	ФП	+	++
Cu (медь)	ФП	+	+
Se (селен)	+	+	+
Cr (хром)	ФП	+	+
Zn (цинк)	++	+	ФП

Примечание. На основании результатов проведенного систематического анализа (см. табл. 1). ФП – физиологическая потребность в микронутриенте в соответствии с нормами физиологических потребностей, установленными в РФ для небеременных женщин детородного возраста; «+» – увеличение дозировки.

сохраняется на уровне 3 триместра;	включении витамина РР в состав вита-
при недостаточном потреблении ви-	минно-минерального комплекса для
тамина В2 при лактации чаще возни-	беременных желательно избегать ис-
кают мацерация сосково-ареолярной	пользование в виде никотиновой кис-
области молочных желез и угроза ма-	лоты, так как у многих женщин во вре-
стита [30].	мя беременности несколько повыше-
Витамин РР (никотинамид,	ны дегрануляция тучных клеток, уро-
ниацин, витамин В3)	вень гистамина и его либераторов
Никотинамид является исходным	[31–34] – более предпочтительным яв-
материалом для синтеза ферментных	ляется использование ниацина.
кофакторов группы: никотинамидаде-	Витамин В5
ниндинуклеотида (НАД): протониро-
ванной формы НАД и фосфорилиро-	(пантотеновая кислота)
ванного НАД. НАД-кофакторы уча-	Витамин В5 необходим для синтеза
ствуют в окислительно-восстанови-	кофермента-А, который участвует в
тельных реакциях, таких как, напри-	метаболизме углеводов, жиров и бел-
мер, детоксикация ксенобиотиков, ре-	ков. Пантотеновая кислота важна для
парация ДНК, энергетический метабо-	быстрого заживления ран, особенно
лизм и синтез стероидных гормонов.	для быстрого восстановления эпите-
У беременных ниацин особенно ва-	лия матки после родов и профилакти-
жен для дилатации тонких сосудистых	ки мастита. Проведенный анализ дан-
сетей на уровне артериол и венул. Во	ных литературы показал увеличение
время инвазии трофобласта дилата-	потребности в витамине после 1 три-
ция мельчайших сосудов матки в ме-	местра (см. табл. 2). Несмотря на на-
сте инвазии крайне необходима для	звание (от греч. пантотен, что означа-
успешного начала беременности. Во	ет повсюду), во время беременности
2 триместре формируется гигантская	при отсутствии диетарной компенса-
разветвленная сеть мельчайших сосу-	ции происходит снижение уровня
дов плаценты и витамин РР еще более	пантотеновой кислоты в плазме крови
необходим. Наконец, в 3 триместре	[35], поэтому беременным и кормя-
идет тонкая дифференцировка сосу-	щим женщинам необходимо потреб-
дистых систем плода (головной мозг,	ление большего количества пантоте-
формирование гломерул почек, пече-	новой кислоты. Однако необходимо
ночной сосудистой сети и др.), что то-	отметить, что в случае, если пантоте-
же повышает потребность в витамине.	новая кислота назначается монотонно
В целом отмечается повышение по-	в достаточно высоких дозах в 1–3 три-
требности в витамине РР в ходе бере-	местрах в витаминно-минеральном
менности (см. табл. 2). Более того,	комплексе для беременных, к 3 триме-
оценка уровня витаминов у беремен-	стру может развиваться гипервитами-
ных, регулярно принимавших вита-	ноз [18]. Важно не передозировать ви-
минно-минеральный комплекс, пока-	тамин В5 в 1 и 2 триместрах и покрыть
зала, что наиболее выраженным был	повышающуюся потребность в вита-
дефицит ниацина, который прогрес-	мине перед родами. Такой режим на-
сировал от 1 к 3 триместру [18]. При	значения В5 позволяет избежать ги-
	ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 27

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

первитаминоза и обеспечить успеш-		может проявляться анемией беремен-	недостатке витамина В12 его запасы
ную послеродовую реабилитацию.		ных, а в ряде случаев – гипергомоци-	расходуются в 1 триместре, что приво-
		стеинемией. Однако необходимо от-	дит к увеличению уровня гомоцистеи-
Витамин В6 (пиридоксин)		метить, что у беременных, регулярно	на во 2 и 3 триместрах [9]. Нагрузка на
Биологически активной формой ви-		принимающих витаминно-минераль-	печень возрастает от триместра к три-
тамина В6 является пиридоксальфос-		ный комплекс, часто наблюдается фо-	местру, так что витамин В12 необхо-
фат, который необходим как кофак-		латный гипервитаминоз, что в боль-	дим хотя бы как гепатопротектор. Из-
тор для ферментов метаболизма ами-		шинстве случаев связано с завышен-	учение уровня витаминов у беремен-
нокислот (в частности, для фермен-		ным содержанием фолиевой кислоты	ных, регулярно принимавших ВМК,
тов, трансаминирующих, дезамини-		в составе витаминно-минерального	показало, что дефицит В12 усиливает-
рующих и декарбоксилирующих ами-		комплекса [18]. Также в тех случаях, ко-	ся к концу беременности [18]. Все это
нокислоты). Во время беременности		гда дефицит фолатов был устранен в	указывает на вероятную целесообраз-
существуют критические	периоды,	преконцепции и во время 1 триме-	ность повышения дозировки витами-
связанные с увеличивающейся по-		стра, дозировка препаратов фолиевой	на В12 к 3 триместру.
требностью в пиридоксине. Витамин		кислоты в последующих триместрах	Таким образом, с физиологической
В6 совместно с витамином В12 и фола-		может быть снижена во избежание ги-	точки зрения дозировки витамина В12
тами необходим для профилактики		первитаминоза.	следует повышать к 3 триместру. Одна-
дефектов нервной трубки плода и дру-		Для незначительного процента бе-	ко следует учитывать уникальные осо-
гих пороков развития. Кроме того, у		ременных (2–6%) сохраняется по-	бенности фармакокинетики препара-
многих беременных с тошнотой и		требность в высоких дозах фолатов,	тов витамина В12. Во-первых, усвое-
упорной рвотой в 1 триместре отме-		пиридоксина и витамина В12 в тече-	ние витамина В12 в значительной сте-
чается повышенная потребность в пи-		ние не только всей беременности, но	пени зависит от белкового состава пи-
ридоксине, в подобных случаях при-		и всей жизни. Это пациентки с врож-	щи. Наилучшее усвоение наблюдается
менение препаратов пиридоксина		денными патологиями обмена фола-	на фоне употребления печени и мяса
(обычно в дозе 10 мг/сут) уменьшает		тов и гипергомоцистеинемией, кото-	(баранины, телятины). Значительный
выраженность тошноты и рвоты. Если		рые могут быть обусловлены, напри-	дефицит В12, наблюдавшийся в иссле-
женщина до беременности принима-		мер, редкими генетическими дефекта-	довании [18] к концу беременности,
ла лекарственные препараты, ухуд-		ми гена метилентетрагидрофолатре-	может быть объяснен особенностями
шающие всасывание пиридоксина		дуктазы (менее 1 случая на 5000 насе-	диеты беременных в таких странах,
(прежде всего оральные контрацепти-		ления) или гомозиготной формой так	как США (соблюдение так называемо-
вы, некоторые антибиотики), то доза		называемой термолабильной метил-	го строгого вегетарианства во время
пиридоксина должна назначаться ин-		тетрагидрофолатредуктазы (677 TT;	беременности, высокое содержание в
дивидуально. В 1 триместре при кри-		встречается менее чем у 10% населе-	питании глютена, блокирующего
тически низких значениях пиридок-		ния европейских популяций). Дефек-	усвоение витамина В12). Также на-
сина снижается усвоение магния, а		ты этого и других генов фолатного ме-	значение антацидов приводит к сни-
также уменьшается концентрация пи-		таболизма отрицательно влияют на	жению кислотности желудка, что за-
ридоксина в слюне, что может стать		метилирование ДНК, что соответству-	медляет всасывание витамина [17].
причиной развития быстротекущего		ет функциональному дефициту фола-	Во-вторых, витамин В12 подвергает-
кариеса зубов [36]. Как показал анализ		тов. Именно поэтому высокие дозы	ся значительной кишечно-печеноч-
имеющихся данных (см. табл. 2), по-		фолатов (более 1000 мкг/сут), особен-	ной рециркуляции. Средний период
требность в пиридоксине увеличива-		но в форме синтетической фолиевой	полувыведения витамина В12 (T1/2)
ется ко 2–3 триместру. Однако в связи		кислоты, оправданы исключительно у	продолжительнее, чем у любого друго-
с тем что его дефицит чаще наблюда-		пациенток с патологией гемостаза, со-	го витамина группы В – более 6 дней.
ется в 1 триместре беременности, на		провождающейся подтвержденной	Таким образом, вследствие сравни-
ранних этапах гестации, как правило,		лабораторными исследованиями ги-	тельно длительного T1/2 витамина В12
целесообразно назначать более высо-		пергомоцистеинемией (более 12	адекватное обеспечение беременной
кие дозы пиридоксина, чем в более		мкмоль/л) или при крайне снижен-	и плода данным витамином может
поздние сроки.		ных уровнях фолатов в крови (менее	осуществляться его сравнительно ма-
Витамин Вс (фолиевая кислота)		6 нг/мл, норма 7,2–15,4 нг/мл). Обяза-	лыми дозами при условии приема в
		тельное назначение высоких доз син-	течение длительного времени (т.е. в
Производные фолиевой	кислоты	тетической фолиевой кислоты катего-	течение преконцепции и всей бере-
(фолаты) задействованы в фундамен-		рически не рекомендуется, так как ее	менности). Такой режим дозирования
тальном биосинтетическом процессе –		избыток может привести к избыточ-	позволяет избежать гипервитаминоза
метилировании, т.е. удлинении угле-		ному метилированию ДНК и повыше-	и связанной с ним избыточной проли-
родных скелетов молекул метаболи-		нию вероятности возникновения он-	ферации быстроделящихся клеток, та-
тов путем наращивания группы – СН3.		кологических заболеваний как у мате-	ких как лейкоциты и эпителиоциты
В частности, разные формы фолатов		ри, так и у плода [37].	слизистой оболочки желудочно-ки-
необходимы для метилирования мо-		Витамин В12 (цианокобаламин)	шечного тракта. Поэтому длительный
лекулы ДНК, что оказывает значитель-			прием сравнительно небольших доз
ное влияние на интенсивность роста и		В12 – кобальтсодержащий кофактор	витамина В12 позволяет профилакти-
дифференциации клеток плода. Об-		двух ферментов: метилмалонил ко-	ровать риск развития лейкоцитоза
щеизвестно, что недостаток фолатов		фермент-А мутазы (ген MUT), вовле-	(который и так довольно часто наблю-
приводит к значительному увеличе-		ченной в катаболизм ряда аминокис-	дается у беременных в 3 триместре) и
нию риска врожденных дефектов: по-		лот, жирных кислот и нуклеотидов, а	аденоматоза кишечника.
роков сердца, расщелины верхнего		также метионинсинтазы (ген MTR),
неба, дефектов нервной трубки и др.,		конвертирующей гомоцистеин в ме-	Витамин С
которые и обусловлены нарушениями		тионин. Проявления дефицита вита-	(аскорбиновая кислота)
метилирования ДНК плода при дефи-		мина В12 при беременности сходны с	Аскорбиновая кислота является од-
ците фолатов. Анализ данных показы-		проявлениями дефицита фолатов	ним из самых важных антиоксидантов,
вает, что фолаты наиболее необходи-		вследствие ярко выраженного нега-	участвующих в таких процессах, как
мы в периконцепции и 1 триместре		тивного влияния на интенсивность	гидроксилирование коллагена, синтез
как ядро комплексной программы		роста клеток. Проведенный анализ	карнитина, допамина и тирозина. Ас-
профилактики врожденных дефектов		данных указывает на повышение по-	корбиновая кислота максимально кон-
плода. Дефицит фолатов во 2 и 3 три-		требности в витамине после 1 триме-	центрируется в надпочечниках, а так-
местрах менее опасен для плода, но		стра беременности (см. табл. 2). При	же в гипофизе, тимусе, желтом теле,

28 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

щитовидной железе и поэтому необходима для поддержки всей эндокринной системы. Нагрузка на эндокринную систему повышается от триместра к триместру, так что аскорбиновая кислота необходима в возрастающих количествах (см. табл. 2).

Надпочечники особо нуждаются в адекватном обеспечении витамином С во 2 и 3 триместрах. Надпочечники активно секретируют нарастающие количества глюкокортикоидов, необходимых для нормального течения беременности. При недостатке аскорбиновой кислоты происходит гиперстимуляция надпочечников адренокортикотропным гормоном гипофиза. Данный гормон может взаимодействовать с меланокортиновыми рецепторами меланоцитов, что приводит к усилению синтеза пигмента меланина [38]. Клинически это проявляется усилением пигментации гормонозависимых зон кожи у беременных с дефицитом витамина С.

Избыток витамина С не менее опасен для протекания беременности, чем его недостаток. Известно, что в середине XX в. мегадозы аскорбиновой кислоты (3–5 г/сут и более) использовались для нелегальных абортов. Чрезмерное увлечение мегадозами витамина С, которые до сих пор пропагандируются в некоторых странах как «средство для защиты от гриппа», может приводить к отслойке плаценты и прерыванию беременности.

Во время беременности следует избегать дозировок витамина С более 500 мг/сут: это может вызвать повышение уровня эстрадиола [40]. Хотя при нормальном течении беременности уровень эстрадиола поэтапно повышается, его избыток может привести к патологии беременности [41]. Суточные дозы витамина С 1000 мг и более повышают риск раннего разрыва мембран [39].

Более того, при беременности следует избегать даже незначительного гипервитаминоза С. Рекомендуемая в Российской Федерации суточная дозировка витамина С для беременных – 100 мг/сут. Поступление витамина С более 200 мг/сут приводит к неферментативному гидролитическому расщеплению аскорбиновой кислоты с образованием 2,3-дикето-L-гулоновой кислоты, а при ее распаде образуется щавелевая кислота, что приводит к развитию оксалатурии и оксалатной формы уролитиаза. Снижение питьевой нагрузки до 0,8–1,5 л/сут у беременных с отеками приводит к повышению концентрации мочи и значительно повышает риск уролитиазиса. Дозы витамина С более 200 мг/сут также противопоказаны при гестационном диабете и глюкозотолерантности.

Следует отметить, что доза в 200 мг/сут часто достигается при суммации диетарного витамина С и аскорбиновой кислоты, поступающей из ви- таминно-минерального комплекса. Многие беременные потребляют мно-

го фруктов, витаминизированных соков и получают 100 мг/сут без дополнительного назначения витаминноминерального комплекса. По этой причине для долговременной комплексной витаминопрофилактики следует применять витаминно-мине- ральный комплекс, содержащий неполные суточные дозы витамина С.

Витамин D (холекальциферол)

Биологически активной формой холекальциферола является кальцитриол, который образуется после воздействия ультрафиолетового излучения солнца на предшественник витамина. Кальцитриол увеличивает адсорбцию кальция и фосфатов из желу- дочно-кишечного тракта и почек у беременной, тем самым увеличивая концентрацию кальция в крови как у беременной, так и у плода, и ингибирует секрецию паратгормона. Так как кальций наиболее необходим для роста костей плода, потребность в витамине D увеличивается во 2–3 триместрах (см. табл. 2). Низкие уровни витамина связаны с задержкой развития скелета плода, уменьшением массы тела при рождении и более высоким риском рахита у детей. Дефицит витамина ассоциирован с повышенным риском внутриутробных инфекций и гестозов [42, 43]. Степень дефицита зависит от времени года и обратно пропорциональна количеству солнечных дней [44].

Обследование 928 беременных женщин показало широкую распространенность (70% обследованных) маргинального дефицита витамина [25(OH)D<75 нмоль/л], особенно во время 1 триместра [45]. Другие исследования приводят сходные величины: 60% беременных в 1 триместре, 48% во 2 и 47% в 3 имеют пониженный уровень витамина [44, 46].

Мнение о том, что витамин D способствует преждевременному закрытию родничков, не имеет под собой оснований. В базе биомедицинских публикаций MEDLINE, содержащей более 20 млн публикаций, около 1000 источников затрагивают вопросы, связанные с состоянием родничков. За последние 40 лет не зарегистрировано ни одного клинического наблюдения, связывающего прием витамина D с преждевременным закрытием родничков. В единственном экспериментальном исследовании, проведенном на беременных мышах с применением ультрамегадоз витамина D (50 000 МЕ ежедневно в течение 1 триместра), обнаружено некоторое повышение риска мальформаций плода [47]. Однако использовавшиеся дозировки в 70 000–90 000 раз превышали терапевтическую дозу для человека. В литературе описан случай отравления семьи из 4 человек: пострадавшие принимали витамин D в дозе более 2 млн МЕ/сут в течение 1,5 мес, что привело к развитию абдоминального синдрома, гиперкальциемии, тяжелой астении, нефропатии, но без летальных исходов [48].

Таким образом, имеющиеся в литературе ограниченные данные указывают на опасность применения только мегадоз витамина D, которые превышают терапевтическую дозировку витамина в 5000 раз и более. Тем не менее следует оценивать суммарную дозу витамина D, поступающую в организм беременной с пищей, витамин- но-минеральным комплексом и препаратами кальция в комплексе с витамином D. В России разрешены только витаминно-минеральные комплексы для беременных с дозой витамина D, не превышающей 12,5 мкг/сут (500 МЕ/сут). Поскольку ведение беременных практически всегда включает курсы препаратов кальция в комбинации с витамином D, то при потриместровом назначении микронутриентов, принимаемых в течение всей беременности, целесообразно включать незначительные дозы витамина D (~25% от суточной нормы).

Витамин Е (α-токоферол)

Токоферол считается одним из самых важных жирорастворимых антиоксидантных витаминов; он оказывает огромное влияния на развитие беременности. В ходе экспериментальных исследований установлено, что беременность невозможна на фоне глубокого дефицита витамина Е [49]. При нормальном протекании беременности содержание витамина Е в жировой ткани плода наиболее сильно увеличивается в 3 триместре [26]. Это в определенной степени обусловливает возрастающую потребность в витамине Е к концу беременности (см. табл. 2). Кроме того, провоспалительный эффект повышенного уровня изопростановых и простагландиновых метаболитов, возникающих под действием свободно-радикальных процессов в 3 триместре [50], может быть компенсирован посредством антиоксидантных свойств витамина Е.

При потриместровом назначении витамина Е следует учитывать по меньшей мере два фактора. Во-первых, в рекомендуемом для беременных рационе (проростки пшеницы, печень, жирные сорта рыбы, икра, желток яйца, хлеб с отрубями, гречка, сливочное масло) содержится достаточное количество витамина Е (40–50% от рекомендуемой потребности). Поэтому в витаминно-минеральный комплекс для беременных нет необходимости включать дозу, соответствующую суточной потребности в витамине. Вовторых, повышенная нагрузка витамином Е может приводить к вытеснению витамина К, что увеличивает риск кровотечений. Значительный избыток витамина Е также повышает риск развития инфекции у беременной и атеросклероза плаценты [17]. Таким образом, современным подход предусматривает щадящее дозирование витамина Е. При потриместровом назначении доза витамина Е умеренно увеличивается от 1 к 3 триместру.

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 29

Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И

Витамин Р (рутозид, рутин)			плода во 2 и особенно в 3 триместре
Рутин является флавоноидным ан-			[49]. Недостаточная нутритивная под-
тиоксидантом растительного про-			держка – важнейший фактор риска
исхождения. В разных странах суточ-			снижения остроты зрения будущей
ная потребность в рутине составляет			матери во время беременности. Во
от 30 до 50 мг/сут. Высокое содержа-			многих исследованиях показано, что
ние рутина характерно для цитрусо-			применение лютеина уменьшает риск
вых (апельсин, лимон, грейпфрут),			дегенерации макулы [53–55]. Это поз-
применение которых во время бере-			воляет предположить, что прием лю-
менности часто стараются ограничи-			теина может способствовать сниже-
вать в связи с риском развития аллер-			нию риска повреждения сетчатки при
гических реакций у ребенка. Анти-			гестозе, гипертонии беременных, эк-
оксидантный эффект рутина во мно-			лампсии, а также у беременных, рабо-
гом обусловливает и его противовос-			тающих на компьютере или прожи-
палительное действие. Диета, богатая			вающих в условиях повышенной ин-
рутином и другими биофлавоноида-			соляции. Особую группу составляют
ми, улучшает функционирование лей-			пациентки с хроническими заболева-
коцитов [51]. Рутин оказывает ангио-			ниями органов зрения.
протекторное действие: уменьшает			Крайне актуально применение лю-
скорость фильтрации воды в капилля-			теина для беременных старше 30 лет,
рах и их проницаемость для белков.			так как с возрастом отмечено суще-
Cтимулируя	синтез	внеклеточных	ственное истощение запасов лютеина
структур, рутин предотвращает по-			в желтом пятне [53]. Уровень лютеина
падание вирусных		частиц внутрь	в плазме определяет содержание лю-
клетки [52]. Антигистаминное дей-			теина в молоке во время лактации, так
ствие рутозида важно в 1 триместре,			что расход лютеина увеличивается с
капилляропротекторное и антивирус-			началом лактации [56]. В первые меся-
ное действие – начиная с образова-			цы жизни макула новорожденного ак-
ния плаценты (2 триместр) [32]. Руто-			тивно накапливает лютеин, поступаю-
зид необходим для развития коры			щий с молоком матери, поэтому во
мозга, наиболее интенсивное разви-			время лактации следует продолжать
тие которой приходится на 2 и 3 три-			принимать комплексы с лютеином во
местры (см. табл. 1, 2). В связи со ска-			избежание дефицита этого микронут-
занным при потриместровом на-			риента и у матери, и у ребенка.
значении можно рекомендовать при-			По разным оценкам, суточная по-
менение витамина Р в примерно оди-			требность в лютеине может состав-
наковой дозе.			лять от 2,5 до 10 мг/сут. У беременных
			следует избегать высокой дозировки
Лютеин			лютеина (более 10 мг/сут), так как по-
Лютеин (от лат. luteus – желтый) –			вышенный уровень лютеина в плазме
каротиноид, необходимый для нор-			может повышать риск преждевремен-
мального функционирования сетчат-			ного разрыва плодного пузыря [58].
ки глаза, является основой для синтеза			Комплексы для беременных, содержа-
зеаксантина,	второго каротиноида,		щие лютеин, позволяют накопить этот
необходимого для защиты фоторе-			микронутриент в организме беремен-
цепторов клеток от кислородных ра-			ной и защитить зрение и будущей ма-
дикалов, индуцированных светом. Лю-			тери, и плода.
теин и зеаксантин, входящие в состав			Липоевая кислота
сетчатки и хрусталика, экранируют
синий свет от центральной зоны сет-			Липоевая кислота – витаминопо-
чатки, где световой поток максималь-			добное вещество, являющееся кофак-
но сфокусирован. Количество лютеи-			тором пируватдегидрогеназного ком-
на и зеаксантина в желтом пятне (mac-			плекса – важной части цикла Кребса.
ula lutea), расположенном в центре			Она повышает активность транспор-
сетчатки глаза, определяет его плот-			теров глюкозы и, следовательно, внут-
ность и как следствие возможность			риклеточного транспорта сахаров
глаза сопротивляться неблагопри-			[60]. Липоевая кислота способна про-
ятным факторам. В центре желтого			никать через гематоэнцефалический
пятна находится центральная ямка,			барьер и, являясь антиоксидантом,
имеющая наибольшую концентрацию			значительно уменьшает оксидантный
фоторецепторов. Центральная ямка			стресс как у матери, так и у плода [61].
обеспечивает центральное зрение, не-			Потребность в липоевой кислоте
обходимое для чтения и любой актив-			предположительно повышена во 2 и в
ности, требующей высокой точности			3 триместрах (см. табл. 2), особенно у
зрения.			женщин с глюкозотолерантностью, у
Значение лютеина для здорового			беременных с гестационным сахар-
течения беременности и развития			ным диабетом, а также у женщин с на-
плода интенсивно изучается. Совре-			рушениями диеты (углеводная диета
менная проблема снижения остроты			на фоне дефицита микронутриентов).
зрения у новорожденных и детей ран-			Липоевая кислота снижает риск преж-
него возраста обусловлена дефицита-			девременного старения плаценты, так
ми разных микронутриентов. Иссле-			как является важным микронутриен-
дования указывают на необходимость			том, защищающим от атеросклероза.
достаточного поступления лютеина			Женщины с повышенным увеличени-
для нужд формирующейся сетчатки			ем массы тела во время беременности

30 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

особенно нуждаются в постоянных дотациях липоевой кислоты. Применение липоевой кислоты уменьшает образование холестерина и, таким образом, может использоваться в качестве профилактики избыточного увеличения массы тела во время беременности [34, 49, 60, 62].

Потриместровые потребности в микроэлементах: результаты клинических исследований

Йод необходим для синтеза тиреоидных гормонов тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3) и кальцитонина. Недостаток тиреоидных гормонов, в частности тироксина, приводит к аномалиям и замедлению развития плода. Клетки головного мозга являются наиважнейшим объектом воздействия тиреоидных гормонов, и, соответственно, эти гормоны играют ключевую роль в развитии мозга плода, которое наиболее интенсивно происходит во 2–3 триместре (см. табл. 1, 2).

На популяционном уровне дефицит йода характеризуется снижением фертильности, повышением числа мертворождений и перинатальной смертности, снижением степени физического и интеллектуального развития детей и подростков. При недостаточном потреблении йода концентрация свободного тироксина (свТ4) находится на нижней границе нормы примерно у каждой третьей женщины, даже при условии маргинального дефицита йода. Ежедневный прием беременной 150–200 мкг йода позволяет предотвратить гестационный зобогенез. Однако для надежного предотвращения гестационной гипотироксинемии беременным в 1 триместре необходимо принимать не менее 200–250 мкг/сут йода [63, 64].

Потребность в йоде для профилактики кретинизма и нарушений развития плода [64] максимальна в 1 и во 2 триместрах (до 24-й недели беременности), так как щитовидная железа плода формируется именно в эти сроки [65]. Также в этот период происходит формирование запасов йода у плода. При хроническом недостатке йода в рационе женщины его запасы часто расходуются на создание депо в течение 1 триместра беременности [23, 63]. Далее в 3 триместре в связи с возрастающей аутоиммунной нагрузкой у женщин высокие дозы йода способствуют аутоиммунным осложнениям со стороны щитовидной железы [66], поэтому применение высоких доз йода нежелательно.

При потриместровом назначении йода следует учитывать особенности его фармакокинетики. Из поступающего в организм йода только 15–20% усваивается щитовидной железой, остальной йод выводится с мочой. Однако T1/2 тиреоидных гормонов, синтезируемых из всосавшегося йода, достаточно высок: Т1/2 для Т4 составляет около 7 сут, для ТЗ — около 1 сут. Более того, йод в щитовидной железе кова-