2 курс / Биохимия / Тканевая биохимия

г) синтез аммонийных солей д) синтез кетоновых тел

28.МЕТАБОЛИТЫ, СИНТЕЗИРУЕМЫЕ В ПЕЧЕНИ

а) холестерин б) креатин в) соли аммония г) мочевина

д) желчная кислота

29.ОРГАНЫ, КОТОРЫЕ ИСПОЛЬЗУЮТ КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА

а) мозг		г) миокард
б) печень		д) почки
в) скелетная мускулатура
	УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ
30. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ		ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ
КРОВИ		ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ СИНДРО-
		МЕ
1)	активность АЛТ и АСТ	А) увеличено незначительно
2)	активность щелочной фосфатазы	Б) не изменяется
	и -глутамилтранспептидазы	В) появилось
3)	диспротеинемия
4)	положительная тимоловая проба
5)	общий белок

31. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ		ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ
КРОВИ		СИНДРОМЕ ЦИТОЛИЗА
1)	АЛТ, АСТ, ФМФА	А) увеличивается
2)	общий холестерин	Б) не изменяется
3)	щелочная фосфатаза и -глу-	В) уменьшается
	тамилтранспептидаза

4)непрямой билирубин

5)общий белок

32.БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ

1)АЛТ, АСТ, ФМФА

2)щелочная фосфатаза и -глута- милтранспептидаза

3)холестерин

ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ СИНДРОМЕ ХОЛЕСТАЗА

А) увеличивается значительно Б) уменьшается В) не изменяется

Г) увеличивается незначительно

31

4)прямой билирубин

5)общий белок, в том числе альбумины

33. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ		ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ
КРОВИ		СИНДРОМЕ ГЕПАТОЦЕЛЛЮ-
		ЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
1)	синтез АЛТ, АСТ, ФМФА	А) увеличивается
2)	общий белок, альбумины, фиб-	Б) уменьшается
	риноген, протромбин, сыворо-	В) не изменяется
	точная холинэстераза

3)щелочная фосфатаза и γ-глута- милтранспептидаза

4)холестерин

5)непрямой билирубин

34. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ		ЕГО ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ПРИ
КРОВИ		ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ФУНК-
		ЦИИ ПЕЧЕНИ
1)	повышение активности АЛТ и	А) снижение белковосинтетиче-
	АСТ	ской функции печени
2)	снижение активности АСТ и	Б) нарушение целостности кле-
	АЛТ	ток печени
3)	снижениеобщегобелка, альбу-	В) снижение детоксикационной
	минов, фибриногена исыворо-	функции печени
	точной холинэстеразы	Г) снижение синтеза липидов

4)снижение содержания холестерина

5)повышение содержания билирубина

35. ВИД ЖЕЛТУХИ		БИОХИМИЧЕСКИЕ		ПОКАЗА-
		ТЕЛИ
1)	гемолитическая	А) в крови преобладает содер-
2)	паренхиматозная	жание прямого билирубина
3)	обтурационная	над непрямым, в фекалиях
		полностью отсутствует стер-
		кобилиноген
		Б) в крови повышено содержа-
		ние прямого	и	непрямого
		билирубина,	в	фекалиях
		снижен стеркобилиноген
		32

В) в крови преобладает содержание непрямого билирубина, в моче и фекалиях повышено содержание стерко-

		билиногена
36. ВИД ЖЕЛТУХИ		БИОХИМИЧЕСКИЕ	ПОКАЗА-
		ТЕЛИ
1)	обтурационная	А) резкое повышение в крови
2)	гемолитическая	индикаторных	ферментов,
3)	паренхиматозная	АЛТ, АСТ
		Б) резкое повышение в крови
		экскреторных ферментов –
		щелочной фосфатазы, -глу-
		тамилтранспептидазы
		В) повышение активности об-
		щей лактатдегидрогеназы, не-
		прямого билирубина, железа
37. ВИД БИЛИРУБИНА		ХАРАКТЕРИСТИКА
1)	прямой билирубин	А) образуется только в печени
2)	непрямой билирубин	Б) образуется в селезенке
		В) образуется в кишечнике
		Г) в крови находится в свобод-
		ном состоянии
		Д) в крови связан с белком
38. ПРОДУКТЫ ГНИЕНИЯ		РЕАКЦИИ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ
1)	фенол	А) дезаминирование
2)	индол	Б) метилирование
3)	крезол	В) сульфатная конъюгация
4)	путресцин	Г) гидроксилирование
		Д) глюкуронидная конъюгация
39. ХИМИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ		РЕАКЦИИ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ
1) NH3		А) синтез мочевины
2)	бензойная кислота	Б) глюкуронидная конъюгация
3)	индоксил	В) ацетилирование
4)	билирубин	Г) аминокислотная конъюгация
		Д) сульфатная конъюгация
		33

ДОПОЛНИТЕ

40.Синдром Жильбера характеризуется гипербилирубинемией с преобладанием непрямого билирубина при отсутствии явлений воспаления и цитолиза, это врожденное состояние связано с недостаточностью фермента _______________ печени.

41.У больного с острым токсическим или вирусным гепатитом развился синдром цитолиза, который биохимически проявляется в том, что в крови _________ активность ________ ферментов _____ и ______.

42.У больного с периодически возникающей болью в правом подреберье развился синдром холестаза, который биохимически проявляется в том, что в крови ____________ активность ________ ферментов

______ и ________________________.

43.Билирубин в печени подвергается _________ конъюгации с ______.

44.Синтез ______ и ______ протекает в печени, имеет общие этапы и общий субстрат – ацетил-КоА.

45.Наследственные заболевания, связанные с дефектом ферментов синтеза и распада гликогена в печени и мышцах, называются ________.

		ОТВЕТЫ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
1:	б	17:г	33:1–Б; 2–Б; 3–В; 4–Б; 5–А
2:	в	18:в	34:1–Б; 2–А; 3–А; 4–Г; 5–В
3:	б	19:б, д	35:1–В; 2–Б; 3–А
4:	в	20:в, д	36:1–Б; 2–В; 3–А
5:	в	21:б, д	37:1–А, Г; 2–Б, Д
6:	б	22:а, г	38:1–В, Д; 2–В, Г, Д, 3–В, Д; 4–А
7:	д	23:б, в, д	39:1–А; 2–Г; 3–Д; 4–Б
8:	а	24:б, в, д	40:УДФ-глюкуронилтрансферазы
9:	б	25:б, в, д	41:повысится,	индикаторных
10: г		26:а, в, г, д	АЛТ, АСТ
11: а		27:а, б, в, д	42:повысится,	экскреторных ще-
12: д		28:а, б, г, д	лочной фосфатазы и -глута-
13: г		29:а, в, г, д	милтранспептидазы
14: а		30:1–А; 2–Б; 3–В; 4–В; 5–А	43:глюкуронидной, УДФГК
15: в		31:1–А; 2–Б; 3–Б; 4–А; 5–Б	44:холестерина и кетоновых тел
16: б		32:1–В; 2–А; 3–Г; 4–А; 5–В	45:гликогенозы
		34

Тема 3. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕТОКСИКАЦИИ ЭНДОГЕННЫХ И ЭКЗОГЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ. МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Место проведения: кафедра биохимии. Продолжительность занятия – 180 мин.

Цель занятия: систематизация и углубление знаний студентов о биохимических механизмах детоксикации, роли этих механизмов в метаболизме лекарственных препаратов и в развитии патологических состояний, например канцерогенеза с целью умения эффективного назначения лекарственных препаратов, профилактики и лечения патологических состояний.

Изучение данной темы направлено на формирование у студентов следующих компетенций: ОК-1, ОК-3, ОК-5, ПК-2, ПК-3, ПК-5, ПК-8,

ПК-15, ПК-16, ПК-17, ПК-31.

Конкретные задачи.

Студент должен знать:

–фазы детоксикации и их характеристику;

–строение, свойства, множественные формы цитохрома Р-450 и значение их образования;

–роль индукции и ингибирования цитохрома Р-450;

–роль цитохрома Р-450 в метаболизме эндогенных соединений;

–роль цитохрома Р-450 в метаболизме ксенобиотиков;

–роль системы цитохрома Р-450, его индукторов и ингибиторов в развитии патологических состояний. Использование индукторов и ингибиторов для профилактики и лечения патологических состояний;

–вторую фазу детоксикации: механизм, виды реакции, ферменты и коферменты (примеры);

–метаболизм лекарственных препаратов, роль системы детоксикации. Взаимодействие лекарственных препаратов при их одновременном приеме, эффективное назначение лекарственных препаратов;

–активные формы кислорода, источники образования, роль в обмене веществ в норме и при патологии;

–состав и роль антиоксидантной системы;

–строение и роль металлотионеинов.

Студент должен уметь:

– прогнозировать этапы и механизмы детоксикации эндогенных и экзогенных соединений, синтетических лекарственных препаратов;

35

– предлагать способы коррекции состояния систем детоксикации с целью повышения адаптивных возможностей организма, с использованием природных соединений.

Студент должен владеть навыками логического и аргументированного изложения решения ситуационной задачи, способностью выявлять причинно-следственные связи.

Мотивация. Знания, полученные на занятии, необходимы для успешного лечения больных, профилактики патологических состояний, например опухолевых заболеваний. Для мотивации предлагается разбор путей детоксикации некоторых лекарственных препаратов и химических соединений.

Внутрипредметные связи

Детоксикация

Ферменты Хромопротенины Биохимия гепатоцитов Биохимия крови

Межпредметные связи

Клиническая		Токсикология		Урология
фармакология
					Онкология
Фармакология
		Детоксикация			Акушерство и
					гинекология
Гистология	Биология		Анатомия	Органическая и
				неорганическая химия

Вопросы для самоподготовки

1.Монооксигеназная система печени: состав системы, роль в обмене веществ.

2.Цитохром Р-450: строение, свойства, субстраты, регуляция.

36

3.Множественные формы цитохрома Р-450. Механизм их образования и роль в обмене веществ.

4.Роль цитохрома Р-450 в эндогенном обмене и в детоксикации ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов.

5.Второй этап детоксикации: механизм, виды реакций, ферменты, коферменты (примеры).

6.Активные формы кислорода: механизм образования, роль в обмене веществ. Фагоцитоз.

7.Антиоксидантная система: состав, роль в обмене веществ.

8.Глутатион: строение, роль в обмене веществ и детоксикации.

9.Взаимосвязь пентозофосфатного цикла, гамма-глутамильного цикла с антиоксидантной системой и системой детоксикации.

10.Металлотионеины: особенности строения, роль.

Задания для самоподготовки

1.Изучить рекомендуемую литературу, используя вопросы для самоподготовки.

2.Составить и записать в рабочей тетради схему детоксикации ксенобиотиков, выделив фазы детоксикации. Раскрыть суть каждой фазы. Указать возможные пути детоксикации ксенобиотиков.

3.Записать в рабочей тетради роль цитохрома Р-450 в метаболизме эндогенных веществ. Привести примеры нарушений обмена веществ при снижении и повышении активности некоторых форм цитохрома Р-450.

4.Записать в рабочей тетради роль цитохрома Р-450 в метаболизме лекарственных препаратов. Привести примеры взаимодействия лекарственных препаратов при их одновременном приеме.

5.Привести примеры роли цитохрома Р-450 в развитии онкологических заболеваний и записать их в рабочей тетради.

Рекомендуемая литература

Основная

Березов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. – М. :

Медицина, 1998. – С. 76, 220, 313–316, 453, 559–560.

Биохимия : учебник для вузов / под ред. проф. Е.С. Северина. – М. :

ГЭОТАР-МЕД, 2003. – С. 294–296, 428–432, 616–635.

Тканевая биохимия : учебно-методическое пособие к практическим занятиям по биологической химии / под ред. проф. В.А. Дадали, доц. М.Н. Смертиной. – СПб. : Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2013.

37

Дополнительная

Марри, Р. Биохимия человека / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес,

В. Родуэлл. – М. : Мир, 1993. – Т. 1. – С. 123–126, 161–162, 204, 207, 352, 361– 362; Т. 2. – С. 353–354.

Эллиот, В. Биохимия и молекулярная биология / В. Эллиот, Д. Эллиот. –

М., 2000. – С. 177–181.

Пример входного контроля

1.Значение образования множественных форм цитохрома Р-450.

2.Напишите ферментативную реакцию обезвреживания супероксид- анион-радикала.

Список терминов

Глутатион – трипептид, состоящий из γ-глутаминовой кислоты, цистеина и глицина; является важным компонентом антиоксидантной системы и системы детоксикации.

Изоферменты – генетически разные формы одного фермента, обладающие одинаковой биологической активностью, то есть катализирующие один тип реакции.

Индукция – повышение количества фермента (белка) за счет увеличения его синтеза.

Ксенобиотик – вещество, поступающее в организм из окружающей среды и не используемое им для построения тканей организма или как источник энергии.

Микросомы – участки эндоплазматического ретикулума, образующиеся при его выделении.

Множественные формы фермента – генетически разные формы одно-

го фермента, обладающие разной биологической активностью, то есть катализирующие разные типы реакций.

Монооксигеназы – ферменты, катализирующие восстановление одного атома молекулы кислорода с образованием воды и включение другого атома кислорода в окисляемое вещество.

Реакции конъюгации – реакции, в ходе которых происходит присоединение к функциональным группам субстрата других молекул или групп.

38

Биохимические механизмы детоксикации и адаптации

Общая схема монооксигеназной системы (МОС) печени

		ē			ē				О2
НАДФН+Н+									RH
		ФП1				цит.Р-450
									H2O
НАДФ+					ē
							ē
									ROH
НАДН+Н+
	ē	ФП2	ē			цит. b5
НАД+
ФП1 – НАДФН-зависимая-цитохром Р-450-редуктаза (ФАД,									ФМН), ФП2 –
НАДН-зависимая-цитохром b5-редуктаза (ФАД).

Спектр катализируемых цитохромом Р-450 монооксигеназных реакций: ароматическое и алифатическое гидроксилирование, N-окисле- ние, эпоксидирование, деаминирование, дегалогенирование и другие. Кроме окислительных реакций, цитохром Р-450 способен также катализировать восстановительные процессы, такие, как восстановление азо- и нитрогрупп, восстановительное дегалогенирование. В отличие от окислительных реакций восстановление ксенобиотиков в большинстве случаев сопровождается образованием токсичных метаболитов и протекает в отсутствие или при недостатке кислорода.

1)	НАДФН+Н+	ФАД	ФМН2Н	Fe+3(Р-450)	О2- + 2Н+→ Н2О
	НАДФ+	ФАД2Н	ФМН	Fe+2(Р-450)	О → ROH
					О2 + RH
2)	НАДН+Н+	ФАД	Fe+2(b5)	Fe+3(Р-450)	О2- + 2Н+→ Н2О
	НАД+		Fe+3(b5)	Fe+2(Р-450)	О → ROH
		ФАД2Н			О2 + RH

Индукторы цитохрома Р-450

Индукторы цитохрома Р-450 имеют некоторые общие свойства: липофильность, способность связываться с метаболизирующим ферментом, например с цитохромом Р-450, относительно большое время полуэлиминации. Однако далеко не все вещества, обладающие этими свой-

39

ствами, способны к индукции. Делятся на две группы: индукторы широкого спектра действия и индукторы узкого спектра действия.

Кпервой группе относятся фенобарбитал и другие барбитураты. Они обладают способностью ускорять биотрансформацию многочисленных ксенобиотиков, увеличивая в микросомальной фракции содержание цитохрома Р-450, активность НАДФН-цитохром Р-450-редукта- зы, глюкуронилтрансферазы.

Киндукторам второй группы относятся метилхолантрен и другие полициклические ароматические углеводороды. Действие их характеризуется появлением в ЭПР цитохрома Р-448. При этом активность НАДФН-цитохром Р-450-редуктазы не меняется. Поэтому эти индукторы стимулируют в основном реакции, протекающие с участием цитохрома Р-448, то есть ускоряют метаболизм фенантренов, бензантрецена, пиренов и других полиароматических углеводородов, тем самым превращая ряд проканцерогенов в канцерогены.

Из изложенного выше ясно, что ксенобиотики, в том числе и лекарственные препараты, не только метаболизируются МОС, но и играют существенную роль в изменении ферментативной активности систем, метаболизирующих ксенобиотики. Этот факт объясняет широко известные положения о привыкании к лекарствам, потенцировании действия фармакологических препаратов.

Например, при длительном применении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает вследствие индукции цитохрома Р-450. Поэтому продолжительность «барбитурового» сна при одинаковых дозах со временем уменьшается.

При комплексном применении лекарственных препаратов необходимо учитывать возможность ферментативной индукции: индукция определенной формы цитохрома Р-450 одним из препаратов может резко изменить скорость метаболизма и фармакологический эффект других. Например, барбитураты повышают скорость метаболизма и изменяют фармакологический эффект кумариновых антикоагулянтов, салициловой кислоты, амидопирина, кортизола, гризеофульвина, эстрадиола, тестостерона и др. Они снижают эффективность противозачаточного действия применяемых внутрь контрацептивов. Ускорение элиминации непрямого антикоагулянта варфарина под действием барбитуратов или рифампицина (при совместном применении) серьезно осложняет антикоагулянтную терапию (снижается ее эффективность). После отмены препарата-индуктора уровень варфарина, а также его противосвертывающий эффект быстро нарастают, создавая реальную опасность

40