4 курс / Дерматовенерология / Диссертация_Соркина_И_Л_Рациональная_фармакотерапия_розацеа_с_учетом

31

Грам-негативный фолликулит представляет собой инфекцию, вызванную Грам-негативной флорой, которая наиболее часто рассматривается как осложнение терапии антибиотиками широкого спектра действия у пациентов,

страдающих акне и розацеа.

Грам-негативные микроорганизмы наиболее часто выделяемые из ноздрей, с

кожи лица и из пустул: Klebsiella spp., Esherichia coli, Enterobacter spp. и Proteus spp. У всех пациентов отмечались отклонения по одному или нескольким иммунологическим параметрам, в том числе снижение концентрации в сыворотке

Ig M и альфа-1-антитрипсина и повышение уровня Ig E.

По мнению авторов грам-негативный фолликулит является не только осложнением длительной антибиотикотерапии акне и розацеа, но может возникать и самопроизвольно. Иммунологические факторы, возможно, играют критическую роль в развитии грам-негативного фолликулита.

Необходимо добавить, что в зависимости от клинических особенностей выделяют 2 типа грам-негативной розацеа – собственно фолликулиты и кисты.

При первом типе в области подбородка, носощечных складок и щек локализуются мелкие многочисленные пустулы с ярко-желтым содержимым,

венчиком гиперемии по периферии. При бактериологическом исследовании наиболее часто выделяются бактерии семейства Enterobacteriaceae, а также рода

Acinetobacter и Pseudomonas.

При втором типе, вызываемом, как правило, Proteus mirabilis, в периназальной и периоральной областях формируются синюшно-красные и красно-бурые отечные папулы, небольшие узлы и кистозные образования (Потекаев Н.Н., 2007).

Персистирующий отек лица (болезнь Морбигана)

Заболевания представляет собой очень редкую форму розацеа. Впервые описано французским дерматологом Degos R. в 1957 г., название заболевание получило по региону Франции, где наблюдался первый пациент [2].

Клинически наблюдается крепкий, не сохраняющий ямки при надавливании отек на лбу, подбородке, веках, носу, щеках. Патологический процесс представляет собой не собственно отек, а увеличение соединительной ткани и

32

сопутствующий этому фиброз, возникающий на фоне хронического воспаления и лимфостаза. Типична темно-красная окраска с фиолетовым оттенком.

Гистологически определяется фиброз, отек с расширением лимфатических сосудов, периваскулярный и перифолликулярный гистиоцитарный инфильтрат.

Увеличено количество тучных клеток.

Диагностическими критериями при болезни Морбигана являются, помимо характерной клинической картины, хроническое течение, отсутствие лабораторных изменений, относительно специфические гистологические изменения, устойчивость к терапии.

1.3. Лечение

Лекарственная терапия

Лекарственная терапия розацеа может быть наружной, системной или комплексной.

Системная терапия

По данным Sheinfeld N., Berk T. (2010) в прошлом, а иногда и по сей день, для системной терапии розацеа чаще всего использовался метронидазол, макролиды и препараты тетрациклинового ряда [82].

В настоящее время применение антибиотиков тетрациклинового ряда яляется

«краеугольным камнем» в системной терапии розацеа (Wollina U., 2011). Однако назначение самого тетрациклина, хотя и является эффективным лечением, но абсорбция лекарства может уменьшаться в зависимости от съедаемой пищи.

Нельзя не отметить, что тетрациклин при длительном применении может вызывать повышение фоточувствительности, изменение окраски кожных покровов и ногтевых пластин, а так же изменения формулы крови.

Van Zuuren E.J., Kramer S. и соавторы в 2011 году провели анализ 58

опубликованных клинических исследований и пришли к выводу, что в качестве

33

системной терапии розацеа в большинстве из них предлагается доксициклин в дозе 40 мг/сут [83].

Доксициклин и миноциклин в дозе от 50 до 100 мг 1-2 раза в сутки являются наиболее эффективными и часто назначаемыми во всем мире системными антибиотиками при розацеа (Sapadin A.N., Fleishmajer R., 2006).

Согласно некоторым данным, терапия миноциклином безопаснее терапии доксициклином (Sheinfeld N., Berk T., 2010, Sapadin A.N., Fleishmajer R., 2006).

Новые пролонгированные формы миноциклина (Solodyn, Medicis) в настоящее время рекомендованы исследователями для лечения средней и тяжелой степени вульгарных угрей, однако по мнению некоторых авторов могут использоваться в терапии розацеа при отсутствии эффекта от других методов (Fleisher Jr A.B. и

соавт., 2006).

Более недавно в Западной Европе и США появились пролонгированные препараты доксициклина моногидрата. Так, Webster G.F. (2010) сообщает данные клинического исследования эффективности и безопасности назначения монотерапии 40 мг доксициклина (30-мг быстро высвобождающегося и 10-мг пролонгированного действия – препарат Oracea) в течение 12 недель [86]. В

исследовании участвовали 1197 пациентов. 826 пациентов закончили исследование, из них у 75% отмечалось полное или практически полное исчезновение папул и пустул. Отмечались такие побочные эффекты как диарея

(1,2%), носовые кровотечения (1.3%) и головные боли (1,0%). Таким образом,

длительное назначение доксициклина в дозе 40 мг/сут признано эффективным и безопасным при папуло-пустулезной розацеа, но не дает выраженного эффекта при эритематозном подтипе розацеа.

Лечение пролонгированными препаратами показывает большую эффективность и безопасность, чем классическое лечение доксициклином.

Клинические исследования показывают меньшую частоту возникновения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (Theobald K. и др, 2007, Del Rosso J.Q. и др., 2008).

Возможно, при применении пролонгированных препаратов клинический эффект развивается чуть медленнее, чем при классических схемах назначения

34

доксициклина (100 мг 2 раза в сутки) или миноциклина (50 мг 2 раза в сутки) (Wollina U., 2011).

В последнее время появились и другие препараты с меньшим количеством побочных эффектов на основе доксициклина гиклата – Atridox, Doryx (Sloan B., Sheinfeld N., 2008).

Помимо антибиотиков тетрациклинового ряда при розацеа могут применяться макролиды. Bakar O. и соавторы (2007) предложили для лечения розацеа использовать азитромицин (Zytromax) в дозе 250 мг 3 раза в неделю [90]. В связи с минимальными побочными эффектами и отсутствием лекарственных взаимодействий, азитромицин может быть хорошей альтернативой в системной терапии больных розацеа.

В соответствии с другими схемами азитромицин может назначаться в дозе 500

мг/сут в течение 2х недель с выраженным клиническим эффектом (Kim J.H. и др., 2011).

Потекаев Н.Н. (2007) сообщает об убедительном эффекте, полученном при применении других препаратов класса макролидов: эритромицина по 500-1500

мг/сут, кларитромицина (клацид) по 150 мг 2 раза в сутки, рокситромицина

(рулид) по 150 мг 2 раза в сутки и джозамицина (вильпрафен) по 500 мг 2 раза в сутки [2].

По данным Rebora A. (2002) кларитромицин следует назначать по 250 мг 2 раза в сутки [92]. Согласно этому исследованию, эффект наступает на 6-ой неделе терапии.

Интересным является тот факт, что в литературе терапевтический эффект антибиотиков при розацеа, как правило, связывают не с их антибактериальным действием, а с другими механизмами. Объяснение успеха антибиотикотерапии воздействием на флору желудочно-кишечного тракта представляется сомнительным, так как положительный эффект при розацеа оказывает и назначение антибактериальных препаратов наружно.

Предполагается, что антибактериальные препараты способны оказывать противовоспалительное действие за счет ингибирования протеинкиназ,

интерлейкина-2 и интерлейкина-4 (Потекаев Н.Н., 2007).

35

Положительный эффект тетрациклинов при розацеа объясняется их свойством накапливаться в сальных железах, избирательно проникать в участки воспаленной ткани, угнетать действие липазы коринебактерий, что снижает уровень свободных жирных кислот в кожном сале, поддерживающих перифолликулярное воспаление

(Адаскевич В.П., 2003).

По мнению Rosso J. (2002) эффективность терапии доксициклином связана с ингибицией активности противовоспалительных цитокинов, ингибицией металлопротеиназ, уменьшением воспалительной активности фосфолипазы А2 [93].

По данным Sheinfeld N., Berk T., 2010, все тетрациклины в какой-то мере являются акцепторами кислородных радикалов, что объясняет их противовоспалительное действие [82].

Метронидазол традиционно использовался в России для системной терапии розацеа. Метронидазол представляет собой производное нитроимидазола,

является препаратом выбора в лечении трихомониаза, лямблиоза и амебиаза.

Единого мнения о механизме действия метронидазола при розацеа не существует.

Основные гипотезы таковы:

- препарат усиливает защитные и регенераторные функции слизистой оболочки желудка и кишечника, оказывает выраженное противоотечное действие

(Адаскевич В.П., 2003). Этот механизм действия правомерен, если считать роль патологии желудочно-кишечного тракта существенной при розацеа.

- метронидазол обладает бактериостатическими свойствами в отношении грамотрицательных палочек, а также антипаразитарным в отношении Demodex folliculorum (Самцов А.В., 2009). Так как в последнее время Demodex folliculorum

принято считать сапрофитом (см. выше), антипаразитарная роль терапии метронидазолом при розацеа вызывает сомнения.

-воздействуя на вегетативную нервную систему и стимулируя ее адренергические структуры, препарат уменьшает застойные явления, эритему и даже телеангиэктазии (Потекаев Н.Н.,2007).

-метронидазол в синергизме с пальмитоевой кислотой, содержащейся в коже человека, подавляет функциональную активность нейтрофилов, тем самым снижая подукцию последними медиаторов воспаления (Akamatsu H. и др., 1990).

36

- метронидазол, как и тетрациклины, является акцептором свободных радикалов

(Sheinfeld N., Berk T., 2010).

Зарубежом препараты метронидазола используются в основном для наружной терапии розацеа (Wollina U., 2011).

Самцов А.В. предлагает назначать метронидазол при неэффективности или непереносимости антибиотиков в дозе 400 мг/сут в течение 20-30 дней (2009) [1].

По мнению других авторов терапия метронидазолом должна ограничиваться 10

днями (Jansen T., Plewig G., 1996).

Помимо метронидазола при розацеа иногда назначается другой имидазольный препарат – орнидазол (тиберал) (Черкасова М.В., 1997).

Кузина З.А. и соавторы (2011) описывают успешное применение для системной терапии розацеа комбинированного препарата, содержащего азитромицин, секнидазол и флуконазол (торговое название – сафоцид) [6].

Препарат назначали однократно, затем прием повторяли через 3-4 недели.

Для лечения тяжелых форм розацеа используются системные ретиноиды.

Имеются многочисленные сообщения об эффективности изотретиноина при инфильтративнопродуктивной, фульминантной и неподдающейся другим видам терапии розацеа. Дозы изотретиноина могут варьировать от 0.5 до 1.0 мг/кг

(классическое дозирование) или от 0.1 до 0.3 мг/кг (лечение микродозами). По мнению ряда авторов, в первые недели терапии изотетиноин может назначаться совместно с преднизолоном внутрь при фульминантной розацеа для ускорения наступления терапевтического эффекта. При розацеа других показаний для назначения преднизолона нет. (Jansen T., Regele D. и др., 1998, Fender A.B., Ignatovich Y. и др., 2008, Sobottka A., Lehmann P., 2009).

По данным Gollnick H., Matthies C., van der Weth R. (2010), назначение изотретиноина внутрь в дозе 0.3 мг/кг является эффективным и хорошо переносимым лечением при розацеа 2 и 3 подтипа и может использоваться как альтернатива стандартной терапии системными антибиотиками [99].

В работе Перламутрова Ю.Н., Ольховской К.Б., Сайдалиевой В.К. (2011)

показана эффективность применения изотретиноина в дозе 10 мг в сутки при лечении розацеа средне-тяжелого течения [13].

37

Имеются единичные, но вызывающие большой интерес сообщения о назначении системного антимикотика итраконазола пациентам с розацеа.

Препарат назначали по 100 мг 2 раза в день в течение 14 дней (Remmling R. и др.,

2001).

В 2004 году Choczaj-Kukula A. и Kwasniewska J. отметили, что в добавление к противогрибковому эффекту некоторые антимикотики, такие как итраконазол,

кетоконазол и тербинафин оказывают противовоспалительное действие за счет подавления метаболитов 5-липооксигеназы [124]. Так как эти метаболиты вовлечены в большое число воспалительных и иммунореактивных процессов,

двойное действие этих препаратов можно использовать при заболеваниях, трудно

поддающихся другой терапии, в том числе и при розацеа.

Эти данные показывают необходимость дальнейшего изучения системной

терапии антимикотиками при розацеа.

Адаскевич В.П. (2003) приводит данные о целесообразности проведения тройной эрадикационной терапии первой линии у пациентов с розацеа,

ассоциированной с хеликобактерной инфекцией [3].

Однако, по мнению других авторов, лечение инфекции H.pylori не излечивает розацеа за 60 дней, и активная терапия не дает более значимого эффекта, чем

плацебо (Bamford J.T., Tilden R.L. и др., 1999).

Довольно давно начата разработка использования в комплексной терапии

розацеа заместительной гормональной терапии. Самцов А.В. приводит данные

Spirov A. и соавт. (1973), проводивших лечение 30 женщин, страдавших розацеа,

оральными контрацептивами в виде монотерапии, и получивших положительный эффект у 60% пациенток к 4 месяцу терапии [1].

Потекаев Н.Н. приводит данные Aizawa H. и Niimura M. (1992), которые указав на роль изменения метаболизма половых стероидных гормонов в патогенезе розацеа, проводили лечение 13 мужчин спиронолактоном по 50 мг в сутки в

течнение 5 недель и получили убедительные результаты [125].

В своей диссертационной работе Моргулис Ю.А. (2009) применяла для

лечения розацеа препарат заместительной гормональной	терапии	(ЗГТ)
низкодозированный гестагенный препарат, состоящий из 1	мг 17 эстрадиола

гемигидрата и 2 мг дроспиренона [8]. По этим данным, уровень качества жизни у

38

лиц, получающих ЗГТ, повысился в среднем в 2 раза, при этом у пациентов,

применяющих ЗГТ в сочетании с традиционным наружным лечением в комплексной терапии розацеа, данный показатель улучшился в среднем в 3 раза по сравнению с исходным периодом.

Ранее, учитывая патогенетическую роль инсоляции, для лечения розацеа широко использовались такие антималярийные препараты как резохин, терапия которым приводила к отчетливому улучшению у большинства пациентов. Однако теперь этот препарат для лечения розацеа практически не применяется

(Адаскевич В.П., 2003).

Описан положительный эффект от применения при папулопустулезной розацеа диаминодифенилсульфона (дапсона) (Wilkin J.K., 1983).

Потекаевым Н.Н. (2007) предложен плазмаферез в качестве метода системной терапии розацеа [2]. За 1 сеанс пациентам удаляли около 700 мл плазмы. Для достижения убедительных результатов автор рекомендует проведение 5-10

процедур. При необходимости курс повторяют через 3-6 месяцев.

Также Потекаевым Н.Н. для коррекции нарушений калликреин-кининовой системы при розацеа было предложено включение в комплексную терапию розацеа ингибиторов протеолитических ферментов – Е-аминокапроновой и мефенаминовой кислот.

В диссертационной работе Панкиной Е.С. (2008) показана эффективность применения беллотаминала и ксантинола никотината при эритематозной розацеа

[4]. Также Панкина Е.С. предложила использовать сулодексид в лечении розацеа в связи с тем, что препарат оказывает эндотелиопротективное действие. Автор,

для индивидуализации лечения розацеа, рекомендует выполнять диагностику состояния микроциркуляции сосудов кожи лица пациентов посредством допплерографического исследования с оценкой скорости кровотока.

Имеются работы о применении при розацеа аспирина, β-адреноблокаторов,

ингибиторов циклооксигеназы-2 (Wollina U., 1999).

Антигистаминные Н1-блокаторы второго поколения показаны при остром течении розацеа, зуде, так как они снижают проницаемость капилляров,

предупреждают и уменьшают отек тканей, влияют на гиперемию (Самцов А.В., 2009).

39

Павлов С.Т. и соавторы считали эффективным при розацеа применение витаминов группы В и никотиновой кислоты (1975) [16].

Поскольку роль эмоционального стресса существенна при розацеа, некоторым пациентам требуется назначение седативной терапии.

Черкасовой М.В. и Сергеевым Ю.В. (1995) предложено лечение эритематозной и папулезной формы розацеа препаратом эглонил (по 0.05-0.1 г в течение 1-2 мес, 2- 3 цикла в год) [10].

Возможно также назначение седуксена, новопассита (Потекаев Н.Н., 2007).

Наружная терапия

В отечественной дерматологии для наружного лечения розацеа традиционно применяются в зависимости от стадии процесса примочки с 1-2% раствором борной кислоты, 1-2% раствором резорцина, холодные растительные примочки с шалфеем, ромашкой, чаем.

После стихания острвоспалительных явлений традиционно применялись противопаразитарные средства, такие как наружные препараты серы, 10%

суспензия бензилбензоата, мазь «Ям», мазь Вилькинсона, спрегаль, а также разрешающие и отбеливающие пасты и мази.

Однако, несмотря на то, что применение части пречисленных препаратов остается оправданным у ряда больных, нельзя не отметить, что возросшие в последние годы требования к комплаентности и эффективности лекарственных препаратов, заставляют посвятить этот раздел анализу более современных методов наружной терапии.

В России, как и во всем мире в последние годы золотым стандартом наружного лечения розацеа приято считать метронидазол в концентрации между 0,7 и 2% в

виде кремов и гелей. По мнению ряда авторов, применение наружного метронидазола после прекращения системной терапии предотвращает возникновение рецидивов (Dahl M.V., Katz H.I. и др., 1998).

Некоторые исследователи считают, что эффективность наружных препаратов метронидазола настолько высока, что не только не уступает его пероральному

40

приему, но и конкурирует по эффективности с тетрациклинами (Адаскевич В.П., 2003). Beutner K.(2006) в своей работе показал, что эффект от метронидазола в виде 1% крема сопоставима с эффектом от применения внутрь тетрациклина в течение 6 мес [129].

Хамаганова И.В. (1992) отметила эффективность применения примочек с раствором клиона, в 100 мл которого содержится 500 мг метронидазола [3].

По данным, приведенным Самцовым А.В.(2009), эффективность метронидазола при наружном применении впервые была доказана в 1980 г. [1]. В последующие годы было проведено более 20 двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, доказавших хорошую переносимость и эффективность топического метронидазола.

В целом, видимо, следует согласиться с мнением Leyden J. и Shalita A. (2004),

что, хотя метронидазол и является эффективным средством для лечения розацеа,

механизм его действия при этом дерматозе не ясен [130].

Между тем, в проведенном van Zuuren E.J., Kramer S. и соавторами в 2011 году анализе, из 58 опубликованных клинических исследований, посвященных розацеа средней и тяжелой степени, только в 3х исследованиях приводились подтвержденные врачами данные о более высокой эффективности наружного метронидазола, чем плацебо [133].

В последнее время с большим успехом в наружной терапии розацеа применяется 15% гель азелаиновой кислоты (van Zuuren E.J. и др. 2005, 2007, 2011, Thiboutot D.M., Fleischer Jr. A.B., 2008).

По данным Yentzer B. и Fleischer A., приведенным в их отчете в 2010 году,

дерматологи уменьшают назначение системных антибиотиков при розацеа и чаще применяют такие препараты как азелаиновая кислота, которые не вызывают устойчивости у бактерий и имеют другие неантибактериальные эффекты [135].

Азелаиновая кислота (скинорен) представляет собой природную насыщенную дикарбоновую кислоту, обнаруживаемую в пшенице, рже и ячмене. По мнению ряда авторов, механизм действия препарата при розацеа связан с неспецифическим противовоспалительным действием, заключающемся в ингибировании ряда ферментов (в частности, оксидоредуктазы) и образования гидроксильных радикалов нейтрофилами. Также обращает на себя внимание, что