5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Антибиотики

ло от экспозиции и дозы [5] и носило се­			токинов на моделях септического шока и
лективный характер. При его применении			инсулинзависимого диабета [12].
значительно снижалась продукция ИЛ-			Молекулярной основой для иммуно­
1/3 и ФНО-а макрофагами и статистиче­			супрессивного действия фузидина мо­
ски значимо усиливалась секреция ИЛ-6			жет служить его выраженная способ­
и ИЛ-10 названными клетками [43].			ность к взаимодействию с липидными
В качестве иммунотропных эффектов			мембранами [20]. Действительно, фузи­
рифамицинов в отношении клеток, ответ­			дин угнетает функции нейтрофилов и
ственных за приобретенный иммунный			Т-лимфоцитов в терапевтических до­
ответ, можно сослаться на эксперимен­			зах [13]. При этом он угнетает хемотаксис,
тальные данные, подтвердившие дозо­			фагоцитоз и уничтожение гранулоцита­
зависимое угнетение митогенного ответа			ми Е. coli и S. aureus [18].
Т- и В-лимфоцитов на фоне применения			Этот антибиотик подавляет пролифе­
рифампицина, а наблюдаемое действие не			ративный ответ в смешанной культуре
купировалось применением ИЛ-2 [23].			лимфоцитов и митогенный эффект фи­
Что касается влияния на гуморальное			тогемагглютинина в отношении Т-кле­
звено иммунной системы, то, по мнению			ток. Уменьшается и выработка антител.
большинства авторов, рифампицин ста­			В то же время иммуносупрессивное вли­
тистически значимо снижает функцию			яние фузидина на трансплантационный
антителообразования в общем [40] и ми-			иммунитет можно использовать в тран­
тоген-индуцированную поликлональ-			сплантологии [6].
ную активацию синтеза иммуноглобули­			По данным К. Bendtzen и соавт. [7], фу­
нов в частности [22]. Изучалось действие			зидин по своему иммуносупрессивному
антимикробных агентов и на первичный			действию сопоставим с циклоспорином
антигенспецифический антительный от­			А. Он снижает продукцию ИЛ-1 мо1ю­
вет in vitro, при этом рифампицин выка­			нуклеарными клетками в концентрации
зывал очень слабый и непостоянный ин­			15-50 мкг/мл, но не влияет на синтез
гибирующий эффект [41].			ФНО-а и ИЛ-6. Подавляется также про­
Влияние	рифамицинов на	факто­	дукция Т-клеточных цитокинов ИЛ-2 и
ры иммунного ответа, возможно, было			ИФН-у в концентрации 5-15 мкг/мл. Уг­
опосредовано	антимикробными	свойст­	нетается действие ИЛ-1 и ИЛ-6 на тимо­
вами препаратов, т. к. выявлена корре­			циты и зрелые Т-клетки.
ляция между иммуномодулирующими			Фузидин может вызывать аллерги­
эффектами антибиотиков, в частности,			ческие реакции: описана генерализован­
на гуморальные реакции и проявления­			ная крапивница при лечении фузидином
ми резистентности бактерий к этим ан­			[9], а также индуцированные им явления
тибиотикам [16]. Возможность такого ва­			контактного дерматита [14].
рианта развития событий подтверждена			Таким образом, рифамицины отно­
Т. Targowski [37].			сятся к антибиотикам широкого спектра
В 1978 г. появились первые публика­			антимикробного действия, а фузидин -
ции, посвященные иммуномодулирую­			природный антибиотик с узким спектром
щим свойствам фузидиевой кислоты, а			антимикробных эффектов.
в 1990 г. было показано, что эти эффекты			Рифамицины чаще всего применяют­
проявляются супрессией продукции ци-			ся для лечения туберкулеза, а рифам-

пицин относится к противотуберкулез­

ным препаратам первого ряда. Их можно использовать для профилактики и ле­

чения атипичных микобактериальных

инфекций у ВИЧ-инфицированных па­

циентов, при лепре, тяжелых формах

стафилококковой инфекции, вызванных

метициллин-резистентными штаммами,

легионеллезе и других инфекциях. Ри­ факсимин рекомендован для лечения ки­ шечных инфекций у взрослых и детей.

Фузидин назначают обычно в комби­ нации с другими антибиотиками (лучше с аминогликозидами и макролидами) при

тяжелых формах стафилококковых ин­

фекций: сепсисе, остеомиелите, пневмо­

нии, эндокардите, инфекциях кожи и мяг­

ких тканей; иногда - при клостридиозах. Рифамцины и фузидин оказывают

выраженное иммуносупрессивное дей­

ствие, мишенями которого служат клет­

ки, ответственные и за врожденный, и за приобретенный иммунитет.

Рифамицины не рекомендуются для лечения инфекций у пациентов со сни­

женным иммунитетом. Перспективной

областью применения фузидина пред­

ставляется трансплантология, где его

можно использовать в качестве иммуно­

депрессанта.

Литература

1.Антибактериальная терапия: Практиче­

ское руководство. Под ред. Л.С. Страчун­

скоrо, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Фармединфо, 2000.

2.Мезенцев А.С. Антибиотики группы рифа­

мицина. Антибиотики 1975; 20(6): 560-571.

4.Соколова Г.В., Краснов В.А., Райхруд

Т.А., Цыбанев А.А. Рифапекс - новый

антибактериальный агент. Антибиот. и

химиотер. 2009; 54(1-2): 38-41.

5.Amurrio С., Lewden S., Nicolas R. ef а/. Ef-

fect of treatment with clindamycin, erythromycin, rifamycin or gentamicin on the ingestion capacity of peritoneal macrophages in mice. Pathol. Biol. (Paris) 1990; 38: 13-18.

6.Bellahsene А., Forsgren А. Effect of fusidic acid on the immune response in mice. Infect. Immun. 1980; 29: 873-878.

7.Bendfzen К., Diamanf М., Faber V. Fusidic acid, an immunosuppressive drug with functions similar to cyclosporin А. Cytokine 1990; 2: 423-429.

8.Bersani С., Berfoleffi R., Со/отЬо M.L. ef

а/. In vitro and ех vivo influence of rifamycins on human phagocytes. Chemioterapia 1987; 6: 420-425.

9.Bobadil/a-Gonzalez Р., Garcia-Menaya J.M., Cordobes-Duran С. ef а/. Generalized urticaria to fusidic acid. Allergy 2009; 64: 817-818.

10.Brufani М. Anzamicins. In: Topics in antiЬi­ otics chemistry. New York, 1977; 1: 91-212.

11.Chrisfiansen К. Fusidic acid adverse drug reactions. Int. J. Antimicrob. Agents 1999; 12: 3-9.

12.Chrisfiansen К. Fusidic acid non-antibacte- rial activity. Int. J. Antimicrob. Agents 1999;

12:73-78.

13.Collignon Р., Turnidge J. Fusidic acid in vitro activity. Int. J. Antimicrob. Agents 1999;

12:45-58.

14.Ое Casfro Marfinez F.J., Ruiz F.J., Tornero

Р. ef а/. Systemic contact dermatitis due to fusidic acid. Contact. Dermat. 2006; 54: 169.

15.Delgado А., Zaman S" Mufhaiyan А. ef а/.

The fusidic acid stimulon of Staphylococcus aureus. J. Antimicrob. Chemother. 2008; 62: 1207-1214.

16.Doric М., Abram М., Rukavina Т. Antimicro-

Ьial activity and immunological side effects of different antiЬiotics. Folia Biol. (Praha) 1993; 39: 162-165.

3.Прокопенко Л.Г., Лазарев А.Л., Сипли­ 17. El-KassarN., KalfonP., Fromonf P. efa/. Fusidic

вый Г.В. и др. Иммуномодулирующее,	acid induced acute immunologic thrombocyto-
антиоксидантное и гепатопротекторное	penia. Br. J. Haematol. 1996; 93: 427-431.
действие иммобилизованных форм ри­	18. Forsgren А. AntimicroЬial agents and host
фампицина и цефалексина. Антибиот. и	defence. Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1984; 43:
химиотер. 2004; 8/9: 21-24.	24-33.

19.Grassi G.G., Fietta А. Antiblotics and their interaction with the host defense system in vivo. J. Chemother. 1991; 3: 112-115.

20.Не//е А., Makitalo 1., Huhtanen 1. et а/. Antiblotic fusidic acid has strong interactions with negatively charged lipid membraпes:

ап electrokiпetic capillary chromatographic study. Biochim. Biophys. Acta 2008; 1778: 2640-2647.

21. liang Z.D., DuPont H.L. Rifaximiп: in vitro

апd in vivo aпtibacterial activity-a review. Chemotherapy 2005; 51: 67-72.

22.lbrahim M.S., Maged Z.A., Haron А. et а/.

Antiblotics and immuпity: effects of antiblotics оп natural killer, antibody depeпdeпt cell-mediated cytotoxicity and aпtibody productioп. Chemioterapia 1987; 6: 426-430.

23.lbrahim M.S., Maged Z.A., Haron А. et а/.

Aпtiblotics and immuпity: effects of antibl-

otics оп mitogeп responsiveпess of lymphocytes апd iпterleukiп-2 productioп. Chemi-

oterapia 1988; 7: 369-372.

24.ldrees F., labeen К., Khan M.S., Zafar А. Aп­

timicroblal resistaпce profile of methicillin resistaпt staphylococcal aureus from skin

and soft tissue isolates. J. Pak Med. Assoc. 2009; 59: 266-269.

25.Kanellakopou/ou К., Tselikos D., Giannitsioti

Е. et al. Pharmacokinetics of fusidic acid and cefepime in heart tissues: implications for а role iп surgical prophylaxis. J. Chemother. 2008; 20: 468-471.

26.Lannergard 1., Norstrom Т., Hughes D. Ge-

netic determinaпts of resistaпce to fusid-

ic acid among cliпical bacteremia isolates of Staphylococcus aureus. Aпtimicrob. Ageпts

Chemother. 2009; 53: 2059-2065.

27.Liao У.М., Chiu C.F., Но M.W., Hsueh С.Т.

Fusidic acid-iпduced leukopeпia апd throm-

bocytopeпia. J. Chin. Med. Assoc. 2003; 66: 429-432.

28.Liu С., Wang Z.Q., Li R., Sun X.G. Aпalysis on the susceptibllity of fusidic acid for com- moп gram positive bacteria. Zhonghua Уап Ке Za Zhi 2009; 45: 452-455.

29.Мауо /., Puchades F., de /а Paz M.F. Topical

fusidic acid for treatmeпt of Clostridium per- friпgeпs keratitis. Соrпеа 2008; 27: 959-960.

30.Noren Т., Wullt М., Akerlund Т. et al. Fre- queпt emergence of resistance in Clostridium

difficile during treatmeпt of С. difficile-asso- ciated diarrhea with fusidic acid. Aпtimicrob.

Agents Chemother. 2006; 50: 3028-3032.

31.Owen S.E. Fiпdiпgs cannot Ье extrapolated. BMJ 2002; 324: 1394.

32.Pruzanski W., Saito S. Iпflueпce of agents with immuпomodulatiпg activity on phagocytosis апd bactericidal function of humaп polymorphoпuclear cells. J. Rheumatol. 1983;

10:688-693.

33.Rastogi N., Labrousse V., Goh K.S. ln vitro

activities of fourteeп aпtimicroblal agents

against drug susceptiЫe апd resistant cliпical isolates of Mycobacterium tuberculosis апd comparative iпtracellular activities agaiпst the viruleпt H37Rv straiп in human macrophages. Curг. Microblol. 1996; 33: 167-175.

34.Spelman D. Fusidic acid in skiп апd soft tis-

sue infectioпs. Iпt. J. Antimicrob. Ageпts

1999; 12: 59-66.

35.Spisani S., Dovigo L., Corazza G. et al. The effect of rifamyciп SV оп neutrophil fuпc­

tioпs iп patieпts with rheumatoid aгthritis.

Scand. J. Rheumatol. 1982; 11: 65-69.

36.Stoddart В. ProЫem may Ье clinically important. BMJ 2002; 324: 1394.

37.Targowski Т. Immuпomodulatiпg properties

of antiblotics. Pol. Merkur. Lekarski 2004; 16: 88-90.

38.Turnidge 1. Fusidic acid pharmacology,

pharmacokinetics апd pharmacodyпamics.

lnt. J. Aпtimicrob. Agents 1999; 12: 23-34.

39.Turnidge 1., Collignon Р. Resistance to fusidic acid. Iпt. J. Antimicrob. Ageпts 1999; 12: 35-44.

40.Van Vlem В., Vanholder R., De Раере Р. et а/.

Immunomodulatiпg effects of aпtiblotics: liter-

ature review. Iпfection 1996; 24: 275-291.

41.Vi//a M.L., Rappocciolo G., Piazza Р., Clerici

Е. The iпteгfereпce of antiblotics with anti-

gen-specific aпtibody respoпses iп тап. Iпt.

J. Immuпopharmacol. 1986; 8: 805-809.

42.Vosbeck К., lames P.R., Zimmermann W.

Aпtiblotic actioп on phagocytosed bacteria measured Ьу а new method for determining viaЫe bacteria. Aпtimicrob. Agents Chemother. 1984; 25: 735-741.

43.Ziglam Н.М., Daniels /., Finch R.G. Immu-

пomodulating activity of rifampiciп. J. Che-

mother. 2004; 16: 357-361.

11

Глава 9 Аминогликозиды

ИЛ. Балмасова, О.Ф. Еремина, М.М. Гультяев

В 1952 г. С.А. Ваксман получил Нобелев-		зокси-D-стрептамином (остальные ами­
скую премию за открытие стрептомици-		ногликозиды). Количество остатков ами­
на (1944) - первого антибиотика, эффек-		носахаров у различных аминогликозидов
тинного против туберкулеза, и началась		разное. В настоящее время группа амино­
эра внедрения в клиническую практику		гликозидов насчитывает более 10 природ­
аминогликозидов.		ных антибиотиков, продуцируемых лу-
		чистыми грибами Actinomyces (неомицин,
9.1.	Фармакологическая	канамицин, тобрамицин и др.), Micromono-
		spora (гентамицин и др.), и несколько по-
	характеристика	лусинтетических, полученных на их ос­
		нове (например, амикацин - производное
Аминогликозиды - группа природ­		канамицина А) [5].
ных и полусинтетических антибиоти­		Аминогликозиды - класс клиниче­
ков, сходных по химическому строению,		ски важных антибиотиков, используемых
противомикробной активности, фарма­		при лечении инфекций, причинным фак­
кокинетическим свойствам и спектру по­		тором которых служат грамположитель­
бочных эффектов. Общее название «ами­		ные и грамотрицательные микроорганиз­
ногликозиды» соединения этой группы		мы [37, 38].
получили в связи с наличием в молеку­		Аминогликозиды оказывают мощное
ле аминосахаридов, соединенных глико­		и быстрое бактерицидное действие, ред­
зидной связью с агликоновым фрагмен­		ко вызывают аллергические реакции, но
том	- гексозой. Гексоза представлена	более токсичны по сравнению, напри­
стрептидином (стрептомицин) либо 2-де-		мер, с /3-лактамами. Выделяют четыре

•

поколения аминогликозидов в соответ-		ностями возникновения резистентности
ствии с их спектром действия и особен-		(табл. 22).
1nокопение	11 поколение	111 nокопение	1~ nоко:,вение
Стрептомицин	Гентамицин	Амикацин	Изеnамицин
Неомицин	Тобрамицин
Канамицин	Сизомицин
Мономицин	Нетилмицин
Аминогликозиды имеют узкий тера­		ной терапии бруцеллеза [4, 10, 16). Моно­
певтический диапазон, т. е. для них ха­		мицин менее активен по действию на не­
рактерен небольшой разрыв между		которые грамотрицательные		аэробы и
лечебным и неблагоприятным (в т. ч. ток­		стафилококки, но проявляет эффектив­
сическим) действием [1].		ность в отношении некоторых простей­
Аминогликозиды оказывают бактери­		ших [5], как это показано на рис. 33.
цидное действие, которое связано с на­		Для аминогликозидов П и III поко­
рушением синтеза белка рибосомами.		лений характерна дозозависимая бак­
Мишенью для аминогликозидов служит		терицидная активность в		отношении
сайт РНК на А-участке рибосомы 16S. Ис­		грамотрицательных	бактерий	семейст­
пытание многочисленных лигандов этого		ва Enferobacferiaceae (Е. coli, Profeus spp.,
сайта продемонстрировало наиболее вы­		Klebsiella spp., Enferobacfer spp., Serracia
раженный эффект только для аминогли­		spp. и др.), а также неферментирующих
козидов [39, 40, 62]. Антибиотики данной		грамотрицательных	палочек (Pseudomo-
группы нарушают рибосомный белковый		nas aeruginosa, Acinefobacfer spp.). Ами­
синтез несколькими путями: 1) антибио­		ногликозиды воздействуют на стафило­
тики связываются с 30S-субъединицей		кокки, кроме метициллин-резистентных
рибосомы и нарушают инициацию син­		штаммов. Тобрамицин подавляет Pseudo-
теза белка; 2) связываясь с 30S-субъе­		monas aeruginosa наиболее эффективно [1,
диницей рибосомы, аминогликозиды на­		6, 22). Flavimonas oryzihabltans как возбуди­
рушают считывание информации с РНК;		тель синуситов и септицемий был чувст­

3)аминогликозиды вызывают одиноч­ вителен к амикацину и гентамицину [43,

ные аминокислотные замены в растущей			54). Спектр противомикробного действия
полипептидной цепи, в результате чего			сизомицина подобен таковому гентамици­
образуются дефектные белки [5).			на, но сизомицин, как и его полусинтетиче­
Аминогликозиды I поколения (стреп­			ское производное нетилмицин, более акти­
томицин, канамицин) проявляют наи­			вен, чем гентамицин, в отношении разных
большую активность в отношении My-			видов Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa,
cobacferium	tuberculosis и	некоторых	Klebsiella spp., Enferobacfer spp. [15].
нетипичных	микобактерий	[3]. Важно	Одним из	наиболее эффективных
действие стрептомицина против Yersin-			аминогликозидов считается амикацин.
ia pesfis, Francisella fularensis, Brucella spp.,			Амикацин -	производное канамицина А
что дает возможность применять его для			с наиболее широким по сравнению с дру­
лечения чумы и туляремии в качестве			гими аминогликозидами спектром дейст­
монотерапии, а также в комбинирован-			вия, включая аэробные грамотрицатель-

Nocardia spp.

Listeria monocytogenes

Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Mycobacterium spp.

r--t--Грамположит•{ . аэробные бактерии:

.------lf---+-- r---+-......,f----•

Аэробные грамотрицательные коккобактерии:

Francisella tularensis Brucella spp.

Факультативно анаэробные грамотрицательные бактерии:

Е. coli Proteus spp.

Кlebsiella spp. Enterybacter spp.

Serracia spp.

Аэробные грамотрицательные неферментирующие бактерии:

Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp.

Flavlmonas oryzihabltans

Метициллин-чувствительные стафилококки

Рмс. 33. Клинически значимый спектр антимикробного действия антибиотиков из группы аминоглико­

зидов

ные бактерии (Pseudomonas aeruginosa,

Klebsiella spp., Escherichia coli и др.) и My-

cobacterium tuberculosis. Амикацин устой­

чив к действию ферментов, инактивиру­

ющих другие аминогликозиды, и может

оставаться активным в отношении штам­

мов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых

к тобрамицину, гентамицину и·нетилми­

цину. По некоторым данным, при эмпи­

рической терапии ургентных состояний

амикацин наиболее предпочтителен, т. к.

к его действию чувствительно более 70 %

штаммов грамотрицательных и грампо­

ложительных бактерий. В то же время

применять другие аминогликозиды при

тяжелых состояниях следует только по-

еле подтверждения чувствительности

выделяемых микроорганизмов к гента­

мицину и другим лекарственным средст­

вам этой группы, в противном случае те­

рапия может быть неэффективной [6, 8,

9, 14]. Амикацин, как и незарегистриро­

ванный в России аминогликозид IV поко­

ления изепамицин, эффективен не толь-

ко против возбудителя туберкулеза, но и

Micobacterium avium и других атипичных

микобактерий [1, 56].

Аминогликозиды неактивны в отно­

шении Streptococcus pneumonia, Pseudo-

monas maltophilia, анаэробных бактерий

(Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.),

вибрионов [1, 20].

Большая проблема для клиническо­

го применения аминогликозидов возни­

кает при формировании у бактерий ле­ карственной устойчивости к ним [39, 40].

Существует несколько механизмов фор­

мирования лекарственной устойчиво­

сти бактерий к аминогликозидам. Первой была изучена устойчивость Mycobacterium tuberculosis, ограниченная модификацией мишени антибиотика, т. е. рибосом­ ных РНК и белков [39, 40].

Это же явление наблюдалось, напри­

мер, при использовании аминогликози­

дов в лечении больных цистофиброзом,

осложненным хронической легочной ин­

фекцией, возбудителем которой чаще

всего служит Pseudomonas aeruginosa. По­		сти к гентамицину и тобрамицину, мень­
вторные циклы внутривенного или аэро­		ше -	к нетилмицину, редко встречается
зольного применения этих антибиотиков		у амикацина [1].
через несколько лет приводят к стойкому		Возможны и другие механизмы, спо­
формированию лекарственной устойчи­		собствующие			формированию			устой­
вости у возбудителя. В основе этого явле­		чивости к аминогликозидам. Так, в ре­
ния лежат мутации генов, кодирующих		зультате взаимодействия					тобрамицина
белки -	мишени для аминогликозидов	с наружным			мембраноподобным			слоем
[30]. Причиной распространенности по­		клеточной стенки бактерий усиливается
добной устойчивости Pseudomonas aerugi-		вероятность попадания нового генетиче­
nosa к аминогликозидам служит не толь­		ского материала в бактериальную клет­
ко мутационная, но и рекомбинационная		ку, ее трансформации и усиления устой­
изменчивость, связанная с диссемина­		чивости к тобрамицину [60].
цией среди бактерий плазмид или тран­		Рост устойчивости к антибиотикам,
спозонов,	способствующих элиминации	иммунным факторам и развитие бак­
ферментов, инактивируемых аминогли­		териальной персистенции тесно связа­
козидами. Отмечается повышение ветре-		ны с	формированием			бактериальных
чаемости этих генов у Klebsiel/a pneumoni-		микроколоний			в процессе заселения
ае, Serratia marcescens, представителей		ими органов и тканей. Аминогликози­
семейства Enterobacteriaceae (за исклю­		ды усиливают процесс образования ми­
чением Proteus spp. и Providencia spp.) [45].		кроколоний у Pseudomonas aeruginosa и
У новых аминогликозидов, внедрен­		Escherichia coli. Дело в том, что ген бак­
ных в клинику, преобладали механизмы		терий, регулирующий синтез фермен­
модификации самих антибиотиков. Мо­		тов, модифицирующих аминогликозиды,
дифицированные молекулы аминогли­		функционально связан с геном мембран­
козидов теряют способность связывать­		ной фосфодиэстеразы, субстратом кото­
ся с рибосомами и подавлять биосинтез		рой служит циклический гуанозинмо­
белка. Описаны три группы ферментов,		нофосфат		-	вторичный		мессенджер
осуществляющих инактивацию амино­		поверхностной адгезивности. В результа­
гликозидов путем связывания их с раз­		те присутствие антибиотика (тобрамици­
личными молекулами: уксусной кисло­		на) может специфически способствовать
ты, фосфорной кислоты, нуклеотида		колонизации			тканей	бактериями [37].
аденина. Ферментативная модификация		Для борьбы с этим явлением в настоящее
аминогликозидов с участием киназ (0-		время применяют самые разные средст­
фосфотрансферазы, 0-аденилтрансфе­		ва. В частности, процесс формирования
разы, N-ацетилтрансферазы) была свой­		микроколоний может нарушаться ги­
ственна как грамположительным, так и		дроксиапатитами, при этом показана вы­
грамотрицательным бактериям [38, 39].		сокая эффективность гидроксиапатитов,
Особое значение имеет распространение		ассоциированных с гентамицином [19].
среди бактерий бифункционального фер­		Особого		комментария:			заслуживает
мента ААС(6')-АРН(2"), разрушающе­		вопрос о сочетанном применении амино­
го большинство аминогликозидов, кроме		гликозидов ер-лактамами. Так, традици­
стрептомицина. Высоко распространена		онно признается: высокий синергизм ан­
такая форма лекарственной устойчиво-		тимикробного действия: пенициллина и
•

стрептомицина, сочетанное применение

которых уже которое десятилетие оправ­

дывает себя при многих патологических

процессах инфекционной природы, в т. ч.

при бактериальном эндокардите в случае

устойчивости штаммов стрептококков к

стрептомицину [33]. Даже для аминогли­

козида V поколения изепамицина пока­

зан высокий синергизм с /3-лактамами в

реализации антибактериальной актив­

ности в отношении Staphylococcus aureus,

бактерий семейства Enterobacteriaceae и

Pseudomonas aeruginosa [29).

В то же время в последние годы по­

явились утверждения, что добавление

аминогликозидов к /3-лактамам для рас­

ширения спектра антимикробного дейст­

вия и получения синергизма при лечении

инфекций, вызванных грамотрицатель­

ными бактериями, не оправдано, т. к. на

клиренса [57]. Аминогликозиды обладают нефротоксичностью, которая значитель­

но ограничивает применение неомицина

и наиболее детально охарактеризована на примере гентамицина [52, 64]. Счита­

ется, что механизм повреждения почек

под действием гентамицина связан с ок­

сидативным стрессом в клубочковом ап­

парате, который уменьшается при одно­

кратном суточном введении препаратов

[21, 26, 55, 63] и снимается антиоксидан­ тами [46, 52, 64]. Помимо этого показа­

на роль стрептомицина и гентамицина в

нарушениях вестибулярных функций и слуха, т. е. ототоксичность [61].

9.2.Прочие биологические

свойства

самом деле мало способствует повыше­	Сфера использования аминогликози­
нию эффективности лечения и добавля­	дов в клинической практике не ограни­
ет множественные побочные эффекты.	чивается их применением в качестве ан­
Аминогликозиды не показаны при ста­	тибактериальных средств, по крайней
филококковых и стрептококковых эн­	мере, с позиций перспективы. Так, было
докардитах, для лечения которых ши­	установлено, что гентамицин эффек­
роко используются /3-лактамы, хотя и	тивно снижает вирулентность Leishmania
сохраняют значение при подобных забо­	mexicana, не нарушая иммуногенных ка­
леваниях энтерококковой природы. Они	честв этих микроорганизмов, в связи с
эффективны при пиелонефритах и ин­	чем в дальнейшем предлагается исполь­
фекциях мочевых путей, в меньшей сте­	зовать этот антибиотик для аттенуации
пени индуцируют резистентность, чем	названного микроба в процессе получе­
{З-лактамы [42].	ния из него вакцинных препаратов [28].
В табл. 23 представлены основные фар­	Еще более перспективная область ис­
макологические свойства и области кли­	пользования аминогликозидов открыва­
нического применения аминогликозидов.	ется в соответствии со следующим фе­

Вцелом фармакодинамика гидро­ номеном. Оказалось, что L-аргинин в

фильных антибиотиков, к которым при­	сочетании с аминогликозидами (канами­
надлежат аминогликозиды, в отличие	цином А, гентамицином С, неомицином,
липофильных препаратов позволяет	паромомицином) может выступать ин­
применять их с большим успехом при тя­	гибитором ВИЧ-1 Таt-trаns-активации и
желых инфекциях; хотя они и могут вы­	в конечном итоге нарушает репликацию
зывать токсические эффекты в организ­	ВИЧ. Изучение механизма этого эффек­
ме, но реже связаны с нарушениями их	та показало, что указанный конъюгат вза--

:t::

:s:

::1

111

:.:

:s:

~

<

имодействует с CXCR4 - корецептором ВИЧ на мембране клеток CD4 и наруша­

ет проникновение вируса в клеточную ми­

шень [23, 25].

9.3.Иммунотропные

свойства

Влияние аминогликозидов на иммун­

ные реакции обсуждается: во многих ли­

тературных источниках как на уровне

воздействия: на врожденный иммуни­

тет, так и по влиянию на механизмы при­

обретенного иммунного ответа. При этом

не всегда полученные данные были од­

нозначными.

Так, в эксперименте было показано,

что гентамицин не влияет на фагоци­

тарную активность нейтрофилов и ма­

крофагов, а характер воздействия: это­

го антибиотика на фагоцитоз зависит

от механизма развития: иммуносупрес­

сии [11]. Испытание четырех аминогли­ козидов (гентамицина, тобрамицина, не­

тилмицина, амикацина) по воздействию

на функции полиморфно-я:дерных лей­

коцитов продемонстрировало, что ин­

кубация: последних в присутствии пре­

паратов in vitro не индуцировала дефект

хемотаксиса, но ингибировала противо­

кандидозную активность этих клеток.

Интравенозное введение препаратов до­

бровольцам не вызывало нарушений ад­

гезивных свойств, хемотаксиса, фагоци­

тоза, внутриклеточного уничтожения:

Candida alblcans у полиморфно-я:дерных лейкоцитов [67]. Отчасти результаты по

негативному воздействию аминоглико­

зидов на уничтожение микробов в про­

цессе фагоцитоза можно объяснить с

помощью данных другой публикации,

согласно которым гентамицин ингиби­

рует генерацию супероксидных ради-

11