5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Хронический вирусный гепатит

печени спленомегалия отражала наличие портальной гипертен­ зии, у больных хроническим гепатитом - по-видимому, генера­ лизованную реакцию ретикулоэндотелиальной системы. У 2 боль­ ных ХГ-С значительная спленомегалия была обусловлена наличи­ ем В-клеточной лимфомы с поражением селезенки.

У 22 больных циррозом печени (в том числе при развитии ГЦК) за период наблюдения отмечено развитие отечно-асцити­ ческого синдрома.

Обращает на себя внимание более высокая частота признаков портальной гипертензии у больных группы А, причем различия в частоте выявления спленомегалии, варикозно-расширенных вен пищевода по сравнению с группой С статистически значимы.

Помимо указанных в таблице печеночных клинических при­ знаков, следует отметить наличие у части больных циррозом пе­ чени кожных печеночных знаков ("сосудистых звездочек”, пальмарной эритемы), других (помимо желтухи) клинических призна­ ков печеночно-клеточной недостаточности (геморрагического синдрома, печеночной энцефалопатии).

Таким образом, клиническая картина хронической HCV-ин­ фекции, особенно на стадии гепатита, характеризуется малосимптомностью. Клинические и лабораторные признаки могут полностью отсутствовать (у 12% больных). У 20,5% больных заболевание диагностируется в связи со "случайным" обнаружени­ ем повышения уровня сывороточных аминотрансфераз и/или antiHCV. Нередко (у 20%), особенно у женщин (у 33% женщин и 9% мужчин), первыми клиническими проявлениями заболевания служат внепеченочные признаки. Печеночные клинические про­ явления, в том числе желтуха, редки и наблюдаются преимуще­ ственно на стадии цирроза печени и ГЦК. Клинические проявле­ ния часто не соответствуют тяжести поражения печени, в связи с чем для оценки активности заболевания и прогноза исполь­ зуются лабораторные и морфологические признаки.

4.4.3. ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

к*

Частота и выраженность изменений лабораторных показателей у больных ХГ-С значительно варьируют. Изменения лаборатор­ ных показателей могут отсутствовать либо ограничиваться только повышением активности сывороточных аминотрансфераз, но мо­ гут наблюдаться и ярко выраженные изменения, касающиеся как функциональных печеночных проб, так и состава периферической крови, некоторых иммунологических тестов.

128

Своеобразие клинических проявлений

Основные показатели состава крови. Изменения основных показателей состава крови при хроническом гепатите вирусной этиологии нередки и подробно изучены. К ним относятся анемия различного генеза, тромбоцито- и лейкопения, лимфоцитоз, эози- н оф и ли я, увеличение СОЭ [Апросина З.Г., 1981]. Изучение ХГ-С показало особенно высокую частоту цитопений (преимущественно тромбоцитопении), не ассоциированных с увеличением селезен­ ки, патогенетические механизмы которых, а также других по­ ражений системы крови освещены более подробно в главе 5.

Средние значения и колебания основных показателей состава крови 235 больных ХГ-С при первом обследовании в клинике отражены в табл. 4.7.

Т а б л и ц а 4.7. Некоторые показатели состава крови у 235 больных ХГ-С

	Показатель	Нормальные		Средние зна­	Минимальное	Максимальное
		значения		чения (М±у)	значение	значение
	Гемоглобин, г/л	120	-160	137,2±17,1	78	170
	Тромбоциты, х109/л	180	-400	220,7±100,7	33	687
	Лейкоциты, х109/л	4,0-8,8		5,1 ±1,5	1,5	15,0
	Лимфоциты, х109/л	1,5	-4,0	2,1 ±0,5	0,7	12,7
	%	19	-40	35,9±9,8	13	85
	СОЭ, мм/ч	2-20		15,7±9,8	4	50

Снижение уровня НЬ (<100 г/л) наблюдалось лишь у 11 боль­ ных. Анемия, как правило, была нормохромного, реже гипохромного типа. У 2 больных анемия носила гемолитический характер.

Количество тромбоцитов, составившее в среднем 220,7х109/л, было значимо ниже у больных циррозом печени (162,1±95,3), чем У больных хроническим гепатитом (246,6+92,0) (р<0,0001). Тромбоцитопения (<150х109/л) различной степени выраженности отме­ чена у 58 (24,7%) больных: чаще у больных циррозом печени - 37 (51,4%), чем у больных хроническим гепатитом - 21 (12,9%), (р<0,01). У 28 больных циррозом печени с наличием спленомегалии тромбоцитопения могла быть связана с гиперспленизмом. У 28 больных тромбоцитопения имела место в отсутствие спленоМегалии и могла быть обусловлена иммунными механизмами. По­ вышение количества тромбоцитов (максимально 687х109/л) отме- Ч е н ° У некоторых больных, злоупотреблявших алкоголем и наряду с Нойтрофштьным лейкоцитозом рассматривалось как следствие Сияния этанолового фактора.

Хронический вирусный гепатит

Количество лейкоцитов, составившее в среднем 5,1х109/л, также значительно варьировало. У больных циррозом печени оно составило 4,6±1,3х109/л, гепатитом - 5,3±1,6х109/л (р<0,001). Сни­ жение количества лейкоцитов (<4,0х109/л), преимущественно не­ значительное, наблюдалось у 68 больных, в том числе <3,5х109/л - у 21 больного: у 10 (13,9%) больных циррозом печени и 11 (6,7%) больных ХГ. У 13 из этих больных лейкопения наблюдалась в отсутствие спленомегалии и могла быть обусловлена иммун­ ными механизмами. Максимальное количество лейкоцитов (15,0х109/л) и абсолютный лихмфоцитоз наблюдались у одного больного с развитием на фоне хронической HCV-инфекции В-клеточной лимфомы. Изменения лейкоцитарной формулы наблюдались прежде всего при лимфоцитозе (>40%), имевшем место у 54 больных. Обращает на себя внимание частота отно­ сительной эозинофилии (от 3 до 11%) у 31 (13,2%) больного.

Повышение СОЭ (>20 мм/ч), отражающее белковые сдвиги,

наблюдалось у 43	(18,3%) больных: до 30	мм/ч - у 27, до
40 мм/ч - у 9 и до	50 мм/ч - у 7 больных.	Увеличение СОЭ

чаще отмечалось у больных циррозом печени, чем у больных хроническим гепатитом, - у 27 (37,5%) и 16 (9,8%) больных со­ ответственно (р<0,0001). Большая частота увеличения СОЭ от­ мечена у женщин (26,6 %), чем у мужчин (11,1%) (р<0,005).

Основные показатели биохимического анализа крови. Наи­ большее значение в оценке активности печеночного процесса при ХГ-С придается исследованию сывороточных аминотранс­ фераз (АсАТ/АлАТ), повышение активности которых, по данным литературы, является наиболее частым и, нередко, единственным лабораторным признаком. Однако характерно незначительное по­ вышение активности АсАТ/АлАТ: у 1/з- 1/2 больных она не пре­ вышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза. До Уз боль­ ных при первом обследовании имеют нормальную активность АсАТ/АлАТ [Crowe J. et al., 1995; Alter H.J. et al., 1997; Hoofnagle J.H., 1997; Inglesby T.V., 1999]. Изменения показателей xoлестаза, белково-синтетической функции печени наблюдаются реже, преимущественно в стадии цирроза печени, ГЦК. Сред­ ние значения основных показателей биохимического анализа крови у 235 больных ХГ-С при первом обследовании в кли ни ке и частота измененных показателей представлены в табл. 4.8.

Колебания уровня общего билирубина сыворотки крови у 235 больных ХГП-С при первом обследовании в клинике составили от 5,1 до 270,2 мкмоль/л; повышение >17,1 мкмоль/л отмечено 130

Своеобразие клинических проявлений

Т а б л и ц а 4.8. Изменения основных показателей биохимического анализа кро ви у 235 больных хроническим гепатитом С

	Показатель	Норма		Результат	Число больных с
					измененным показа­
				(М ± т)
					телем, абс ( %)
	Билирубин общий, мкмоль/л	1,7	-17,1	20,3±20,5	97 (41,3)
	Билирубин прямой, мкмоль/л	0,9-4,3		8,0±17,1	39	(16,6)
	щф, мЕ/л	55	-220	210,2±118,0	65	(27,7)
	ГГТП, мЕ/л	4	-28	50,2±58,4	128 (54,5)
	АсАТ, мЕ/л	5	-20	52,2±52,9	184 (78,3)
	АлАТ, м Е / л	5	-20	73,2±80,6	194 (82,6)
	Холинэстераза, мЕ	1900-3800		2564,6±920,7	56	(23,8)
	Общий белок, г/л	60-80		76,0±6,8	59	(25,1)
	Альбумины, г/л	35-50		42,4±6,0	23 (9,8)
	Гамма-глобулины, г/л	9	-17	21,0±6,0	102 (43,4)
	Железо, мкг/дл	70-170		136,7±61,5	41/192 (21,4)

у 97 (41,3%) больных. Лишь у 6 из них оно было более чем 3- кратным (>51,3 мкмоль/л). В большинстве случаев (у 58 боль­ ных) гипербилирубинемия была обусловлена повышением уровня непрямого (неконъюгированного) и реже (у 39 больных) - пря­ мого (конъюгированного) билирубина (табл. 4.9).

Т а б л и ц а 4.9. Частота выявления гипербилирубинемии различных уровней у больных ХГП-С (п=235)

Уровни гипербилиру­		В с е г о ,		За счет неконъюгиро­	За счет конъюгирован­
бинемии		абс. (%)		ванного билирубина	ного билирубина
17,1-34,2	мкмоль/л	76	(32,3)	56	20
34,2-51,3	мкмоль/л	15	(6,4)	2	13
>51,3 мкмоль/л		6	(2,6)	0	6
В с е г о .		97	(41,3)	58	39

Частота неконъюгированной гипербилирубинемии у больных ХГ-С, в том числе в отсутствие гиперферментемии, делает необхо­ димым исключение HCV-инфекции во всех случаях выявления гак Называемого синдрома неконъюгированной гипербилирубинемии.

Уровень щелочной фосфатазы (от 85 до 990 мЕ/л) превысил Норму у 65 (27,7%) больных. Следует отметить в целом невысоКии уровень повышения щелочной фосфатазы (как правило, не °лее чем 2-кратный) с выраженной его зависимостью (как и

131

Хронический вирусный гепатит

уровня гипербилирубинемии) от стадии печеночного процесса (р<0,0001).

Уровень у-глютамилтранспептидазы (ГГТП) колебался от 5 до 409 мЕ/л и превысил норму у 128 (54,5%). Наиболее часто имелось 2-кратное (у 68 больных) и 3-кратное (у 30 больных) пре­ вышение нормального уровня; 4-7-кратное превышение нормы наблюдалось у 23, 8-15-кратное - у 7 больных. Наиболее высокая частота повышения ГГТП отмечена среди больных, злоупотреб­ лявших алкоголем. В литературе имеются указания на корре­ ляцию уровней ГГТП с наличием и степенью повреждения желчных протоков морфологически [Giannini Е. et al., 1998]. В наших исследованиях не выявлено статистически значимых различий в уровнях ГГТП и щелочной фосфатазы в сыворотке крови больных с выявляемым морфологически поражением желч­ ных протоков (51,0±38,2 мЕ/л и 208,3±138,8 мЕ/л соответственно) и больных, у которых данный морфологический признак отсут­ ствовал (46,1±50,6 мЕ/л и 194,6±95,3 мЕ/л).

Уровни АсАТ (мЕ/л)

Рис 4 3 Распределение больных в зависимости от частоты выявления различных уровней АсАТ (п=235)

132

Своеобразие клинических проявлений

Активность сывороточных аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ) составила соответственно 52,2±52,8 (от 5 до 400) мЕ/л и 73,2± +80 6 (от 4 до 550) мЕ/л. АсАТ превышала верхнюю границу нормы (>20 мЕ/л) у 184 (78,3%) больных, АлАТ - у 194 (82,6%) больных. Распределение больных в зависимости от частоты вы­ явления различных уровней повышения активности АсАТ и длАТ представлено на рис. 4.3 и 4.4. Обращает на себя внима­ ние, как правило, слабое повышение их активности: АсАТ в пре­ делах 3-кратного превышения нормы - у 132 (56,2%), от 3 до 5-кратного - у 29 (12,3%) и выше 5-кратного - лишь у 23 (9,8%) больных; АлАТ в пределах 3-кратного - у 102 (43,4%), от 3- до 5- кратного - у 50 (21,3%), выше 5-кратного - у 42 (17,9%) больных.

О	40	80	120		160		200		240		280		320		360		400		440		480		520		560
20	60		100	140		180		220		260		300		340		380		420		460		500		540

Уровни АпАТ (мЕ/л)

Рис 4 4 Распределение больных в зависимости от частоты выявления различных Уровней АлАТ (п=235)

При монофакторном анализе, рассматривающем такие фак- Т о Р Ы , как пол, возраст в период обследования, пути инфици­ рования (гемотрансфузия или другой), длительность и стадия заболевания, злоупотребление алкоголем, наличие маркеров установлено, что уровень АлАТ зависел от пола (более Высокий у мужчин) (р<0,01) и наличия НВс АЬ и/или HBs Ag 0,05; р=о,01); при многофакторном логистическом регресси-

133

Хронический вирусный гепатит

онном анализе независимое значение имел только мужской пол (х2=6,78; р=0,0001). Уровень АсАТ при монофакторном анализе зависел от пола (р=0,05), длительности болезни (р<0,05), стадии цирроза печени (р=0,00004) и наличия HBs Ag ^=0,05); при многофакторном анализе показано независимое влияние двух факторов (х2=20,21; df=2; р=0,00004) - стадии цирроза печени (Х2= 15,94; р=0,00007) и мужского пола (х2=3,78; р=0,05).

У части больных циррозом печени выявлялось снижение пока­ зателей, характеризующих белково-синтетическую функцию пече­ ни: снижение уровня холинэстеразы отмечено у 56 (23,8%) боль­ ных, уровня альбумина (<35г/л) - у 23 (9,8%) больных. Проявле­ нием снижения белково-синтетической функции печени у части больных циррозом печени было также снижение протромбинового индекса и некоторых других факторов свертывания.

Уровень общего белка сыворотки (от 48 до 95 г/л) был повы­ шен (>80 г/л) у 59 больных. Повышение уровня общего бел­ ка обусловливалось гипергаммаглобулинемией. Уровень гам­ ма-глобулинов сыворотки, составивший в среднем 21,0+6,0 (от 9 до 46) г/л, превышал значение 20 г/л у 102 больных (в том чис­ ле >30 г/л - у 12, >40 г/л - у 2 больных). Выявлена зависимость уровня гипергаммаглобулинемии от стадии (цирроз печени) печеночного процесса (р<0,0001) и большая ее частота у боль­ ных с внепеченочными поражениями (р=0,002). Гипергаммаглобулинемия носила, как правило, поликлоновый характер. У 5 больных отмечалось преимущественное повышение одной фракции иммуноглобулинов с обнаружением М-градиента в зоне гамма-глобулинов.

Большое значение при HCV-инфекции придается изучению показателей обмена железа, так как повышенные уровни сыво­ роточного железа, насыщения трансферрина железом и ферритина, с высокой частотой обнаруживаемых у больных ХГ-С, влияют на течение и эффективность лечения HCV-инфекции [Piperno A. et al., 1999]. Уровень сывороточного железа, соста­ вивший в среднем 136,7 мкг/дл, был повышен (>170 мкг/дл) У 41 из 192 (21,4%) обследованных в этом направлении наших больных (34 мужчин и 7 женщин) и достигал 202-370 мкг/дл при уровнях насыщения трансферрина железом от 41,9 до 92%- Во всех случаях был исключен первичный гемохроматоз. У 15 из 41 больных имелось злоупотребление алкоголем в анамнезе. У ^ (17 женщин и 2 мужчин) больных уровень сывороточного %Q' леза был снижен (<70 мкг/дл).

134

Своеобразие клинических проявлений

Изменения иммунологических показателей. С первых лет из­ учения ХГ-С обращено внимание на высокую частоту выявле­ ния иммунных нарушений, в основе которых лежит лимфотропность HCV, ведущая к снижению порога активации В-лимфоци- тов, клональной их пролиферации и продукции иммуноглобу­ линов (различных аутоантител), образованию иммунных ком­ плексов, в том числе криоглобулинов. При HCV-инфекции на­ блюдается высокая (как ни при какой другой инфекции) частота продукции ревматоидного фактора, а также высокая его специ­ фичность - продуцируется не только поликлональный, но и мо­ ноклональный IgMK ревматоидный фактор, представляющий основу смешанной криоглобулинемии II типа. В исследованиях, проведенных в различных регионах мира, активность ревматоид­ ного фактора обнаруживается у 45-75%, смешанная криоглобулинемия - у 28-63%, снижение общей гемолитической активности комплемента - у 39-50% больных ХГ-С [Pawlotsky J.M. et al., 1994; Adinolfi L.E. et al., 1996; Cacoub P. et al., 2000].

При ХГ-С отмечается также значительная частота выявле­ ния серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у */з больных выявляются те или иные неорганоспецифические аутоан­ титела, служащие диагностическими маркерами аутоиммунного гепатита; антиядерные (ANA), антигладкомышечные (SMA), печень/почки микросомальные антитела I типа (LKM I). При этом для ХГ-С характерны более низкие титры LKM I, ANA и SMA, чем при аутоиммунном гепатите II и I типов, более ред­ кое выявление ANA гомогенного типа и SMA с антиактиновой специфичностью [Cassani F. et al., 1997]. Среди органоспеци­ фических антител наиболее часто выявляются антитела к тиреоглобулину, к микросомам щитовидной железы [Pawlotsky J.M. et al., 1994; Cacoub P. et al., 2000]. При сочетающейся с ХГ-С тромбоцитопении показана значительная частота выявления антитромбоцитарных антител. Представляет интерес частота выяв­ ления при ХГ-С антител к кардиолипину (13-22%). Однако, как правило, низкие титры антител, а также отсутствие кофактора Ф2~гликопротеина 1) не позволяют рассматривать HCV как зна­ чимый этиологический фактор антифосфолипидного синдрома [Leroy V. et al., 1998].

Частота изменений некоторых иммунологических показателей, ^ р Ле-Ц°вание которых проводилось у изученных нами больных (Не включались больные с сопутствующими заболеваниями иммунной природы - системной красной волчанкой, склеро-

135

Хронический вирусный гепатит

дермией и др.), соответствующая в целом данным литературы, представлена в табл. 4.10.

Т а б л и ц а 4.10. Частота изменений иммунологических показателей у больных ХГ-С (п=229)

	Показатели	Число обсле­	Число больных с изме­
		дованных	ненным показателем,
		больных	абс	(%)
	Повышение уровней иммуноглобулинов
	А> 350 мг/мл	229	73	(31,9)
	М>200 мг/мл	229	82	(35,8)
	G>1800 мг/мл	229	83	(36,5)
	Ревматоидный фактор >1 80,	217	134	(61,8)
	в том числе 1 80-1.160		66	(30,4)
	1 320-1.1280		68	(31,4)
	Криоглобулины	207	89	(43,0)
	Комплемент (СН50)<20,0 гем.ед.,	214	65	(30,4)
	в том числе = 0		36	(16,8)
	Антинуклеарные антитела 1:20-1:320	200	18	(9,0)
	Антитела к ДНК
	нативной/денатурированной >1,5/1,5	207	44	(21,3)

Наибольшее клиническое и прогностическое значение при ХГ-С придается криоглобулинемии, которая выявлена у 43% обследованных больных. При монофакторном анализе развитие криоглобулинемии зависело от пола (более высокий риск у жен­ щин), возраста (более 40 лет), длительности заболевания (более 15 лет) и стадии (цирроз печени). Не выявлено зависимости от активности печеночного процесса, злоупотребления алкоголем, наличия сывороточных маркеров HBV. Независимое влияние имели три фактора (х2=36,29, df=3, р=0,0000001): женский пол (х2~ 10,23; р<0,002), возраст {у}—23,42, р<0,000002) и стадия цирроза печени (х2—17,95, р<0,00003), что соответствует резуль­ татам большинства исследований. Следует отметить, что частота увеличения СОЭ, гипергаммаглобулинемии, изменений некото­ рых иммунологических показателей была выше среди больных, У которых выявлялась криоглобулинамия (и больных с внепеченочными поражениями), по сравнению с частотой этих показате­ лей у больных без криоглобулинемии и без внепеченочных проявлений. Различия в частоте выявления активности ревма-

136

Своеобразие клинических проявлений

то и д н о го фактора, ANA, снижения СН50, увеличения СОЭ и гипергаммаглобулинемии были статистически значимыми.

Антинуклеарные антитела (гомогенный тип свечения) обнару­ живались у 9% больных, чаще у женщин, чем у мужчин (р<0,01), и, как правило, в низких диагностических титрах (1:20-1:40). У 3 больны х титр ANA достигал 1:80-1:320 (в том числе у одной из них - с антиактиновой специфичностью). ЛЕ-клеточный тест был положительным у 3 больных. Наличие у некоторых из об­ следованных больных серологических маркеров аутоиммунитета (высокая гипергаммаглобулинемия, ANA, положительный ЛЕклеточный тест) в сочетании с некоторыми гистологическими (преимущественно перипортальный гепатит, плазмоклеточная инфильтрация) и клиническими (наличие внепеченочных ауто­ иммунных синдромов, эффективность иммуносупрессивной тера­ пии) признаками позволили говорить о наличии черт аутоим­ мунного гепатита (аутоиммунных нарушений), в том числе у 3 больных, имевших высокие титры ANA, о соответствии (на основании балльной оценки, предложенной международной груп­ пой по изучению аутоиммунного гепатита) современным крите­ риям "вероятного" аутоиммунного гепатита, а также обсуждать роль HCV в развитии аутоиммунного гепатита (см. подробнее раздел 4.5 данной главы).

4.4.4. ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ИХ СОПОСТАВЛЕНИЕ С МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ДАННЫМИ

Для оценки активности вирусной инфекции и активности печеночного процесса, динамики течения заболевания, в том числе связанной с лечением, наибольшее значение придается изучению уровней сывороточных аминотрансфераз и виремии.

Исследования показали, что уровни сывороточных амино­ трансфераз при ХГ-С подвержены выраженной самостоятель­ ной динамике при относительной стабильности других лабора­ торных показателей. Полагают, что, как и при других вирусных хронических заболеваниях печени, уровень АсАТ/АлАТ отра­ жает активность иммунного ответа хозяина на вирусную инфек­ цию (иммунный цитолиз) и что свойственные ХГ-С умеренность Повышения и нестабильность уровней АсАТ/АлАТ связаны со способностью HCV подавлять иммунный ответ хозяина и избе- т ть егоПоказано, что у 49-67% больных с исходно нормаль­ ным уровнем АсАТ/АлАТ в течение нескольких месяцев на-

юДения выявляется хотя бы однократное его повышение, а у

137