5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

ственно менее токсичным, чем BCH-10652, который у всех получавших его обезьян вызывал тяжелые дегенеративные изменения кожи (Locas, 2004). Ламивудин и эмтрицитабин существенно снижают внутриклеточную концентрацию априцитабина в силу конкурентного взаимодействия. Следовательно, сочетать априцитабин с другими аналогами цитидина, судя по всему, нежелательно. Результаты более крупных исследований III фазы ожидались в 2009 году.

Диоксолантимидин (DOT) — новый аналог тимидина, один из немногих новых препаратов этой подгруппы. В доклинических исследованиях диоксолана были получены неплохие результаты (Chung 2005, Liang 2006), однако, его потенциал еще предстоит раскрыть к ходе клинических исследований. Пока проходят исследования I фазы.

Элвуцитабин (ACH-126443) — аналог цитидина, созданный компанией Achillion Pharmaceuticals. Это энантиомер дексельвуцитабина (реверсета) с химической формулой β-L-2’,3’-дидезокси- 2’,3’-дидегидро-5-фторцитидин (β-L-d4FC). Элвуцитабин активен в отношении ВИЧ и вируса гепатита B. Исследования in vitro показали, что он сохраняет антиретровирусную активность даже при наличии у вируса множественных мутаций резистентности и содействует селективному отбору штаммов с уникальными мутациями резистентности, например, M184I или отбору до сих пор неизвестного мутантного штамма D237E (Fabrycki, 2003). Кроме того, он обладает еще одним привлекательным свойством — чрезвычайно длительным периодом полувыведения (до 150 часов), поэтому предполагается, что его можно будет принимать только один раз в неделю (Colucci, 2005).

Небольшое двойное слепое исследование показало, что у пациентов со штаммами ВИЧ с мутацией M184V элвуцитабин за 28 суток снижает вирусную нагрузку на 0,7–0,8 lg (примерно в 5–6 раз). Однако это исследование пришлось прекратить досрочно, поскольку у 6 из 56 пациентов на фоне приема элвуцитабина в дозе 100 мг/сут возникли лейкопения или сыпь (Dunkle, 2003). По-видимому, он менее токсичен для митохондрий, чем дексельвуцитабин. С другой стороны, меньшая токсичность в отношении митохондрий может также сказаться на эффективности препарата против резистентных к НИОТ штаммов ВИЧ-1 (Murakami, 2004). Меньшая эффективность как плата за меньшую токсичность? В исследовании II фазы с участием 77 пациентов элвуцитабин уступил по эффективности ламивудину. Через 48 недель вирусная нагрузка меньше 50 копий/мл была зарегистрирована у 65% пациентов, получавших элвуцитабин, и у 78% пациентов, получавших ламивудин; все участники исследования также получали тенофовир и эфавиренз (DeJesus, 2008). Возможны лекарственные взаимодействия. Наблюдалось повышение биодоступности элвуцитабина при одновременном применении с ритонавиром, что, возможно, обусловлено тем, что ритонавир подавляет функцию транспортного белка (эффлюксной помпы), который активно выводит молекулы лекарственных веществ из клеток эпителия кишечника. Уровень активности этого белка у разных лиц варьирует в широком диапазоне (Colucci, 2009).

Фосалвудин — НИОТ, разработанный компанией Heidelberg Pharma. Это пролекарство фтортимидина аловудина. Он превращается в активный метаболит в результате ферментативного расщепления в тканях организма. Предполагается, что таким образом удастся уменьшить токсические эффекты, свойственные фтортимидинам. В исследовании II фазы, в котором участвовали 43 ранее не получавших АРТ ВИЧ-инфицированных, фозалвудин хорошо переносился, и через 2 недели монотерапии в дозе 5–40 мг снижал вирусную нагрузку на величину до 1 lg (в 10 раз) (Cahn, 2007). Исследования с участием пациентов, ранее получавших АРТ, проводятся в России и Аргентине.

Фозивудин — еще один НИОТ, разработанный компанией Heidelberg Pharma в соответствии со стратегией создания «улучшенных пролекарств». В исследованиях I/II фазы (Bogner, 1997; Girard, 2000) фозивудин хорошо переносился, но его эффективность была невысокой — через 4 недели вирусная нагрузка у пациентов, получавших фозивудин в самой высокой дозе, снизилась всего на 0,7 lg (в 5 раз) (Girard 2000). Согласно информации, размещенной на сайте компании, она ищет партнеров для проведения дальнейших исследований. На момент написания обзора, по-видимому, откликов еще не было — пока никто не заинтересовался разработкой нового зидовудина.

130

GS-9148 и пролекарство GS-9131 — новые нуклеотидные аналоги компании Gilead. Это результаты попыток дальнейшего улучшения тенофовира с целью снижения его нефротоксичности. Эксперименты на животных и лабораторные исследования подтвердили меньшую нефоротоксичность этих соединений (Cihlar, 2008+2009; Ray, 2008). Уже должны были начаться клинические испытания.

Фосфазид (Никавир) — НИОТ, который был разработан (и уже выпущен на рынок) в России. Он очень похож на зидовудин (Skoblov, 2003). Через 12 недель монотерапии фосфазидом (в дозе 400 мг) медиана снижения вирусной нагрузки в исследовании с небольшим количеством пациентов составила 0,7 lg (в 5 раз). Поскольку фосфазид является пролекарством зидовудина, он проходит дополнительный этап активации. Мутация D67N, по-видимому, снижает чувствительность вируса к фосфазиду (Machado, 1999). В одном небольшом исследовании было показано, что фосфазид эффективен в комбинации с диданозином и невирапином (Kravtchenko, 2000), в другом была подтверждена эффективность фосфазида в сочетании с диданозином и саквинавиром (Sitdykova, 2003). Существенных преимуществ фосфазида по сравнению с зидовудином не выявлено. Предполагалось, что он будет легче переноситься, однако доказательств тому получено не было.

Рацивир — аналог цитидина, разработанный компанией Pharmasset. Это смесь эмтрицитабина с его энантиомером. Предполагается, что разные энантиомеры обладают разными профилями резистентности, поэтому, теоретически, вирусу будет сложнее приобрести резистентность к этому препарату (Hurwitz, 2005). Через две недели его применения в комбинации со ставудином и эфавирензом был получен хороший вирусологический эффект (Herzmann, 2005). В двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 42 пациента со штаммами ВИЧ-1 с мутацией M184V, через 28 дней вирусная нагрузка снизилась на 0,4 lg (в 2,5 раза) (Cahn, 2007). С тех пор об этом препарате ничего не слышно. Пока неясно, войдет ли рацивир в клиническую практику и обладает ли он преимуществами по сравнению с эмтрицитабином.

Стампидин — НИОТ, разработанный в американском Институте Паркера Хьюза (American Parker Hughes Institute). Этот препарат похож на ставудин, а по данным исследований in vitro его противовирусная активность превышает активность зидовудина в 100 раз (Uckun, 2002). Кроме того, он активен в отношении штаммов ВИЧ, накопивших до пяти МРАТ (Uckun, 2006). Также обсуждается возможность применения этого препарата в качестве антимикробного средства (D’Cruz, 2004).

С глаз долой, из сердца вон. НИОТ, от которых полностью отказались:

§Адефовира дипивоксил (bis-POM PMEA) компании Gilead: низкая активность против ВИЧ, нефротоксичность, одобрен для лечения гепатита В.

§Дексельвуцитабин (DFC или Реверсет) компании Incyte: испытания прекращены в 2006 году по причине нескольких случаев панкреатита.

§dOTC компании Biochem Pharma: испытания прекращены из-за токсических эффектов в экспериментах на обезьянах.

§FddA (лоденозин) компании US Bioscience: испытания прекращены в 1999 году в связи с тяжелым лекарственным поражением почек и печени.

§GS 7340 компании Gilead: испытания прекращены в 2004 году после получения неудовлетворительных клинических данных.

§KP-1461 компании Koronis: испытания прекращены в июне 2008 года по причине отсутствия эффективности.

§Лобукавир компании BMS: испытания прекращены по причине канцерогенного эффекта препарата.

§MIV-210 компании Medivir/Tibotec: в настоящее время продолжается разработка препарата для лечения гепатита В.

§MIV-310 (аловудин, FLT) компании Boehringer Ingelheim: испытания прекращены в марте 2005 года после получения неудовлетворительных результатов в исследовании II фазы.

§SPD-756 (BCH-13520) и SPD-761.

131

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое

2 Антиретровирусная терапия

Литература к разделу «Новые НИОТ»

Bethell RC, Lie YS, Parkin NT. In vitro activity of SPD754, a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI), against 215 HIV-1 isolates resistant to other NRTIs. Antivir Chem Chemother 2005, 16:295-302.

Bogner JR, Roecken M, Herrmann DB, Boerner D, Kaufmann B, Gurtler L, Plewig G, Goebel FD. Phase I/II trial with fozivudine tidoxil (BM 21.1290): a 7 day randomized, placebo-controlled dose-escalating trial. Antivir Ther 1997, 2:257-64.

Cahn P, Altclas J, Martins M, et al. 24-Week data from study AVX-201: a prospective, randomized, double-blind, dose-ranging phase IIb study of apricitabine in treatment-experienced patients with M184V and NRTI resistance. Abstract 793, 15th CROI 2008, Boston.

Cahn P, Altclas J, Martins M, et al. 48-week data from Study AVX-201 – a randomised phase IIb study of apricitabine in treatment-expe- rienced patients with M184V and NRTI resistance. Abstract O414, 9th Int Cong Drug Ther HIV Inf, Glasgow 2008.

Cahn P, Cassetti I, Wood R, et al. Efficacy and tolerability of 10-day monotherapy with apricitabine in antiretroviral-naive, HIV-infected patients. AIDS 2006, 20:1261-8.

Cahn P, Schürmann D, Reuss F, et al. A phase-II study of 14 days monotherapy with the nucleoside-analogue Fosalvudine Tidoxil in trea- tment-naïve HIV-1 infected adults. WEPEB114LB, 4th IAS 2007, Sydney.

Cahn P, Sosa N, Wiznia A, et al. Racivir demonstrates safety and efficacy in patients harbouring HIV with the M184V mutation and > 3 TAM. Abstract 488, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Chung KC, Yadav V, Rapp K, Chong Y, Schinazi R. Dioxolane thymine nucleoside is active against a variety of NRTI-resistant mutants. Abstract 554, 12th CROI 2005, Boston.

Cihlar T, Laflamme G, Fisher R, et al. Novel nucleotide human immunodeficiency virus reverse transcriptase inhibitor GS-9148 with a low nephrotoxic potential: characterization of renal transport and accumulation. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:150-6.

Cihlar T, Ray AS, Boojamra CG, et al. Design and profiling of GS-9148, a novel nucleotide analog active against nucleoside-resistant variants of human immunodeficiency virus type 1, and its orally bioavailable phosphonoamidate prodrug, GS-9131. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:655-65.

Colucci P, Pottage J, Robison H, et al. The different clinical pharmacology of elvucitabine (beta-L-Fd4C) enables the drug to be given in a safe and effective manner with innovative drug dosing. Abstract LB-27, 45th ICAAC 2005, Washington.

Colucci P, Pottage JC, Robison H, et al. Multiple-dose pharmacokinetic behavior of elvucitabine, a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, administered over 21 days with lopinavir-ritonavir in human immunodeficiency virus type 1-infected subjects. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:662-9.

Corbett AH, Rublein JC. DAPD. Curr Opin Investig Drugs 2001, 2:348-53.

D’Cruz OJ, Uckun FM. Stampidine is a potential nonspermicidal broad-spectrum anti-HIV microbicide. Fertil Steril 2004, 1:831-41.

DeJesus E, Saple D, Morales-Ramirez J, et al. Elvucitabine phase II 48 week interim results show safety and efficacy profiles similar to lamivudine in treatment naive HIV-1 infected patients with a unique pharmacokinetic profile. Abstract H-892, 48th ICAAC 2008, 2008.

Dunkle LM, Gathe JC, Pedevillano DE, et al. Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. Antiviral Therapy 2003, 8:S5.

Fabrycki J, Zhoa Y, Wearne J, et al. In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH-126,443,beta-L- Fd4C). Antiviral Therapy 2003, 8:S8.

Frankel F, Xu H, Coates J, Wainberg M. In vitro investigation of the resistance profile of apricitabine. Abstract 581, 14th CROI 2007, LA.

Girard PM, Pegram PS, Diquet B, et al. Phase II placebo-controlled trial of fozivudine tidoxil for HIV infection: pharmacokinetics, tolerability, and efficacy. J AIDS 2000, 23:227-35.

Gu Z, Allard B, de Muys JM, et al. In vitro antiretroviral activity and in vitro toxicity profile of SPD754, a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor for treatment of human immunodeficiency virus infection. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:625-31.

Harris KS, Brabant W, Styrchak S, Gall A, Daifuku R. KP-1212/1461, a nucleoside designed for the treatment of HIV by viral mutagenesis. Antiviral Res 2005, 67:1-9.

Herzmann C, Arasteh K, Murphy RL, et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of (+/-)-beta-2’,3’-dideoxy-5-fluoro-3’-thiacytidine with efavirenz and stavudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2005, 49:2828-33.

Holdich T, Shiveley L, Sawyer J. Pharmacokinetics of single oral doses of apricitabine, a novel deoxycytidine analogue reverse transcriptase inhibitor, in healthy volunteers. Clin Drug Investig 2006, 26:279-86.

Hurwitz SJ, Otto MJ, Schinazi RF. Comparative pharmacokinetics of Racivir, (+/-)-beta-2’,3’-dideoxy-5-fluoro-3’-thiacytidine in rats, rabbits, dogs, monkeys and HIV-infected humans. Antivir Chem Chemother 2005, 16:117-27.

Kravtchenko AV, Salamov GG, Serebrovskaya LV, et al. The first experience of HAART with phosphazid + didanosine + nevirapine in HIVinfected patients in Russia. Abstract 3, 5th Int Conf Drug Therapy 2000, Glasgow, Scotland.

Liang Y, Narayanasamy J, Schinazi RF, Chu CK. Phosphoramidate and phosphate prodrugs of (-)-beta-d-(2R,4R)-dioxolane-thymine: Synthesis, anti-HIV activity and stability studies. Bioorg Med Chem 2006, 14:2178-89.

Locas C, Ching S, Damment S. Safety profile of SPD754 in cynomolgus monkeys treated for 52 weeks, Abstract 527, 11th CROI 2004, San Francisco. http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/527.htm

Machado J, Tsoukas C, Salomon H, et al. Antiviral activity and resistance profile of phosphazid - a novel prodrug of AZT. Abstract 594, 6th CROI 1999, Chicago. http://www.retroconference.org/99/abstracts/594.htm

Murakami E, Ray AS, Schinazi RF, Anderson KS. Investigating the effects of stereochemistry on incorporation and removal of 5-fluorocy- tidine analogs by mitochondrial DNA polymerase gamma: comparison of D- and L-D4FC-TP. Antiviral Res 2004, 62:57-64.

Murphy R, Zala C, Ochoa C, et al. Pharmacokinetics and potent anti-HIV-1 activity of amdoxovir plus zidovudine in a randomized doubleblind placebo-controlled study. Abstract 794, 15th CROI 2008, Boston.

Oliveira M, Moisi D, Spira B, Cox S, Brenner BG, Wainberg MA. Apricitabine does not select additional drug resistance mutations in tissue culture in human immunodeficiency virus type 1 variants containing K65R, M184V, or M184V plus thymidine analogue mutations. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:1683-5.

Ray AS, Vela JE, Boojamra CG, et al. Intracellular metabolism of the nucleotide prodrug GS-9131, a potent anti-human immunodeficiency virus agent. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52:648-54.

Sitdykova YR, Serebrovskaya LV, Kravchenko AV. Immune reconstitution on treatment of HIV-infected patients with phosphazid, didanosine and saquinavir/ritonavir once daily in russia. Abstract 2.7/1. 9th EACS 2003, Warsaw, Poland.

Skoblov Y, Karpenko I, Shirokova E, et al. Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5´-hydrogenphosphonate of 3´-azido-2´,3´- dideoxythymidine, a prodrug of 3´-azido-2´,3´-dideoxythymidine. Antiviral Res 2004;63:107-13.

Thompson M, Richmond G, Kessler M, et al. Preliminary results of dosing of amdoxovir in treatment-experienced patients. Abstract 554, 10th CROI 2003, Boston. http://www.retroconference.org/2003/Abstract/Abstract.aspx?AbstractID=1608

Uckun FM, Pendergrass S, Venkatachalam TK, Qazi S, Richman D. Stampidine is a potent inhibitor of zidovudineand nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor-resistant primary clinical HIV type 1 isolates with thymidine analog mutations. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:3613-3616.

Uckun FM, Venkatachalam TK, Qazi S. Potency of stampidine against multi-nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistant human immunodeficiency viruses. Arzneimittelforschung 2006, 56:193-203.

132

Новые ННИОТ

В 2008 году был одобрен к применению первый ННИОТ второго поколения — этравирин. Вдохновленные этим успехом, многие фармацевтические компании сейчас работают над созданием новых ННИОТ.

Рилпивирин (RPV, раньше TMC 278) впервые появился в феврале 2005 года. Как и этравирин, он представляет собой диарилпиримидиновый ННИОТ (Janssen, 2005). Рилпивирин активен в отношении большинства штаммов, резистентных к ННИОТ. В трех плацебо-контролируемых исследованиях определения оптимальной дозы препарата (вплоть до 150 мг в течение 14 дней) рилпивирин хорошо переносился (de Bethune, 2005). В раннем исследовании IIa фазы с участием ранее не получавших АРТ пациентов через 7 дней монотерапии этим препаратом наблюдалось снижение вирусной нагрузки в среднем на 1,2 lg (приблизительно в 16 раз). Кроме того, не наблюдалось дозозависимого повышения эффективности при сравнении результатов применения препарата в дозах 25 и 150 мг (Goebel, 2005). Существенное преимущество рилпивирина — длительный период полувыведения (40 часов). В комбинации с лопинавиром его концентрация в плазме крови существенно возрастает, что требует коррекции дозы (Hoetelmans, 2005).

В рандомизированном исследовании IIb фазы участвовало 368 ранее не получавших АРТ пациентов. Они получали 2 НИОТ и либо рилпивирин в одной из доз (25, 75, 150 мг), либо эфавиренз (Pozniak, 2007). Маскировка была наложена только на дозы рилпивирина; комбинация НИОТ назначалась по выбору лечащего врача. По результатам через 48 недель антиретровирусный эффект рилпивирина был сопоставим с антиретровирусным эффектом эфавиренза, однако он вызывал существенно меньше побочных эффектов со стороны ЦНС и в меньшей степени повышал уровни липидов крови. Даже через 96 недель вирусологический эффект рилпивирина сохранялся на хорошем уровне (Santoscoy, 2008). Сравнение эффективности рилпивирина в дозе 25 мг и эфавиренза было проведено в двух крупных исследованиях III фазы с участием пациентов, ранее не получавших АРТ (ECHO и THRIVE). Сейчас ведутся разработки лекарственной формы для парентерального введения в виде наносуспензии для введения один раз в месяц, которая будет обеспечивать такой же уровень препарата в плазме крови, какой достигается при ежедневном приеме таблеток по 25 мг (Verloes, 2008). Это открывает возможности сокращения частоты введения антиретровирусных препаратов до одного раза в месяц.

GW5634 — бензофеноновый ННИОТ, пролекарство GW8248 (Freeman, 2003; Romines, 2003). В исследовании, в котором участвовало 46 пациентов с резистентными к ННИОТ штаммами ВИЧ, через 7 дней от начала приема препарата отмечалось снижение вирусной нагрузки на 1,2– 1,6 lg (примерно в 16–40 раз) (Becker, 2005). По-видимому, недавно компания GSK потеряла к нему интерес и вряд ли будет продолжать работу над этим препаратом.

IDX-899 — новый ННИОТ компании Idenix Pharma. Его профиль резистентности in vitro не пересекается с профилем резистентности эфавиренза (Richman, 2008). В испытаниях in vivo через 8 дней вирусная нагрузка снижалась на 1,8 lg (в 63 раза) (Zala, 2008). Поскольку не было обнаружено зависимости вирусологического эффекта от дозы препарата, проводятся исследования эффективности низких доз IDX-899. Компания Idenix сотрудничает с компанией GSK, поэтому, по всей видимости, для дальнейшей разработки препарата будут задействованы возможности компании GSK.

RDEA806 — новый ННИОТ компании Ardea Bioscience. Этот препарат обладает высоким барьером к развитию резистентности и низким потенциалом к лекарственным взаимодействиям (Hamatake, 2007). В исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных через 7 дней монотерапии RDEA806 наблюдалось снижение вирусной нагрузки более чем на 1,8 lg (в 63 раза) при великолепной его переносимости (Moyle, 2008). Полученные данные представляются весьма многообещающими для того, чтобы начать проведение крупномасштабного исследования IIb фазы с участием ранее не получавших АРТ пациентов для сравнения RDEA806 в разных дозах и эфавиренза (в сочетании с эмтрицитабином и тенофовиром). Этот препарат обладает еще одним интересным свойством — он уменьшает симптомы, связанные с отложениями мочевой кислоты в тканях, поэтому сейчас ведутся исследования для одобрения RDEA806 как средства для лечения подагры.

UK 453061 — новый ННИОТ компании Pfizer с хорошей активностью в отношении штаммов с классическими мутациями резистентности к ННИОТ (Mori, 2008). Здоровые добровольцы, по-

133

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое

2 Антиретровирусная терапия

лучавшие этот препарат в течение 28 дней, отмечали его хорошую переносимость (Landon, 2008). У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших препарат в дозах 10–750 мг, через 7 дней наблюдалось снижение вирусной нагрузки максимально до 2,0 lg (в 100 раз) (Fätkenheuer, 2007). Кроме того, сейчас проводятся исследования, в которых UK 453061 сравнивается с эфавирензом у ранее не получавших АРТ пациентов и с этравирином у ранее получавших АРТ пациентов.

С глаз долой, из сердца вон. ННИОТ, от дальнейшей разработки которых полностью отказались:

§Атевердин компании Upjohn: компания отдала предпочтение разработке делавирдина.

§BIRL355BS компании Boehringer Ingelheim: в 2007 году из-за токсичности и метаболитов.

§Каланолид A компании Sarawak: по причине низкой эффективности.

§Каправирин (AG1549) компании Pfizer: по причине недостаточной антиретровирусной активности.

§DPC 083 (BMS-561390): исследования прекращены в 2003 году в связи с неудовлетворительными результатами исследований фармакокинетики и безопасности.

§DPC 961: в исследованиях среди здоровых добровольцев провоцировал суицидальные мысли; DPC 963.

§Эмивирин (EMV, MKC-442, коактинон) компании Triangle: по причине недостаточной антиретровирусной активности

§GW420867X компании GSK: по причине того, что это был типичный, ничем не отличающийся от других ННИОТ.

§GW8248 компании GSK: по причине низкой биодоступности.

§HBY-097 компании Hoechst-Bayer: по причине неблагоприятных побочных эффектов.

§vЛовирид компании Janssen: по причине низкой антиретровирусной активности по результатам исследования CAESAR.

§MIV-150 компании Medivir/Chiron: по причине низкой биодоступности; в настоящее время продолжается его разработка в качестве антимикробного средства.

§PNU142721 компании Pharmacia & Upjohn: слишком близок к эфавирензу (т. е. это препарат, повторяющий уже существующий ННИОТ).

§TMC120 (дапивирин) компании Tibotec: по причине низкой биодоступности при приеме внутрь.

Литература к разделу «Новые ННИОТ»

Becker S, Lalezari J, Walworth C, et al. Antiviral activity and safety of GW695634, a novel next generation NNRTI, in NNRTI-resistant HIV- 1 infected patients. Abstract WePe6.2C03, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro, Brazil.

Fätkenheuer G, Staszewski S, Plettenberg A, et al. Short-term monotherapy with UK-453,061, a novel NNRTI, reduces viral load in HIV infected patients. Abstract WESS202, 4th IAS 2007, Sydney.

Freeman G, Romines K, Chanet J, et al. Novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with unique drug resistance profiles. Abstract 538, 2nd IAS 2003, Paris. Antiviral Therapy 8: S328.

Goebel F, Yakovlev A, Pozniak A, et al. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients. Abstract 160, 12th CROI 2005, Boston.

Hamatake R, Zhang Z, Xu W, et al. RDEA806, a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance. Abstract 1662, 47th ICAAC 2007, Chicago.

Hoetelmans R, van Heeswijk R, Kestens D, et al. Pharmacokinetic interaction between TMC278, an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), and LPV/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers. Abstract PE4.3/1, 10th EACS 2005, Dublin.

Janssen PA, Lewi PJ, Arnold E, et al. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2- cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2- pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474, rilpivirine). J Med Chem 2005, 48:1901-9.

Langdon G, Davis J, Layton G, et al. Pharmacokinetic interaction of the next generation NNRTI UK-453,061 with other antiretrovirals and assessment of safety and tolerability in healthy male subjects. Abstract 763, 15th CROI 2008, Boston.

Mori J, Corbau R, Lewis D, et al. Characterization of a NNRTI, UK-453,061 in vitro. Abstract 728, 15th CROI 2008, Boston.

Moyle G, Boffito M, Manhard K, et al. Antiviral activity of RDEA806, a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in treatment naive HIV patients. Abstract THAB0403, XVII IAC 2008, Mexico City.

Pozniak A, Morales-Ramirez J, Mohapi L, et al. 48-week primary analysis of trial TMC278-C204: TMC 278 demonstrates potent and sustained efficacy in ART naive patients. Abstract LB144 LB, 14th CROI 2007. Los Angeles.

Richman D, Jakubik J, Chapron C, et al. Genotypic resistance and phenotypic cross-resistance profile in vitro for a novel NNRTI: IDX899. Abstract 729, 15th CROI 2008, Boston.

Romines K, St Clair M, Hazen R, et al. Antiviral characterization of GW8248, a novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Abstract 535, 2nd IAS 2003, Paris.

Santoscoy M, Cahn P, Gonsalez C, et al. TMC278 (rilpivirine), an investigational next-generation NNRTI, demonstrates long-term efficacy and tolerability in ARV-naive patients: 96-week results of study C204. Abstract TUAB0103, 17th IAC 2008, Mexico City.

134

Verloes R, van’t Klooster G, Baert L, et al. TMC278 long acting - a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. Abstract TUPE0042, 17th IAC 2008, Mexico City.

Zala C, Murphy R, Zhou XJ, et al. IDX899, a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance, provides suppression of HIV viral load in tre- atment-naive HIV-1-infected subjects. Abstract THAB0402, XVII IAC 2008, Mexico City.

Новые ингибиторы протеазы (ИП)

Даже из группы ИП многие препараты уже сошли с дистанции. После одобрения дарунавира не следует ожидать появления большого числа новых препаратов этой группы в обозримом будущем. В том числе это обусловлено высокими требованиями к новым ИП в свете огромной конкуренции между препаратами этой группы.

DG17 (бреканавир) — пролекарство DG35. Проведены многочисленные испытания этого препарата. Результаты недавно проведенного исследования, в котором был установлено выраженное улучшение фармакокинетических параметров при усилении ритонавиром, по-видимому, послужат толчком для возобновления работы над этим препаратом (Cherry, 2008).

PL-100 (MK8122) — ИП канадской компании Ambrilia Biopharma, сотрудничающей с компанией Merck. Пролекарство PPL-100 метаболизируется до активного вещества PL-100, которое, как предполагается, обладает активностью против широкого спектра штаммов ВИЧ, резистентных к ИП (Dandache, 2007). Фармакокинетические параметры, определенные у здоровых добровольцев, вполне удовлетворительные. Более того, обращает внимание длительный период полувыведения препарата (30-37 часов). Однако в июле 2008 года разработка препарата была прекращена по неизвестным причинам.

SM-309515 — новый ИП компании Sumitomo Pharmaceuticals; уже начались клинические испытания I фазы. Его предшественники обладали слишком коротким периодом полужизни, и именно этот недостаток разработчики SM-309515 старались исправить (Mimoto, 2003). Препарат сохраняет активность против штаммов ВИЧ с мутациями S37N, I47V, R57K и I84V. В настоящее время проводятся исследования препарата с участием людей, в которых препарат усиливают ритонавиром.

SPI-256 — ИП компании Sequioa Pharmaceuticals, эффективность которого против резистентных к ИП штаммов была установлена in vitro (Gulnik, 2006). Отмечается хорошая переносимость препарата здоровыми добровольцами.

С глаз долой, из сердца вон. ИП, от дальнейшей разработки которых полностью отказались:

§AG-001859 компании Pfizer.

§Бреканавир компании GSK: исследования прекращены в 2006 году по причине неудовлетворительных фармакокинетических параметров (см. выше).

§DPC 684/681: по причине кардиотоксичности в сочетании с узким терапевтическим диапазоном.

§GS 9005 (ранее GS 4338) компании Gilead.

§JE-2147 (AG1776, KNI-764) компании Pfizer: очевидно, разработка прекращена (никаких сведений с 1999 г.).

§KNI-272 (Киностатин): по причине неудовлетворительных фармакокинетических параметров.

§Мозенавир (DMP-450) компании Gilead: разработка прекращена в 2002 г., поскольку препарат не имеет преимуществ по сравнению с другими ИП.

§RO033-4649 компании Roche: по всей видимости, почти идентичен саквинавиру.

§vSC-52151 и SC-55389A: по причине низкой биодоступности.

§vTMC-126: компания Tibotec отдала предпочтение разработке TMC-114 (дарунавира).

Литература к разделу «Новые ИП»

Cherry CL, Hoy JF, Rowe JS, Krum H, Mills J, Lewin SR. Phase 1 single dose studies to optimize the pharmacokinetics of DG17, a novel HIVprotease inhibitor pro-drug, using sodium bicarbonate and ritonavir. Curr HIV Res 2008, 6:272-5.

Dandache S, Sevigny G, Yelle J, et al. In vitro antiviral activity and cross-resistance profile of PL-100, a novel protease inhibitor of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4036-43.

Gulnik S, Afonina E, Eissenstat M, Parkin N, Japour A, Erickson J. SPI-256, a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. Abstract 501, 13th CROI 2006, Denver.

135

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое

Hammond J, Jackson L, Graham J, et al. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859, a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Antiviral Therapy 2004; 9:S17.

Mimoto T, Nojima S, Terashima K. Structure-activity relationships of novel HIV-1 protease inhibitors containing the 3-amino-2- chlorobenzoyl-allophenylnorstatine structure. Bioorg Med Chem 2008, 16:1299-308.

Wu JJ, Stranix B, Milot G, et al. PL-100, a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV: in vitro and in vivo metabolism. Abstract H-253, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

2 Антиретровирусная терапия

Новые ингибиторы проникновения

Процесс проникновения ВИЧ в лимфоцит CD4 состоит из трех основных этапов:

1.присоединение белка наружной оболочки ВИЧ gp120 к рецептору CD4 (этап «присоединения» — мишень для ингибиторов присоединения);

2.связывание с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов) с помощью конформационных изменений; и, наконец,

3.слияние вируса и клетки (мишень для ингибиторов слияния).

Несмотря на существенные биохимические различия, ингибиторы присоединения, блокаторы корецепторов и ингибиторы слияния в настоящее время объединены в одну группу — группу ингибиторов проникновения. Два ингибитора проникновения уже одобрены к применению — это энфувиртид и маравирок (см. раздел 2, глава 6). Даже если антиретровирусная активность этих препаратов невысока, появление группы лекарственных препаратов с новым механизмом действия уже привлекает большое внимание, поскольку открывает новые возможности для борьбы с ВИЧ-инфекцией в ближайшем будущем. С другой стороны, значительная часть имеющихся на сегодня данных не выходит за рамки доклинических научных исследований, и вполне вероятно, что до клинического применения многие из описанных ниже препаратов не доживут. Наиболее глубокими разочарованиями был выстлан путь разработчиков блокаторов корецепторов.

Новые ингибиторы присоединения

Присоединение гликопротеина gp120 к рецептору CD4 — первый этап процесса проникновения ВИЧ в клетку-мишень. Теоретически этот этап можно заблокировать двумя различными способами, а именно — заблокировав либо gp120, либо рецептор CD4. Сейчас исследуются оба способа. По этой причине ингибиторы присоединения представляют собой разнородную группу веществ и не следует говорить о них как о препаратах одного фармакологического класса.

С начала 1990-х гг. неоднократно предпринимались попытки применения растворимых молекул CD4, чтобы предотвратить прикрепление ВИЧ к лимфоцитам CD4 (Daar, 1990; Schooley, 1990). Однако эти попытки принесли только разочарование (предположительно вследствие очень короткого периода полувыведения растворимых рецепторов CD4), и несколько лет о них не вспоминали вовсе. Тем временем знания о механизме проникновения ВИЧ в клетку пополнялись, и после успешных испытаний первого ингибитора проникновения — энфувиртида — работа над ингибиторами присоединения закипела с новой силой. Однако большинство из этих препаратов находится лишь на начальной стадии разработки, да и фармакокинетические параметры зачастую оставляют желать лучшего, поэтому на данный момент разработчики находятся только на этапе получения доказательств, что этот подход осуществим в целом.

Ибализумаб (раньше TNX-355 или Hu5A8) — моноклональное антитело, которое связывается с рецептором CD4 и тем самым предотвращает проникновение ВИЧ в клетку. Механизм его действия пока до конца неясен. В отличие от других ингибиторов присоединения, ибализумаб, повидимому, препятствует связыванию gp120 не с рецептором CD4, а с корецепторами CCR5 и CXCR4, вызывая конформационные изменения. В связи с этим некоторые специалисты относят ибализумаб к блокаторам корецепторов. Ибализумаб вводится внутривенно. После получения первых данных ранних исследований (Jacobsen, 2004; Kuritzke, 2004), были получены очень обнадеживающие результаты плацебо-контролируемого исследования II фазы (Norris 2006). В этом исследовании пациенты с обширным анамнезом антиретровирусной терапии получали внутривенные инфузии ибализумаба каждые две недели в течение одного года; все пациенты получали оптимально подобранную схему АРТ и либо ибализумаб в дозе 10 мг/кг или 15 мг/кг, либо плацебо. Через 48 недель было установлено длительно сохраняющееся снижение вирусной нагрузки примерно на 1 lg (в 10 раз) в обеих группах, получавших ибализумаб.

136

В свете этих данных ибализумаб представляется одним из наиболее многообещающих препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. По-видимому, существует обратная зависимость между чувствительностью к ибализумабу и концентрацией растворимых (свободных) рецепторов CD4. Резистентные к ибализумабу вирусы, возможно, гиперчувствительны к растворимым рецепторам CD4, которые сами по себе неэффективны, как уже говорилось выше (Duensing, 2006). Однако неясно, каким образом присоединение каких-либо молекул к рецепторам CD4 Т-лимфо- цитов повлияет на их функцию. Пока неблагоприятных последствий не отмечалось, по-видимому, это объясняется тем, что ибализумаб связывается с рецептором CD4 на участке, расположенном в стороне от участка связывания естественных лигандов, молекул HLA класса II. Поэтому после присоединении ибализумаба к участку связывания ВИЧ на рецепторе CD4 Т-лимфоцит, скорее всего, продолжает выполнять свои функции.

Ибализумаб был создан компанией Tanox Biosystems (Хьюстон, штат Техас), которая была поглощена американской биотехнологической компанией Genentech в 2007 году. В середине 2007 года компания Genentech продала лицензию на ибализумаб тайваньской биотехнологической компании TaiMed Biologics, которая сейчас планирует проведение исследований IIb фазы в Европе и США. Продолжение работы над этим препаратом ведется в большой степени благодаря содействию Дэвида Хо (David Ho), тайваньца по происхождению и директора Центра исследования СПИДа Аарона Даймонда (Aaron Diamond AIDS Research Center).

BMS-488043 — один из первых ингибиторов присоединения компании Bristol-Myers Squibb. Это маленькая молекула, которая крайне избирательно и обратимо связывается с гликопротеином gp120, предотвращая присоединение ВИЧ к рецептору CD4 Т-лимфоцита (Ho, 2006). Таким образом, этот препарат не связывается с рецептором CD4, как ибализумаб. В начале 2004 г. были опубликованы первые результаты применения BMS-488043 у ВИЧ-инфицирован- ных людей (Hanna, 2004). В этом клиническом исследовании препарат назначали 2 раза в сутки в дозе 800 или 1800 мг; контрольная группа получала плацебо. Через 7 суток монотерапии в группах, получавших BMS-488043, медиана снижения вирусной нагрузки составила 0,72 lg (5- тикратное снижение) и 0,96 lg (9-тикратное снижение) соответственно. У 15 из 24 пациентов вирусная нагрузка уменьшилась больше, чем на 1 lg (10-тикратное снижение). В этом исследовании отмечалась хорошая переносимость препарата. Однако лечение этим препаратом требует приема слишком большого числа таблеток, поэтому необходима дальнейшая доработка лекарственной формы препарата. Кроме того, к этому препарату быстро возникает резистентность, поскольку участок связывания gp120 кодируется одним из наиболее вариабельных участков генома ВИЧ. Возможно, этот ингибитор присоединения можно будет использовать в качестве антимикробного средства (Kadow, 2006). Работа над BMS-488043 была прекращена в 2006 году по неизвестным причинам. Компания сообщает о скором появлении похожих препаратов.

Литература к разделу «Новые ингибиторы присоединения»

Daar ES, Li XL, Moudgil T, Ho DD. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. Proc Natl Acad Sci U S A 1990, 87:6574-6578.

Duensing T, Fung M, Lewis S, Weinheimer S. In vitro characterization of HIV isolated from patients treated with the entry inhibitor TNX355. Abstract 158 LB, 13th CROI 2006, Denver.

Hanna G, Lalezari L, Hellinger J, et al. Antiviral activity, safety, and tolerability of a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects. Abstract 141, 11th CROI, 2004, San Francisco.

Ho HT, Fan L, Nowicka-Sans B, et al. Envelope conformational changes induced by human immunodeficiency virus type 1 attachment inhibitors prevent CD4 binding and downstream entry events. J Virol 2006;80:4017-25.

Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Abstract 536, 11th CROI 2004, San Francisco.

Kadow J, Wang HG, Lin PF. Small-molecule HIV-1 gp120 inhibitors to prevent HIV-1 entry: an emerging opportunity for drug development. Curr Opin Investig Drugs 2006, 7:721-6.

Kuritzkes DR, Jacobson J, Powderly WG, et al. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. J Infect Dis 2004, 189:286-91.

Norris D, Morales J, Godofsky E, et al. TNX-355, in combination with optimized background regimen, achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. Abstr. ThLB0218, XVI IAC 2006, Toronto.

Schooley RT, Merigan TC, Gaut P, et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. Ann Intern Med. 1990, 112:247-253.

137

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое

2 Антиретровирусная терапия

Новые блокаторы корецепторов

Для того чтобы проникнуть в клетку-мишень, ВИЧ взаимодействует не только с рецептором CD4, но и с так называемыми корецепторами. Два наиболее важных корецептора, CXCR4 and CCR5, были открыты в середине 1990-х годов (см. раздел 2, глава 6). Оба рецептора можно заблокировать напрямую или косвенно. В 2007 году для лечения ВИЧ-инфекции был одобрен первый блокатор рецепторов CCR5 — маравирок, препарат для приема внутрь. Эти маленькие молекулы аллостерически связываются с рецептором. Помимо аллостерических ингибиторов существуют моноклональные антитела, которые связываются с рецептором напрямую.

Новые блокаторы рецепторов CCR5 (мелкие молекулы)

Викривирок (SCH-D или 417690) — блокатор рецепторов CCR5 производства компании Sche- ring-Plough. Викривирок уже проходит клинические исследования III фазы. В исследованиях I фазы викривирок в максимальной дозе 50 мг/сут снижал вирусную нагрузку в среднем на 1,62 lg (в 42 раза) (Schьrmann, 2004). Результаты исследований II фазы с участием ранее не получавших АРТ пациентов заронили сомнения в долгосрочности вирусологического эффекта викривирока (Landovitz, 2008). В этом исследовании проводилось сравнение разных доз викривирока и эфавиренза. Все пациенты (91 человек) также получали зидовудин и ламивудин. По прошествии периода наблюдения (средняя продолжительность которого составила 31 неделю) независимый комитет по мониторингу данных принял решение прекратить исследование досрочно. Неэффективность лечения (вирусная нагрузка > 50 копий/мл) на этом этапе исследования была зарегистрирована у 8% пациентов, получавших эфавиренз, у 57% пациентов, получавших 25 мг викривирока, у 45% пациентов, получавших 50 мг викривирока, и у 22% пациентов, получавших 75 мг викривирока. Поскольку частота случаев неэффективности терапии в группе, получавшей высокую дозу викривирока, была относительно низкой, возникло предположение, что неэффективность викривирока была обусловлена только недостаточной дозой. Действительно, при усилении викривирока ритонавиром его эффективность повышается. Это было показано

висследовании ACTG 5211, проведенном с участием пациентов, ранее получавших АРТ (Gulick, 2007). Через 24 недели снижение вирусной нагрузки более чем на 1 lg (в 10 раз) по сравнению с плацебо было зарегистрировано во всех группах, получавших викривирок, который назначался

вдозах 5, 10 и 15 мг в комбинации со 100 мг ритонавира для усиления. В исследовании VIC- TOR-E1, в котором участвовали 116 пациентов с обширным анамнезом АРТ, участники получали 20 или 30 мг викривирока или плацебо в дополнение к оптимально подобранной схеме АРТ, обязательно включающей усиленный ритонавиром ИП. Через 48 недель снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл наблюдалось у 53% и 56% пациентов, получавших викривирок, по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо (Zingman, 2008).

Как и у маравирока, у викривирока великолепная переносимость, сравнимая с плацебо. Опасения, что викривирок способен провоцировать развитие злокачественных опухолей (среди 118 участников исследования ACTG 5211 было зарегистрировано 4 случая) не подтвердились ни в одном другом исследовании. Кроме того, викривирок не обладает гепатотоксичностью и не оказывает неблагоприятного влияния на течение сопутствующего гепатита С (Fätkenheuer, 2008; Tsibris, 2009).

Резистентность вируса к викривироку, как и к маравироку, вероятно, связана с изменениями в петле V3 белка наружной оболочки; смена тропизма на X4 при этом необязательна. Пока неясно, приведет ли формирование резистентности к викривироку к перекрестной резистентности (Westby, 2006; Tsibris, 2008; Ogert, 2008). Данные исследований с участием людей еще не получены.

Пока неизвестно, продолжится ли работа над викривироком, поскольку компания ScheringPlough была поглощена компанией Merck в начале 2009 года. Компания MSD производит ингибитор интегразы ралтегравир и может как остановить, так и продолжить дальнейшую работу над викривироком. Возможно, компания пойдет новым путем и начнет исследовать возможности применения комбинации ралтегравира и викривирока.

INCB9471 — блокатор рецепторов CCR5 производства компании Incyte. Это препарат для приема внутрь. Летом 2005 года было проведено первое небольшое исследование с участием 21 ВИЧ-инфицированного пациента. Участники исследования получали исследуемый препарат

138

или плацебо в течение 14 дней (Cohen, 2007). Вследствие длительного периода полувыведения (60 часов), через 16 дней было достигнуто максимальное снижение вирусной нагрузки на 1,82 lg (в 66 раз). Вирусологический эффект продолжался до 20-го дня исследования и исчез через 6 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Компания Incyte прекратила работу над этим препаратом в марте 2008 года, отдав предпочтение работе над другими препаратами. Сейчас компания ищет покупателя, и дальнейшее будущее этого препарата пока неясно.

PF-232798 — новый блокатор рецепторов CCR5 производства компании Pfizer. Это препарат для приема внутрь. Судя по всему, это «дублер» маравирока. У него длительный период полувыведения и, возможно, этот препарат можно принимать один раз в сутки. В экспериментах in vitro он показывает хорошую активность против резистентных к маравироку штаммов. В исследованиях с участием здоровых добровольцев отмечалась хорошая переносимость этого препарата (Dorr, 2008).

SCH-532706 — новый блокатор рецепторов CCR5 производства компании Schering. На первый взгляд у него нет преимуществ по сравнению с викривироком. У 12 пациентов, получавших 60 мг SCH532706 (в комбинации с 100 мг ритонавира), через 15 дней произошло снижение вирусной нагрузки максимально на 1,62 lg (приблизительно в 41 раз) (Pett, 2009). По-видимому, препарат можно принимать один раз в сутки.

TAK-652 — блокатор рецепторов CCR5 производства японской компании Takeda, который отличается хорошей биодоступностью при приеме внутрь. В исследованиях in vitro было установлено, что для развития полной резистентности к TAK-652 необходимо несколько мутаций участка гена env, кодирующего петлю V3. При возникновении резистентности тропизм вируса, по-видимому, не меняется (Baba, 2007). В настоящее время проводятся исследования II фазы.

Прочие разработки блокаторов рецепторов CCR5

HGS004 (CCR5mAb004) — моноклональное антитело, разработанное компанией Human Genome Sciences, у которого, по результатам исследований in vitro, очень высокий барьер к формированию резистентности (Giguel, 2006). Период полувыведения составляет приблизительно 5–8 дней, и после введения одной дозы препарата 80% рецепторов остаются заблокированными до 4 недель. В первом исследовании 54 ранее не получавших АРТ пациента получили одну инфузию либо HGS004 в дозе от 0,4 до 40 мг/кг, либо плацебо (Lalezari, 2008). Через 14 дней более чем у половины пациентов, получивших более высокие дозы исследуемого препарата, наблюдалось снижение вирусной нагрузки не менее чем на 1 lg (в 10 раз). Возможно, сейчас компания отдала предпочтение работе над HGS101, который еще более эффективен in vitro.

PRO 140 — моноклональное антитело, разработанное компанией Progenics, направленное против человеческих рецепторов CCR5 (Trkola, 2001). Этот препарат не является производным молекулы хемокина, как маравирок или викривирок, поэтому в комбинации с ними можно ожидать синергического повышения эффективности (Murga, 2006). PRO 140 вводится парентерально. При применении доз, достаточных для ингибирования репликации ВИЧ, этот препарат не должен влиять на функцию рецепторов CCR5 (Gardner, 2003). При однократном внутривенном введении здоровым добровольцам отмечалась великолепная переносимость; были определены концентрации препарата в крови в зависимости от введенной дозы (Olson, 2005). Неожиданностью для исследователей стала продолжительность действия препарата: блокада рецепторов CCR5 сохранялась в течение 60 дней и даже дольше (Olson, 2006). В одном исследовании 39 ВИЧ-инфицированных пациентов получили одну внутривенную инфузию PRO 140 в дозе от 0,5 до 50 мг/кг. У пациентов, получивших высокие дозы препарата, вирусная нагрузка снизилась примерно на 1,83 lg (в 67,6 раза); при этом наименьшие значения вирусной нагрузки регистрировались на 10-й день (Jacobson, 2008). Недавние сообщения о сопоставимой эффективности препарата при подкожном введении один раз в неделю вызвали настоящую сенсацию (Thompson, 2009). Если великолепная переносимость PRO 140 подтвердится, откроется новая возможность назначения антиретровирусной терапии с режимом введения препаратов один раз в неделю или один раз в две недели.

ESN-196 — пробный препарат, разработанный компанией Euroscreen, который не блокирует корецептор, а, будучи агонистом, как хемокин RANTES, вызывает интернализацию рецептора

139

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое